唑來膦酸原料及注射液的可行性報告

唑來膦酸原料及注射液研究可行性匯報一、唑來膦酸概述1.1雙膦酸鹽類藥品研究進(jìn)展近年來，伴隨人類發(fā)展和環(huán)境污染日益加劇，各類腫瘤發(fā)病率均呈增加趨勢。據(jù)美國NIH數(shù)據(jù)，腫瘤發(fā)病率已從50年代0.7‰上升到1998年2.26‰，增勢顯著?，F(xiàn)在，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌發(fā)病率最高，在農(nóng)村地域依然是胃癌、食管癌發(fā)病率最高。惡性腫瘤被譽(yù)為人類“第二號殺手”，僅次于心腦血管疾病。骨代謝并發(fā)癥為晚期癌癥常見并發(fā)癥，危及患者生命并帶來巨大痛苦，如癌癥引發(fā)高鈣血癥臨床多表現(xiàn)為脫水、骨痛、意識含糊等，極易造成腎功效衰竭和病理性骨折，嚴(yán)重降低了癌癥患者生活質(zhì)量。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤常見疾病，常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等。因為乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，所以更多患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會晤臨治療問題；同時因為肺癌高發(fā)生率，盡管患者中位生存時間較短，但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引發(fā)注意問題之一。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥包含骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥和骨髓功效抑制等，常顯著降低患者生活質(zhì)量，縮短患者生命時間。據(jù)統(tǒng)計，晚期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后，骨骼并發(fā)癥治療費(fèi)用占住院費(fèi)用63％，對患者是個沉重負(fù)擔(dān)。我國因為人們還沒有形成良好醫(yī)療保健意識，醫(yī)療保健系統(tǒng)還不完善癌癥病人往往到了中晚期才發(fā)覺病情，骨代謝并發(fā)癥發(fā)生率極高，其治療藥品需求量大。20世紀(jì)80年代以來，人們研究開發(fā)了骨吸收抑制劑雙膦酸鹽類藥品，并成功地用于骨鈣代謝疾病和一些骨相關(guān)疾病治療[1]。雙膦酸類化合物能牢靠吸附于骨主要組成部分羥基磷灰石表面，抑制其形成和溶解，雙膦酸可抑制軟組織鈣化和骨重吸收。臨床研究證實(shí)：這類化合物在抑制破骨細(xì)胞重吸收、增加骨重量、降低骨折發(fā)生率方面具備顯著療效和較高安全性，已越來越受到藥品化學(xué)家和醫(yī)生們關(guān)注。在細(xì)胞水平，雙膦酸鹽經(jīng)過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制骨重吸收。經(jīng)過幾十年發(fā)展，雙膦酸鹽類藥品已成為惡性腫瘤所致高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移和變形性骨炎一線治療藥品，越來越多骨轉(zhuǎn)移疾病和骨質(zhì)疏松癥患者接收雙膦酸鹽類藥品治療[2]。雙膦酸類化合物(1)是焦磷酸(2)分子中連接兩個磷酸根氧原子被碳置換，并對該原子側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾后產(chǎn)生一類化合物。自1987年第一個雙膦酸鹽類藥品－依替膦酸問世以來，已經(jīng)有10余種藥品陸續(xù)上市，形成了三代產(chǎn)品。應(yīng)用于臨床上第一代雙膦酸鹽類藥品有依替膦酸(etidronate)、氯屈膦酸(clodronate)和替魯膦酸(tiludronate)等。以后又陸續(xù)開發(fā)了第二代雙膦酸鹽類藥品帕米膦酸(pamidronate)、阿侖膦酸(alendronate)、奧帕膦酸(olpadronate)以及因卡膦酸(incardronate)等，它們抑制骨吸收能力是依替膦酸100倍。利塞膦酸(risedronate)、伊班膦酸(ibandronate)、唑來膦酸(zoledronicacid)和米諾膦酸(minodronate)是第三代雙膦酸鹽類藥品，其抑制骨吸收能力為第二代藥品100倍[3]。唑來膦酸是現(xiàn)在為止發(fā)覺作用最強(qiáng)一個雙膦酸鹽類藥品。近年來研究表明，雙膦酸鹽反抗骨吸收作用機(jī)制包含3個方面：(1)直接改變破骨細(xì)胞形態(tài)學(xué)，首先阻止破骨細(xì)胞前體細(xì)胞粘附于骨組織，進(jìn)而對破骨細(xì)胞數(shù)量和活性產(chǎn)生影響；(2)與骨基質(zhì)理化結(jié)合，直接干擾骨骼吸收；(3)直接抑制骨細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞因子(如IL一6、TNF)產(chǎn)生。試驗證實(shí)，雙膦酸鹽能吸附在礦物質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞附著，造成破骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，尤其是阿侖膦酸鈉能選擇性地結(jié)合于破骨細(xì)胞骨內(nèi)膜附著面下活性位點(diǎn)上，使破骨細(xì)胞不能發(fā)揮作用。有研究表明，雙膦酸鹽是經(jīng)過抑制成骨細(xì)胞對骨溶解過程而發(fā)揮作用，它可抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而阻止破骨細(xì)胞修復(fù)，或誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。除上述對破骨細(xì)胞作用外，人們還發(fā)覺，雙膦酸鹽可抑制腫瘤細(xì)胞吸附到非礦化和礦化成骨細(xì)胞外基質(zhì)上，并呈劑量依賴性。但并未發(fā)覺其有直接抗癌作用。雙磷酸鹽對骨質(zhì)疏松癥也有一定療效[4]。1.2唑來膦酸研究意義臨床上雙膦酸鹽類藥品已成為治療癌癥引發(fā)高鈣血癥標(biāo)準(zhǔn)藥品，能降低癌癥病人骨及軟組織轉(zhuǎn)移發(fā)生率，可用于輔助治療骨轉(zhuǎn)移癌癥病人，以緩解高血鈣、骨痛和骨折危險，延緩骨轉(zhuǎn)移發(fā)生?，F(xiàn)在臨床上使用治療高鈣血癥雙膦酸鹽類藥品主要有第一代依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉。然而，第一代雙膦酸鈉臨床所用劑量較大，療效差，并可抑制鈣重吸收可引發(fā)骨軟化，而且假如注射較快可引發(fā)腎功效損害。第二代雙膦酸鹽如帕米膦酸鈉療效雖比第一代好，但有效劑量也較大，在臨床上約30%病人出現(xiàn)輕度急性反應(yīng)(acute-phasereaction)，而且在帕米膦酸鈉較大劑量時胃腸道副作用較顯著。臨床上第一代雙膦酸鹽(羥乙膦酸鈉)因副作用不能長久使用，現(xiàn)已逐步由效果很好、副作用較小第二代雙膦酸鹽(帕米膦酸鈉)所代替，該藥現(xiàn)已成為高鈣血癥及骨代謝并發(fā)癥首選藥品，其全球銷售額為12.7億美元，屬于諾華抗癌藥品拳頭產(chǎn)品。國內(nèi)海王藥業(yè)帕米膦酸鈉(商品名為：博寧)1999年純利潤為1600萬元，年純利潤為2700萬元，年銷售額近億元。唑來膦酸是用化學(xué)合成法取得異環(huán)型第三代雙膦酸類藥品，是現(xiàn)在為止臨床試驗顯示作用最強(qiáng)雙膦酸鹽類化合物，動物試驗顯示唑來膦酸對提升骨礦化作用比帕米膦酸鈉高100倍，但降鈣素水平?jīng)]有影響，對骨生成抑制作用較小。大鼠模型研究及體外鈣釋放研究顯示，唑來膦酸對1,25-二羥維生素D3造成高鈣血癥抑制作用遠(yuǎn)高于其它雙膦酸鹽類藥品。與帕米膦酸鈉相比，有療效高、給藥劑量小、給藥時間短等優(yōu)勢，另外也對骨質(zhì)疏松癥病人提升骨密度、降低骨折等骨相關(guān)事件發(fā)生有很好防治效果。所以，開發(fā)此藥，必將取得極大社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。1.3唑來膦酸研究進(jìn)展唑來膦酸(zoledronicacid)是由瑞士諾華企業(yè)(Novartis)研發(fā)含氮雜環(huán)雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥品，于年10月在加拿大首次上市，隨即又于年8月20日在美國上市，迄今為止，該藥已在歐盟、美國等80多個國家或地域取得同意，商品名Zometa?，上市劑型為粉針，規(guī)格為4mg/支，用于治療惡性腫瘤引發(fā)高鈣血癥以及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移[5]。另外，歐盟委員會已于年4月同意唑來膦酸5mg輸注液(商品名Aclasta)在歐盟25個組員國以及挪威和冰島用于治療變形性骨炎(骨Paget病)，該適應(yīng)癥在美國處于待審批狀態(tài)。該藥治療骨質(zhì)疏松癥研究處于Ⅲ期臨床階段。唑來膦酸知識產(chǎn)權(quán)調(diào)研2.1藥品注冊品種受理信息及進(jìn)度查詢序號受理號藥品名稱藥品類型申請類型注冊類型承接日期1JYHB1301525注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-12-22JXHS1300064唑來膦酸化藥進(jìn)口-8-73JYHZ1300198注射用唑來膦酸濃溶液化藥進(jìn)口再注冊-5-234JYHB197唑來膦酸注射液化藥補(bǔ)充申請-12-225CYHS104注射用唑來膦酸化藥仿制6-10-116JYHB127注射用唑來膦酸濃溶液化藥補(bǔ)充申請-6-297JYHZ1100148唑來膦酸注射液化藥進(jìn)口再注冊-11-28CYHB1101464唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-6-279CYHB1101465注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-6-2710CYHB1016946注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-6-2211CYHB1016948唑來膦酸注射液化藥補(bǔ)充申請-6-2212JYHB1000910注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-10-2213CYHB1006890注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-9-2614CYHB1002348注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-7-115CYHS0900616唑來膦酸注射液化藥仿制6-9-1816JYHB0900424注射用唑來膦酸濃溶液化藥補(bǔ)充申請-9-1417JXHL0900158唑來膦酸注射液化藥進(jìn)口-5-1418CXHB0800638注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-9-1719JYHB0800295唑來膦酸注射液化藥補(bǔ)充申請-5-2020JXHL0700425唑來膦酸注射液化藥進(jìn)口3.4-1-421JXHS0700012注射用唑來膦酸濃溶液化藥進(jìn)口3.1-4-1922CXHB0600837注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-6-1423JXHB0600022注射用唑來膦酸濃溶液化藥補(bǔ)充申請-4-2724CXHB0502027唑來膦酸注射液化藥補(bǔ)充申請-12-225JXHL0500198唑來膦酸注射液化藥進(jìn)口3.1-9-2526JXHL0500129注射用唑來膦酸濃溶液化藥進(jìn)口3.1-8-1127X0407675唑來膦酸化藥新藥-12-1828X0407676注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-12-1829X0407587唑來膦酸化藥新藥-12-1430X0407588注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-12-1431X0407169注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-12-232X0407172唑來膦酸化藥新藥-12-233X0407171唑來膦酸注射液化藥新藥-12-234X0407064注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-11-2635X0407063唑來膦酸化藥新藥-11-2636X0406787注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-11-1737X0406782注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-11-1738X0406781唑來膦酸化藥新藥2-11-1739X0406786唑來膦酸化藥新藥-11-1740X0405989唑來膦酸化藥新藥2-10-2541X0405990唑來膦酸注射液化藥新藥2-10-2542X0405907注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-10-1543X0405906唑來膦酸化藥新藥-10-1544X0405827唑來膦酸化藥新藥-10-1445X0405828注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-10-1446X0405430注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-9-2447X0405429唑來膦酸化藥新藥2-9-2448X0405352唑來膦酸化藥新藥2-9-2049X0405353注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-9-2050J0400007唑來膦酸注射液化藥補(bǔ)充申請-7-651X0403356注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-6-2152X0305757唑來膦酸注射液化藥新藥2-5-3153X0305756唑來膦酸化藥新藥2-5-3154J0301228注射用唑來膦酸濃縮液化藥進(jìn)口3.1-4-255J0400089注射用唑來膦酸化藥補(bǔ)充申請-2-1856X0301548注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-1-757CXL1826G唑來膦酸化藥新藥2-1-758X0301252注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-12-759CXL1797G唑來膦酸化藥新藥2-12-760CXL2641注射用唑來膦酸化藥新藥2-9-2661CXL1788G唑來膦酸化藥新藥2-9-2662CXL1745G唑來膦酸化藥新藥2-9-2563CXL1746G注射用唑來膦酸化藥新藥2-9-2564X001注射用唑來膦酸化藥新藥3.1-9-2465CXL2883注射用唑來膦酸化藥新藥2-9-2466CXL1858G唑來膦酸化藥新藥2-9-2467CXL1715G唑來膦酸化藥新藥2-9-2468CXL2296注射用唑來膦酸化藥新藥2-9-2369CXL1755G唑來膦酸化藥新藥2-9-2370CXL1776G唑來膦酸化藥新藥2-9-471CXL1777G注射用唑來膦酸化藥新藥2-9-472CXL1731唑來膦酸化藥新藥2-8-873CXL1732注射用唑來膦酸化藥新藥2-8-874CXL1725唑來膦酸化藥新藥2-8-675CXL1726注射用唑來膦酸化藥新藥2-8-676CXL1713唑來膦酸化藥新藥2-8-677CXL2800唑來膦酸山梨醇注射液化藥新藥2-11-1378CXL2579注射用唑來膦酸化藥新藥2-10-979CXL1739G唑來膦酸化藥新藥2-10-980CXL1740G注射用唑來膦酸化藥新藥2-10-981CXL1827G唑來膦酸化藥新藥2-9-1682CXL1836G唑來膦酸化藥新藥2-9-283CXL1815唑來膦酸化藥新藥2-7-3084CXL1816注射用唑來膦酸化藥新藥2-7-3085CXL1716唑來膦酸化藥新藥2-7-3086CXL1628唑來膦酸化藥新藥2-7-1087CXL1630注射用唑來膦酸化藥新藥2-7-1088CXL1629唑來膦酸注射液化藥新藥2-7-1089CXL1561唑來膦酸化藥新藥2-7-190CXL1562注射用唑來膦酸化藥新藥2-7-191CXL1182唑來膦酸化藥新藥2-6-1092CXL1183注射用唑來膦酸化藥新藥2-6-1093CXL1170唑來膦酸化藥新藥2-6-394CXL1171注射用唑來膦酸化藥新藥2-6-395CXL0790唑來膦酸注射液化藥新藥2-5-1196CXL0443唑來膦酸注射劑化藥新藥-3-1897CXL0125唑來膦酸化藥新藥2-2-2698CXL0126注射用唑來膦酸化藥新藥2-2-2699CXL0062唑來膦酸化藥新藥2-1-31100CXL0063注射用唑來膦酸化藥新藥2-1-31101CXL01K63唑來膦酸化藥新藥2-1-21102CXL01K64注射用唑來膦酸化藥新藥2-1-21103CXL01D49唑來膦酸注射液化藥新藥2-11-19104CXL01D48唑來膦酸化藥新藥2-11-19105CXL01C51唑來膦酸注射液化藥新藥2-11-7106CXL01C50唑來膦酸化藥新藥2-11-7受理號藥品名稱企業(yè)名稱X0406786唑來膦酸吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā)展有限企業(yè)X0407587唑來膦酸山東新時代藥業(yè)有限企業(yè)X0405429唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)X0405352唑來膦酸國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限企業(yè)X0406781唑來膦酸南京制藥廠有限企業(yè)X0405989唑來膦酸成都天臺山制藥有限企業(yè)X0407063唑來膦酸山東濰坊制藥廠有限企業(yè)X0405827唑來膦酸江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)X0405906唑來膦酸揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)X0407172唑來膦酸揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)X0305756唑來膦酸江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限企業(yè)CXHB0502109蘇唑來膦酸江蘇奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)CXL1827G唑來膦酸北京東方天翔醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)CXL1826G唑來膦酸濰坊中獅制藥有限企業(yè)CXL1858G唑來膦酸南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所CXL1755G唑來膦酸北京天衡藥品研究院CXL1725唑來膦酸杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)CXL1797G唑來膦酸正安醫(yī)藥（天津）有限企業(yè)CXL1745G唑來膦酸沈陽藥科大學(xué)CXL1788G唑來膦酸北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所CXL1776G唑來膦酸石家莊制藥集團(tuán)制藥技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)CXL1731唑來膦酸成城市科倫藥品研究所CXL1713唑來膦酸合肥醫(yī)工醫(yī)藥研究所CXL1715G唑來膦酸赤峰市康拓醫(yī)藥化工有限責(zé)任企業(yè)CXL1716唑來膦酸安徽省醫(yī)藥科技實(shí)業(yè)企業(yè)CXL1815唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CXL1836G唑來膦酸北京德眾萬全藥品技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)X0303169唑來膦酸西南合成制藥總廠CXL1628唑來膦酸南京中西制劑研究所CXL1561唑來膦酸武漢麥林新技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)X0407675唑來膦酸四川新元制藥有限企業(yè)CYHB1101464蘇唑來膦酸江蘇奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)X0406787注射用唑來膦酸吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā)展股份有限企業(yè)X0407588注射用唑來膦酸山東新時代藥業(yè)有限企業(yè)X0405430注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)X0405353注射用唑來膦酸國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限企業(yè)X0406782注射用唑來膦酸南京制藥廠有限企業(yè)X0405990唑來膦酸注射液成都天臺山制藥有限企業(yè)X0407064注射用唑來膦酸華瑞制藥有限企業(yè)X0405828注射用唑來膦酸江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)X0404157注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)X0403356注射用唑來膦酸杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)X0305757唑來膦酸注射液江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限企業(yè)CXHB0500030蘇注射用唑來膦酸江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)X0301548注射用唑來膦酸濰坊中獅制藥有限企業(yè)CXL2296注射用唑來膦酸北京天衡藥品研究院CXL1726注射用唑來膦酸杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)CXL2883注射用唑來膦酸南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所X0301252注射用唑來膦酸正安醫(yī)藥(天津)有限企業(yè)CXHB0500226粵注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CXL2641注射用唑來膦酸北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所CXL1777G注射用唑來膦酸石家莊制藥集團(tuán)制藥技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)CXL1746G注射用唑來膦酸沈陽藥科大學(xué)CXL1732注射用唑來膦酸成城市科倫藥品研究所X001注射用唑來膦酸赤峰市康拓醫(yī)藥化工有限責(zé)任企業(yè)CXL1816注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CXL2579注射用唑來膦酸北京德眾萬全藥品技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)CXL1629唑來膦酸注射液南京中西制劑研究所CXL1562注射用唑來膦酸武漢麥林新技術(shù)開發(fā)有限企業(yè)X0407721注射用唑來膦酸成城市科倫藥品研究所X0407676注射用唑來膦酸湖南中南科倫藥業(yè)有限企業(yè)CXL1630注射用唑來膦酸南京中西制劑研究所CXHB0600837粵注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CXHB0800638粵注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CYHB1006890粵注射用唑來膦酸深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)CYHB1002348魯注射用唑來膦酸山東新時代藥業(yè)有限企業(yè)CYHB1016946川注射用唑來膦酸揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限企業(yè)CYHB1016948川唑來膦酸注射液揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限企業(yè)CYHB1101465蘇注射用唑來膦酸江蘇奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)CXL2800唑來膦酸山梨醇注射液成城市科倫藥品研究所2.2國內(nèi)外上市情況國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)區(qū)序號同意文號原同意文號藥品本位碼本位碼注釋產(chǎn)品名稱英文名稱商品名生產(chǎn)廠家生產(chǎn)地址規(guī)格劑型類別同意日期1國藥準(zhǔn)字H3152國藥準(zhǔn)字H197483注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限企業(yè)四川都江堰科技產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)4mg注射劑化學(xué)藥品-05-112國藥準(zhǔn)字H3153國藥準(zhǔn)字H197590唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限企業(yè)四川都江堰科技產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)5ml:4mg注射劑化學(xué)藥品-05-113國藥準(zhǔn)字H429825注射用唑來膦酸ZoledronicacidforInjection震達(dá)江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限企業(yè)南京江寧科學(xué)園科建路699號4mg(以唑來磷酸計)注射劑化學(xué)藥品-04-024國藥準(zhǔn)字H195593注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限企業(yè)安徽省淮南市國慶西路4mg(以無水物計)注射劑化學(xué)藥品-03-305國藥準(zhǔn)字H313805唑來膦酸注射液ZoledronicacidInjection正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限企業(yè)連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號100ml:5mg(以唑來膦酸無水物計)注射液化學(xué)藥品-03-046國藥準(zhǔn)字H196700注射用唑來膦酸ZoledronicAcidInjection卓萊吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā)展股份有限企業(yè)吉林省磐石經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)西點(diǎn)大街777號4mg(按C5H10N2O7P2計)注射劑化學(xué)藥品-12-287國藥準(zhǔn)字H195755注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection博來寧深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)深圳市南山區(qū)科技園第五工業(yè)區(qū)海王工業(yè)城4mg注射劑化學(xué)藥品-10-228國藥準(zhǔn)字H134667唑來膦酸注射液ZoledronicacidInjection天晴依泰正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限企業(yè)江蘇省連云港市郁州南路369號5ml:4mg注射劑化學(xué)藥品-09-309國藥準(zhǔn)字H197943注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection因力達(dá)山東新時代藥業(yè)有限企業(yè)山東費(fèi)縣北外環(huán)路1號4mg凍干粉針劑化學(xué)藥品-09-3010國藥準(zhǔn)字H195353注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection艾朗江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)臨港產(chǎn)業(yè)區(qū)東晉路4mg(以唑來膦酸無水物計)注射劑化學(xué)藥品-09-3011國藥準(zhǔn)字H195630唑來膦酸ZoledronicAcid深圳海王藥業(yè)有限企業(yè)深圳市南山區(qū)科技園第五工業(yè)區(qū)海王工業(yè)城原料藥化學(xué)藥品-09-2612國藥準(zhǔn)字H195234唑來膦酸ZoledronicAcid江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)大浦工業(yè)區(qū)金橋路原料藥原料藥化學(xué)藥品-09-2113國藥準(zhǔn)字H198600唑來膦酸Zoledronicacid江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限企業(yè)南京江寧科學(xué)園科建路699號原料藥原料藥化學(xué)藥品-09-2114國藥準(zhǔn)字H134550唑來膦酸Zoledronicacid連云港潤眾制藥有限企業(yè)連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)大浦工業(yè)區(qū)金橋路16號原料藥化學(xué)藥品-09-2115國藥準(zhǔn)字H194650唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection蓋檸成都天臺山制藥有限企業(yè)四川省邛崍市天興大道88號1ml:1mg(以無水唑來膦酸計)注射劑化學(xué)藥品-09-1716國藥準(zhǔn)字H196652唑來膦酸Zoledronicacid吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā)展股份有限企業(yè)吉林省磐石經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)西點(diǎn)大街777號原料藥化學(xué)藥品-09-0917國藥準(zhǔn)字H197315唑來膦酸Zoledronicacid揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)江蘇省泰州市揚(yáng)子江南路1號原料藥化學(xué)藥品-08-2018國藥準(zhǔn)字H194290注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection南京制藥廠有限企業(yè)南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)新港大道26號4mg注射劑化學(xué)藥品-08-1219國藥準(zhǔn)字H194183唑來膦酸ZoledronicAcid南京制藥廠有限企業(yè)南京六合區(qū)化學(xué)工業(yè)園方水東路9號原料藥化學(xué)藥品-08-1120國藥準(zhǔn)字H195457唑來膦酸ZoledronicAcid國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限企業(yè)安徽省淮南市國慶西路原料藥化學(xué)藥品-06-1821國藥準(zhǔn)字H197696唑來膦酸ZoledronicAcid山東濰坊制藥廠有限企業(yè)山東省濰坊市寒亭區(qū)禹王北街2709號原料藥化學(xué)藥品-05-0522國藥準(zhǔn)字H197846唑來膦酸ZoledronicAcid山東新時代藥業(yè)有限企業(yè)山東費(fèi)縣北外環(huán)路1號原料藥化學(xué)藥品-04-2623國藥準(zhǔn)字H194514唑來膦酸ZoledronicAcid成都天臺山制藥有限企業(yè)四川省邛崍市天興大道88號原料藥化學(xué)藥品-04-0224國藥準(zhǔn)字H0617國藥準(zhǔn)字H194614唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection成都天臺山制藥有限企業(yè)四川省邛崍市天興大道88號4ml:4mg注射劑化學(xué)藥品-05-06注銷或撤消同意文號國產(chǎn)藥品序號同意文號原同意文號文號注銷或撤消備注產(chǎn)品名稱英文名稱商品名生產(chǎn)廠家生產(chǎn)地址規(guī)格劑型類別同意日期1國藥準(zhǔn)字H1975本同意文號于-05-11注銷唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection蘇奇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)江蘇省泰州市揚(yáng)子江南路1號5ml:4mg注射劑化學(xué)藥品-09-302國藥準(zhǔn)字H1974本同意文號于-05-11注銷注射用唑來膦酸ZoledronicacidforInjection蘇奇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限企業(yè)江蘇省泰州市揚(yáng)子江南路1號4mg注射劑化學(xué)藥品-09-053國藥準(zhǔn)字H1977本同意文號于-12-19注銷注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection佐銳華瑞制藥有限企業(yè)無錫市濱湖區(qū)馬山北閘路16號4mg（按無水唑來膦酸計算）注射劑化學(xué)藥品-12-214國藥準(zhǔn)字H1965本同意文號于-04-03注銷注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection震達(dá)揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)揚(yáng)州市文峰路21號4mg（以C5H10N2O7P2計）注射劑化學(xué)藥品-12-175國藥準(zhǔn)字H1964本同意文號于-09-29注銷唑來膦酸ZoledronicAcid揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限企業(yè)揚(yáng)州市文峰路21號－－－－原料藥化學(xué)藥品-12-17進(jìn)口藥品數(shù)據(jù)區(qū)序號注冊證號產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱商品名劑型規(guī)格包裝規(guī)格生產(chǎn)廠商廠商國家發(fā)證日期使用期截止日產(chǎn)品類別藥品本位碼企業(yè)名稱國家1H0204唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection密固達(dá)Aclasta注射劑100ml:5mg(以唑來膦酸無水物計)1瓶/盒NovartisPharmaSteinAG瑞士-05-17-05-16化學(xué)藥品53NovartisPharmaSchweizAG瑞士2H0259注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection擇泰Zometa注射劑4mg1支/盒（另附1瓶5ml溶媒）NovartisPharmaSteinAG瑞士-03-25-03-24化學(xué)藥品89NovartisPharmaSchweizAG瑞士3H0601注射用唑來膦酸濃溶液ZoledronicAcidConcentratedSolutionforInjection擇泰Zometa注射劑4mg/5ml1瓶/盒NoavrtisPharmaSteinAG瑞士-11-04-11-03化學(xué)藥品90NovartisPharmaSchweizAG瑞士注銷或撤消注冊證號進(jìn)口藥品序號注冊證號產(chǎn)品名稱（漢字）產(chǎn)品名稱商品名劑型規(guī)格注冊證號備注包裝規(guī)格（漢字）廠商國家發(fā)證日期使用期截止日產(chǎn)品類別企業(yè)名稱（英文）地址（英文）國家1H0127唑來膦酸注射液ZoledronicAcidInjection密固達(dá)Aclasta注射液100ml:5mg(以唑來膦酸無水物計)本注冊證于-05-30注銷；透明塑料瓶包裝1瓶/盒瑞士Switzerland-05-22-04-25化學(xué)藥品NovartisPharmaSchweizAGMonbijoustrasse1183007Bern瑞士Switzerland2H0596注射用唑來膦酸ZoledronicAcidforInjection擇泰Zometa注射劑,PowderforInjection4mg本注冊證于-05-27注銷；1支/盒(另附1瓶5ml溶媒)瑞士Switzerland-08-27至-08-26化學(xué)藥品NovartisPharmaSchweizAGMonbijoustrasse1183007Bern,Switzerland瑞士Switzerland美國FDA上市情況1藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?8533產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)APOTEXINC2藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?8576產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/VIAL治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)TEVAPARENTERAL3藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?8580產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/VIAL治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)TEVAPARENTERAL4藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?0018產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/VIAL治療等效代碼參比藥品是同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)SUNPHARMAGLOBALFZE5藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?0330產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)PHARMAFORCE6藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?0621產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)HOSPIRAINC7藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?0709產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)HOSPIRAINC8藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1170產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)PHARMACEUTICSINTERNATIONALINC9藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1186產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)DRREDDYSLABORATORIESLTD10藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1187產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;INJECTION規(guī)格4MMG治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)DRREDDYSLABSLTD11藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1363產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-29申請機(jī)構(gòu)DRREDDYSLABORATORIESLTD12藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1364產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;INJECTION規(guī)格5MG/100ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)DRREDDYSLABSLTD13藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?3產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-12申請機(jī)構(gòu)EMCUREPHARMACEUTICALSLTD14藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?1產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-29申請機(jī)構(gòu)EMCUREPHARMACEUTICALSLTD15藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?3產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-8-5申請機(jī)構(gòu)PHARMACEUTICSINTERNATIONALINC16藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?2產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-6-3申請機(jī)構(gòu)HIKMAFARMACEUTICASA17藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02472產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)ACTAVISINC18藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02571產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-5-7申請機(jī)構(gòu)PHARMACEUTICALSINTERNATIONAL19藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02650產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)AGILASPECIALTIESPRIVATELTD20藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02746產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-3-4申請機(jī)構(gòu)SUNPHARMAGLOBALFZE21藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02828產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-9-23申請機(jī)構(gòu)ACSDOBFARINFOSA22藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02837產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-4-5申請機(jī)構(gòu)HOSPIRAINC23藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?02930產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-8-5申請機(jī)構(gòu)GLANDPHARMALTD24藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?03231產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品否同意日期-8-2申請機(jī)構(gòu)ACSDOBFARINFOSA25藥品名稱ZOLEDRONICACID申請?zhí)?04016產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)暫時同意劑型或給藥路徑INJECTABLE;INJECTION規(guī)格4MG/100ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)HOSPIRAINC26藥品名稱ZOMETA申請?zhí)?1223產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)停頓上市劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/VIAL**FederalRegisterdeterminationthatproductwasnotdiscontinuedorwithdrawnforsafetyorefficacyreasons**治療等效代碼參比藥品否同意日期-8-20申請機(jī)構(gòu)NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP27藥品名稱ZOMETA申請?zhí)?1223產(chǎn)品號2活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/5ML治療等效代碼AP參比藥品是同意日期-3-7申請機(jī)構(gòu)NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP28藥品名稱ZOMETA申請?zhí)?1223產(chǎn)品號3活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品是同意日期-6-17申請機(jī)構(gòu)NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP29藥品名稱ZOMETA申請?zhí)?1386產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ4MGBASE/VIAL治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)NOVARTIS30藥品名稱RECLAST申請?zhí)?1817產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;IV(INFUSION)規(guī)格EQ5MGBASE/100ML治療等效代碼AP參比藥品是同意日期-4-16申請機(jī)構(gòu)NOVARTISPHARMACEUTICALSCORP31藥品名稱RECLAST申請?zhí)?2080產(chǎn)品號1活性成份ZOLEDRONICACID市場狀態(tài)處方藥劑型或給藥路徑INJECTABLE;INJECTION規(guī)格5MG/100ML治療等效代碼參比藥品否同意日期申請機(jī)構(gòu)NOVARTISPHARMS2.3藥品專利查詢序號申請?zhí)枌＠Q1CN一個雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物及其制備和應(yīng)用2CN唑來膦酸制備方法3CN一個唑來膦酸晶體及其凍干粉針劑4CN一個唑來膦酸制備方法5CN唑來膦酸制備新方法6CN一個利用相轉(zhuǎn)移催化劑制備唑來膦酸及其鈉鹽方法7CN一個供注射用唑來膦酸組合物及其制備方法8CN一個含唑來膦酸藥品組合9CN包裝盒(注射用唑來膦酸)10CN唑來膦酸晶型11CN唑來膦酸結(jié)晶三水合物12CN唑來膦酸原料、凍干及其注射液關(guān)于物質(zhì)和含量檢驗方法13CN唑來膦酸制備方法14CN藥品包裝盒(注射用唑來膦酸)15CN藥品包裝盒(唑來膦酸注射液)16CN唑來膦酸凍干粉針劑及其制備方法17CN放射性锝－99m標(biāo)識唑來膦酸類雙膦酸配合物及其制備方法18CN02138852唑來膦酸合成新方法19CN01809781唑來膦酸鹽在生產(chǎn)用于治療骨代謝疾病藥品中用途唑來膦酸研發(fā)立項市場調(diào)研3.1《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄》等相關(guān)信息查詢還沒有列入醫(yī)保。3.2流行病學(xué)研究骨轉(zhuǎn)移（BonyMetastasis）是晚期惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一，多表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等，發(fā)生率約為20％～70％[6]。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者中，晚期乳腺癌和前列腺癌患者約占80％[7]，肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膀胱癌、甲狀腺癌和腎癌患者約占15％～30％[8]。一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，將嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量、腫瘤治療和預(yù)后。全世界每年約有150萬惡性腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且近年來發(fā)生率呈上升趨勢。所以，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療也越來越引發(fā)關(guān)注。現(xiàn)在，臨床上惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移常采取綜合治療，包含化療、內(nèi)分泌治療、外照射或放射性同位素治療，并同時聯(lián)用抑制骨吸收和刺激骨形成藥品治療，所用藥品包含雙膦酸鹽、降鈣素、骨化三醇等[9]。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計資料顯示，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松骨折已經(jīng)成為困擾各國老年人身體健康慢性疾病之一，其中髖部骨折是骨質(zhì)疏松骨折中后果最為嚴(yán)重一個，骨折后患者一年死亡率高達(dá)20%。全球每年因骨質(zhì)疏松造成髖部骨折患者人數(shù)約166萬人，伴隨全球人口老齡化，預(yù)計到2050年全球髖部骨折發(fā)生率將增加4倍，達(dá)成每年約700萬人。骨質(zhì)疏松患者中大部分是絕經(jīng)期后女性，假如沒有對應(yīng)治療，50歲以上女性平均每3個中有1個將經(jīng)歷一次骨質(zhì)疏松性骨折。骨質(zhì)疏松骨折給老年人帶來不不過難以承受病痛，還有非常可觀醫(yī)療費(fèi)用，僅髖部骨折手術(shù)費(fèi)用一項就可高達(dá)人均2萬元人民幣，患者手術(shù)后生活質(zhì)量也將受到嚴(yán)重影響。骨轉(zhuǎn)移病灶形成是原發(fā)癌經(jīng)血行轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞與宿主相互作用結(jié)果，較公認(rèn)轉(zhuǎn)移方式為：①原發(fā)腫瘤細(xì)胞浸潤周圍組織進(jìn)入脈管系統(tǒng)(血液和淋巴)；②腫瘤細(xì)胞脫落釋放于血循環(huán)內(nèi)；③腫瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)血管壁停留；④腫瘤細(xì)胞再透過內(nèi)皮細(xì)胞逸出血管，繼而增殖于血管外；⑤轉(zhuǎn)移癌病灶內(nèi)血運(yùn)建立，形成骨轉(zhuǎn)移病灶[10]。3.3市場競爭現(xiàn)實(shí)狀況分析統(tǒng)計–各種雙膦酸鹽類藥品銷售金額，并計算組成比和增加率，結(jié)果見表1。由表1可見，3年來，雙膦酸鹽類藥品銷售金額呈逐年上升趨勢，與增加率分別為6.1%和28.82%，年平均增加率為16.1%。利塞膦酸鈉、羥乙膦酸鈉和因卡膦酸屬于近2年新增品種，其銷售金額組成比都較低，對總銷售金額影響小。唑來膦酸、阿侖膦酸鈉銷售金額穩(wěn)定在前2位，兩藥組成比之和在3年內(nèi)分別為86.87%，84.56%和87.15%[11]，占據(jù)雙膦酸鹽銷售金額主要百分比。從增加率看，氯屈膦酸與伊班膦酸鈉三年間均是負(fù)增加率，可見這兩種藥品銷售額在下降。帕米膦酸鈉與利塞膦酸鈉分別在和有較大增加。依照各藥DDD值分別計算–雙膦酸鹽類藥品DDDs值，并將藥品DDDs進(jìn)行排序，結(jié)果見表2。由表2可知，雙膦酸鹽類藥品DDDs值整體呈逐年上升趨勢。3年中總DDDs排名位居前列為阿侖膦酸鈉、氯屈膦酸、唑來膦酸。伊班膦酸鈉DDDs展現(xiàn)逐年下降趨勢，從排名第5位下滑至第8位，并低于剛才進(jìn)入武漢市場因卡膦酸。帕米膦酸、利塞膦酸和羥乙膦酸鈉保持一定增加，其中利塞膦酸DDDs增加快速，并在位居第3位。在上述各個藥品DDDs統(tǒng)計結(jié)果基礎(chǔ)上，按照不一樣代數(shù)雙膦酸鹽藥品進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表3。結(jié)果發(fā)覺，第二代雙膦酸鹽是臨床使用最主要品種，在3年中平均組成比為83.63%。第一代雙膦酸鹽藥品只有氯屈膦酸在武漢使用，其用藥頻度組成比展現(xiàn)下降趨勢。第三代雙膦酸鹽藥品用藥頻度逐年上升，組成比不停增加。唑來膦酸近3年使用也呈上升趨勢,其主要是聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性骨病。骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤常見病癥，常造成嚴(yán)重骨骼病變，如骨疼痛、病理性骨折、骨髓壓迫、高鈣血癥等。而唑來膦酸是最新一代雙膦酸鹽類藥品，與骨具備高度親和力，是破骨細(xì)胞活性強(qiáng)力抑制劑，合并全身化療治療，不但能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能夠抑制骨破壞、降血鈣，緩解疼痛，提升患者生活質(zhì)量。有文件報道唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移疼痛鎮(zhèn)痛有效率在73.3%~100%[12]，所以這也是近年唑來膦酸用量上升主要原因。3.4市場前景和未來供求趨勢分析雙膦酸鹽依照其結(jié)構(gòu)不一樣能夠分為三代：第一代：不含氮雙膦酸鹽，如依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸；第二代：含氮雙膦酸鹽，如帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、羥乙膦酸鈉；第三代：具備雜環(huán)結(jié)構(gòu)含氮雙膦酸鹽，如利塞膦酸鈉、唑來膦酸和因卡膦酸[13]。武漢地域在應(yīng)用第一代雙膦酸鹽藥品僅有氯屈膦酸，該藥口服生物利用度較低，且活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及第二代和第三代雙膦酸鹽[13]，其使用展現(xiàn)不停下降趨勢，銷售金額也逐年下滑。但作為第一代雙膦酸鹽類藥品代表藥，以其臨床療效必定，長久口服用藥方便安全，以及臨床用藥積累經(jīng)驗豐富等優(yōu)點(diǎn)，迄今依然是臨床治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)選擇藥品之一。該藥臨床適應(yīng)證較多，從表2可見其DDDs在三年中均排在第二位，但銷售金額并不高，可見其價格相對廉價，在國內(nèi)擁有一定使用人群。第二代雙膦酸鹽類藥品阿侖膦酸鈉，該藥在骨質(zhì)疏松癥患者中有廣泛使用，臨床療效高，所需劑量小，不良反應(yīng)較小。另外，阿侖膦酸鈉在武漢地域均為口服制劑，具備用藥方便，價格較低，防止注射痛苦優(yōu)點(diǎn)，便于推廣使用。由表2能夠看出，阿侖膦酸鈉在3年用藥頻度排名中一直以絕正確優(yōu)勢占據(jù)首位。不論帕米膦酸鈉還是羥乙膦酸鈉，其銷售金額和用藥頻度都展現(xiàn)快速增加趨勢。伊班膦酸鈉銷售金額和用藥頻度逐年下降，可能與其生產(chǎn)廠家市場推廣力度不夠關(guān)于。表4：部分注射用唑來膦酸市場銷售價格：藥品名通用名生產(chǎn)商規(guī)格參考價艾瑞寧注射用唑來膦酸中國醫(yī)藥集團(tuán)國藥股份4mg*1支/盒￥950元擇泰注射用唑來膦酸諾華4mg*1支/盒￥3050元艾朗注射用唑來膦酸江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)4mg*1支/盒￥955元健潤注射用唑來膦酸日本中外制藥4mg*1支/盒￥1151元卓萊注射用唑來膦酸吉林省西點(diǎn)藥業(yè)4mg*1支/盒￥1020元天晴依泰注射用唑來膦酸江蘇正大天晴藥業(yè)4mg*1支/盒￥1480元四、唑來膦酸研發(fā)立項技術(shù)調(diào)研4.1國內(nèi)外醫(yī)藥文件數(shù)據(jù)庫和刊物檢索方法4.1.1唑來膦酸通常性質(zhì)唑來膦酸是含氮雜環(huán)雙膦酸鹽，分子中有1個咪唑環(huán)側(cè)鏈，其化學(xué)名為1－羥基－2－(1H－咪唑－1－基)亞乙基雙膦酸一水合物，英文名zoledronicacid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl]phosphonicacidmonohydrate，CAS：118072-93-8結(jié)構(gòu)式以下：本品為白色結(jié)晶性粉末。其分子式為C5H10N2O7P2·H2O，分子量為290.11。易溶于0.1N氫氧化鈉溶液，微溶于水和0.1N鹽酸溶液，不溶于有機(jī)溶劑；0.7%唑來膦酸水溶液pH約為2。4.1.2唑來膦酸藥品名稱及詳細(xì)信息舉例【藥品名稱】通用名稱：注射用唑來膦酸英文名稱：ZoledronicAcidforInjection【成份】本品主要成份為唑來膦酸，化學(xué)名稱為2-（咪唑-1-基）-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸一水合物性狀本品為白色凍干塊狀物。【適應(yīng)癥】惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引發(fā)骨痛。【規(guī)格】4毫克【使用方法用量】靜脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間不少于15分鐘。每3-4周給藥一次或遵醫(yī)囑。【不良反應(yīng)】本品最常見不良反應(yīng)是發(fā)燒，其余不良反應(yīng)主要包含：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎,惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食,低血壓,貧血、低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞降低、血小板降低、全血細(xì)胞降低,骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；腎臟：血清中肌酸酐值升高等等（與給藥時間關(guān)于）；唑來膦酸毒副反應(yīng)多為輕度和一過性，大多數(shù)情況下無需特殊處理會在24~48小時內(nèi)自動消退?！窘伞繉Ρ酒芳捌渌p膦酸類藥品過敏患者禁用。嚴(yán)重腎功效不全者不推薦使用?！咀⒁馐马棥?首次使用本品時應(yīng)親密監(jiān)測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂含量過低，應(yīng)給予必要補(bǔ)充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水，利尿劑與本品適用時只能在充分補(bǔ)水后使用，本品與具備腎毒性藥品適用時應(yīng)慎重；3接收本品治療時，如出現(xiàn)腎功效惡化，應(yīng)停藥至腎功效恢復(fù)至基線水平；4對阿司匹林過敏哮喘患者應(yīng)慎用本品。【特殊人群用藥】兒童注意事項：對本品在兒童中使用安全性及有效性還未確定，暫不推薦使用。妊娠與哺乳期注意事項：本品是否會分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，因為本品能與骨骼長久結(jié)合，孕婦及哺乳期婦女禁用本品?！舅幤废嗷プ饔谩勘酒放c氨基糖苷類藥品適用時應(yīng)慎重，因氨基糖苷類藥品具備降低血鈣協(xié)同作用，可能延長低血鈣連續(xù)時間；與利尿劑適用時可能會增大低血鈣危險性；與沙利度胺適用時會增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功效異常危險性?！就馕奶枴繃帨?zhǔn)字H1942【同意日期】-8-120:00:00【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：南京制藥廠有限企業(yè)生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)新港大道26號4.2藥學(xué)研究情況分析藥品名商品名廠商批號含量分別為標(biāo)示量百分比樣品1注射用唑來膦酸(粉針劑)艾朗江蘇恒瑞07021211、0707313、0604101196.58%樣品2注射用唑來膦酸(粉針劑)因力達(dá)山東新時代070501、071001、06100198.61%樣品3注射用唑來膦酸(粉針劑)擇泰諾華企業(yè)S0098、S0108、S0088100.63%對照品注射用唑來膦酸(粉針劑)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限企業(yè)36070401100%4.3藥理學(xué)研究情況分析唑來膦酸藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用關(guān)于。唑來膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，還可經(jīng)過與骨結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對礦化骨和軟骨吸收。另外，唑來膦酸還能抑制由腫瘤釋放多個刺激因子引發(fā)破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)和骨鈣釋放[14]。4.4臨床研究情況分析臨床前研究表明唑來膦酸還具備直接抗腫瘤活性。唑來膦酸可經(jīng)過抑制甲羥戊酸路徑來抑制腫瘤細(xì)胞生長，幾個體外研究表明，唑來膦酸可經(jīng)過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和抑制細(xì)胞生長來抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞[15]、乳腺癌細(xì)胞[16,17]、前列腺癌細(xì)胞生長。另外，將唑來膦酸與紫杉醇聯(lián)合使用，發(fā)覺二者抑制細(xì)胞生長作用相互協(xié)同，比二者單獨(dú)使用作用都強(qiáng)[17,18]。將唑來膦酸與COX-2抑制劑(SC236)聯(lián)合使用也可觀察到一樣結(jié)果。I期多中心治療試驗I期多中心治療試驗已在腫瘤所致高鈣血癥患者中進(jìn)行（水化后血鈣>2.76mol/L），結(jié)果顯示本品0.02和0.04mg/kg劑量一次靜注已能產(chǎn)生效果。如一個60千克體重患者總量僅需1.2和2.4mg。在0.02mg/kg劑量下，10位參加試驗患者血鈣全部降至正常；在0.04mg/kg劑量下，20位患者中18位（90%）血鈣降至正常，血清鈣降至正常中位時間為3天，平均連續(xù)時間32天，這提醒本品比其它雙膦酸類藥品起效快，連續(xù)時間長，耐受性好。唯一副作用是30%患者有體溫增高[19]。在60例有溶骨性轉(zhuǎn)移灶腫瘤患者中也進(jìn)行了I期臨床研究。本品每個月以0.1-8.0mg劑量短時間注入一次（5-30分鐘），連續(xù)3個月。30分鐘低劑量輸注及5分鐘高劑量輸注，病人均能完全耐受。不良反應(yīng)輕微，僅有0.1mg劑量組1例病人3周后出現(xiàn)嚴(yán)重骨痛，另2例表現(xiàn)為中度結(jié)膜炎，最常見副作用為骨痛、眼刺激及發(fā)燒，其中多數(shù)癥狀并非與藥品相關(guān)；在(2mg劑量時本品即有止痛作用，它對表示骨吸收生化指標(biāo)影響大于帕米膦酸二鈉。II期多中心、隨機(jī)、雙盲、平行試驗II期多中心、隨機(jī)、雙盲、平行臨床試驗表明，靜注本品（每4周輸注1次5分鐘，0.4-4.0mg，連續(xù)9個月）聯(lián)合常規(guī)化療用于乳癌和多發(fā)性骨髓瘤病人，耐受性良好，未見血液生化指標(biāo)有異常改變；本品療效和安全性可與帕米膦酸二鈉（每4周靜注1次2小時，90mg）相比擬；最常見不良反應(yīng)為用藥24-48小時后出現(xiàn)骨骼疼痛、低燒及輕度流感癥狀；因為本品5分鐘給藥時間短，因而優(yōu)于帕米膦酸二鈉長時間靜注給藥。在289名病人中進(jìn)行擴(kuò)大臨床試驗表明，本品療效優(yōu)于現(xiàn)有同類治療藥品帕米膦酸二鈉，副作用更小，并具備同等耐藥性；與后者相比，本品能更加快、更持久地使血鈣水平恢復(fù)正常，更強(qiáng)效作用使其輸注時間由后者2小時降低至15分鐘，本品有望在臨床上代替帕米膦酸二鈉。兩項多中心試驗將285例患者分成兩組，一組接收5分鐘以上4或8mg本品輸注，另一組接收90mg單劑量帕米膦酸二鈉2小時以上輸注。當(dāng)療程進(jìn)行到第10天時，血鈣濃度正常率，4mg本品組為89.4%，8mg本品組為87.7%；而90mg帕米膦酸二鈉組為68.3%。另外，本品組完全有效（保持正常血鈣濃