尼龍廢棄物解聚合成加貝酯及其體外溶出度的研究樣本

資料內(nèi)容僅供您學習參考，如有不當或者侵權，請聯(lián)系改正或者刪除。尼龍6廢棄物解聚合成加貝酯及其體外溶出性能的研究摘要:目的為解決當前廢料尼龍6回收利用難的問題,探討胰腺炎治療藥物加貝酯合成及體外溶出性能。方法采用一種用尼龍6廢棄物解聚生產(chǎn)6-氨基己酸的方法,采用DCC/DMAP法合成加貝酯,并利用聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙二醇(PEG)制備共沉淀物,比較考察加貝酯及其共沉淀物的溶出特性。結果加貝酯的收率可達87%以上,共沉淀物在0.1molmL-1鹽酸溶液中溶解度提高了56倍,體外溶出結果表明共沉淀物能顯著增加藥物在水及人工胃液中的溶出度(2h時1:3加貝酯-PVP共沉淀物溶出度為加貝酯的20.7倍,1:3加貝酯-PEG4000共沉淀物溶出度為加貝酯的21.2倍)。結論采用廢尼龍6合成加貝酯是一條綠色合成新途徑,而將加貝酯制成PVP、PEG共沉淀物能夠改進加貝酯溶解性能。關鍵詞:尼龍6廢棄物,加貝酯,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇,體外溶出SynthesisofGabexatewithWasteNylon6andinVitrodissolutionexperimentAbstract:ObjectiveTosolvetheproblemsofrecyclingofwastenylon6currentlyandtodiscussthesynthesisandinvitroreleaseofpancreatitismedicationsgabexate.MethodsThesynthesisofgabexatewasmanagedbythedepolymerizationofwastenylon6andDCC/DMAP.ThecoprecipitateswarepreparedwithPVPandPEGtoimprovethedissolutionrate.ResultsGabexateyieldcanupto87%,thesolubilityin0.1molmL-1rarehydrochloricacidwasimproved56times.Dissolutionmeasurementdemonstratedthatasignificantlyincreaseddissolutionratewasobtainedwiththecoprecipitatescomparedtothegabexate.Dissolutionrateof1:3gabexate-PVPwas20.7timesthangabexateanddissolutionrateof1:3gabexate-PEG4000was21.2timesthangabexateat2h.ConclusionSynthesisofGabexatewithwastenylon6isagreenandnewwayofsynthesis.Thecoprecipitatesshowedinvitroreleaseandimprovedsolubility.Keywords:wastenylon6,gabexate,polyvinylpyrrolidone,polyethyleneglycol,dissolution尼龍6既是重要的纖維材料又是用途廣泛的工程塑料,作為纖維材料它被制成紡織品、工業(yè)絲和地毯用絲等;作為工程塑料,它又被廣泛應用于汽車、電器儀表、郵電通訊、辦公自動化設備、包裝、合成纖維等行業(yè)。隨著科學技術的不斷進步和人們對生活質(zhì)量要求的日益提高,人們對其需求量激增,導致其廢棄率高,回收利用困難。加貝酯是臨床上治療胰腺炎的主要藥物,但現(xiàn)有的合成方法直接用現(xiàn)成的氨基己酸,成本較高。針對當前廢料尼龍6回收利用難及抗胰腺炎藥物加貝酯合成等一系列問題,本法經(jīng)過尼龍6廢棄物解聚生產(chǎn)氨基己酸鈉溶液,在低溫條件下直接與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應,實現(xiàn)廢物的循環(huán)利用。另外經(jīng)過聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)分別制備共沉淀物,并對其體外溶出度進行探究。利用尼龍6廢棄物解聚生產(chǎn)氨基己酸鈉溶液,與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應得胍基己酸,再經(jīng)鹽酸化得中間體胍基己酸鹽酸鹽,然后再DCC-DMAP催化下與對羥基苯甲酸乙酯縮合,經(jīng)碳酸化得化合物。反應路線如下:Figure1Theimprovedsyntheticrouteofgabexate最后,由于加貝酯溶解性差和生物利用度低,本實驗設計了用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)制備共沉淀物,并對其進行了溶解度和溶出速率的考察。1實驗部分:1.1藥品與試劑尼龍6,S-甲基異硫脲硫酸鹽(上海晶純試劑有限公司),對羥基苯甲酸乙酯(國藥集團化學試劑有限公司),聚乙二醇4000(國藥集團化學試劑有限公司),聚乙烯吡咯烷酮-k30(國藥集團化學試劑有限公司),二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),對-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。其它試劑均為分析純。儀器X-5精密顯微熔點測定儀(北京福凱儀器有限公司),微機差熱天平(北京恒久科學儀器廠,WCT-2),紅外光譜儀(IR,美國NicoletIR6700),雙光束紫外可見分光光度計(UV,北京普析通用儀器有限責任公司,TU-1901),核磁共振儀(NMR,德國BRUKER公司,AVANCE500)。2實驗方法2.16-氨基己酸鈉的制備在頂部帶有冷凝回流裝置和鹽酸氣吸收裝置的三口瓶中加入100mL濃鹽酸,再加75mL水,邊加熱邊加入100g廢料尼龍6,在常壓和100~110℃的條件下反應10小時,得到酸解液。將酸解液降溫至35℃,過濾除去殘渣,然后加入8g活性炭進行脫色,得到粗6-氨基己酸鹽酸鹽溶液。將得到的粗6-氨基己酸鹽酸鹽溶液減壓蒸發(fā)濃縮至總體積30~40%,降溫至30~45℃,加入NaOH溶液,制成6-氨基己酸鈉溶液。2.2加貝酯的合成2.2.1胍基己酸(2)的制備用步驟2.1的方法制取含15.3g(0.1mol)化合物1,控制溫度在70℃左右。另取13.9g(0.1mol)S-甲基異硫脲硫酸鹽,溶于30mL水中,冰浴降溫,在電磁攪拌下,將70℃左右的化合物1溶液滴加入S-甲基異硫脲硫酸鹽溶液中,加畢控溫5℃攪拌30min,室溫攪拌5h,抽濾干燥得到14.9g白色固體化合物2,收率86.2%,熔點295℃(分解)(文獻1值:收率84%,熔點>290℃(分解))。2.2.2胍基己酸鹽酸鹽(3)的制備將8.65g(0.05mol)白色固體化合物2溶于30mL熱的鹽酸(4molL-1)溶液,熱濾去不溶物,濾液冷卻析出結晶,過濾,干燥得9.55g白色固體化合物3,收率91.2%,熔點165℃(分解)(文獻1值:收率92%,熔點165℃~167℃(分解))。2.2.3加貝酯(5)的制備三口瓶中加入200mLDMF,16.6g(0.1mol)對羥基苯甲酸乙酯,16.6g(0.1mol)DCC,冰浴攪拌反應30min,加入20.95g(0.1mol)白色固體化合物3,1.0gDMAP,室溫攪拌8h,減壓蒸干溶劑,加入50mL水,滴加50mLNaHCO3飽和溶液,析出白色固體,過濾,干燥,得到白色粉末狀粗產(chǎn)物。在上述粗產(chǎn)物中加入50mLDMF,加入20mL冰醋酸/乙醚混合溶液,分解過量的DCC和DCC反應產(chǎn)物二環(huán)己基脲DCU,低溫靜置析出沉淀,過濾除去,減壓旋蒸除去溶劑,所得固體加入100mL丙酮中重結晶,干燥得28.2g白色針狀固體(5),收率87.8%,熔點89℃~90℃(分解)(文獻1值:收率78%,熔點89℃~91℃(分解))。IR(KBr壓片)cm-1:3375,1755~1714,1662,1602。1HNMR(DMSO-d6),δ:1.31(t,3H);1.40(q,2H);1.51(t,2H);1.66(t,2H);2.36(s,3H);2.64(t,2H);3.11(q,2H);4.32(q,2H);7.09(s,4H);7.25~7.30(m,2H);7.56(t,1H);7.98~8.03(m,2H)。2.3加貝酯-聚乙二醇(PEG4000)共沉淀物合成法將3g加貝酯加入50mL乙醇中攪拌滴加1-2滴甲磺酸使之完全溶解,加入1.0gDCC和0.1gDMAP,再取9gPEG4000溶于50mL二氯甲烷,將兩種溶液混合,電磁攪拌30min后,在減壓條件下旋蒸除去部分二氯甲烷,殘液冷卻后加入30mL甲醇,得到白色沉淀,過濾干燥,粉碎過篩(60目),即得到1:3的加貝酯-PEG4000共沉淀物。同理,再制取加貝酯,PEG4000比例為1:6,1:10的共沉淀物。2.4加貝酯-聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)共沉淀物合成法將3g加貝酯加入50mL乙醇中攪拌滴加1~2滴甲磺酸使之完全溶解,加入9gPVP-k30,使之完全溶解,旋蒸除去溶劑,得到黃色玻璃狀晶體,干燥24h后,粉碎過篩(60目),即得到1:3的加貝酯-PVP-k30共沉淀物。同理,再制取加貝酯,PVP-k30比例為1:6,1:10的共沉淀物。3實驗結果及討論3.1尼龍6的解聚方法首先,采用鹽酸來解聚尼龍6廢料,與現(xiàn)有技術相比工藝過程簡單,不采用陽離子交換樹脂分離,節(jié)省生產(chǎn)時間,提高生產(chǎn)效率;制備條件溫和,不需復雜的化學反應步驟和苛刻的試驗條件,降低生產(chǎn)成本。本實驗具有分離簡便,純度高,收率大,效益高等特點。其次,用尼龍6廢料解聚制得的氨基己酸鈉溶液,解決了后續(xù)反應的原料問題,降低了成本,節(jié)約了能源,使廢物再次得到利用,一舉兩得。該方法更加科學、合理,符合當前倡導的綠色環(huán)保理念。3.2加貝酯合成方法的優(yōu)化在酯化反應中,文獻[1-3]多采用甲苯或乙醚為溶劑,反應完畢需經(jīng)減壓除溶劑,冷卻,氯仿和水混合萃取,干燥有機相,抽濾,蒸出氯仿等步驟,再與NaHCO3溶液反應制得加貝酯碳酸鹽。本文以DMF為溶劑,反應完畢減壓蒸去溶劑后加入適量的水,滴加NaHCO3溶液制得加貝酯碳酸鹽,簡化操作,另外甲苯乙醚易揮發(fā),易燃易爆,而DMF則相對安全,經(jīng)減壓蒸餾可回收套用。而在酯化反應中多采用亞硫酰氯作?；噭?在吡啶的催化下進行縮合反應,但產(chǎn)物純度不高,亞硫酰氯和吡啶有一定毒性。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是近年來廣泛用于化學合成的新型高效催化劑可用于\o"醇"醇和\o"酚"酚的?；痋o"酯化"成酯,\o"胺"胺的\o"酰胺"酰胺化,\o"烯醇負離子(尚未撰寫)"烯醇負離子的O-酰基化等多種反應。加入有機堿能夠幫助羧酸去質(zhì)子,增加其親核能力,故在此反應過程中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)等能夠提高反應速率。故本實驗采用DCC-DMAP這一新型縮合劑進行酯化,提高了反應速率和產(chǎn)物純度。3.3加貝酯含量測定3.3.1最大吸收波長的選擇稱取適量干燥至恒重的加貝酯,加入0.1molmL-1鹽酸溶液中,恒溫37℃攪拌48h,得加貝酯過飽和溶液,離心后取上層清液1mL置于10mL容量瓶中,用0.1molmL-13.3.2標準曲線的繪制[4]精密稱取適量干燥至恒重的加貝酯,加入0.1molmL-1鹽酸溶液中,制成1mL約含1mg的溶液,取出0.5mL,1mL,1.5mL,2mL,2.5mL,3mL溶液置于100mL容量瓶中,用0.1molmL-1稀鹽酸定容,分別在256nm處測定吸光度,以吸收度(A)對加貝酯濃度計算回歸方程:A=0.02899C+0.04287,r=0.9999。3.4加貝酯及其共沉淀物溶解度測定3.4.1修飾前后的水溶解度分別取加貝酯和各比例混合的加貝酯-PVP溶液,離心后取上層清液,稀釋至合適的濃度后,在256nm下測定其紫外吸收值,再對照工作曲線得出它們飽和溶液的濃度,并折算出修飾前后在溶液中的溶解度。同理,分別取加貝酯和各比例混合的加貝酯-PEG4000溶液,采用上述方法進行溶解度測試。Table1SolubilityofgabexateandcoprecipitatesatdifferentratiosofPVPin0.1molmL-1HClCompoundSolubility/mL-1gabexate3.91:3gabexate-PVP154.2701:6gabexate-PVP187.5061:10gabexate-PVP72.646Table2SolubilityofgabexateandcoprecipitatesatdifferentratiosofPEG4000in0.1molmL-1HClCompoundSolubility/mL-1gabexate3.91:3gabexate-PEG4000219.2251:6gabexate-PEG4000179.0991:10gabexate-PEG4000195.100在與PVP偶聯(lián)后,加貝酯的溶解性得到了很大的改進,在稀鹽酸溶液中的溶解度提高了48倍(表1),在與PEG4000偶聯(lián)后溶解度提高了56倍(表2)。3.4.2加貝酯及其共沉淀物體外溶出度共沉淀物粉末中藥物溶出度測定,采用槳法。精密稱取加貝酯及其各比例共沉淀物各10mg的樣品,置于經(jīng)過濾、脫氣處理的0.1molmL-1鹽酸溶液1000ml的溶出介質(zhì)中,于37±1℃恒溫,槳轉(zhuǎn)速100rmin-1。取不同時間的濾液5.00ml,立即補充5.00ml同溫度的溶出介質(zhì)。樣品于256nm處測定吸光度。由標準曲線求出藥物濃度。Figure2ReleaseofgabexateandprecipitatesatdifferentratiosofPVPat37B:1:3Gabexate-PVPC:GabexateD:1:10Gabexate-PVPE:1:6Gabexate-PVPFigure3ReleaseofgabexateandprecipitatesatdifferentratiosofPEG4000at37B:1:3Gabexate-PEG4000C:GabexateD:1:6-PEG4000E:1:10Gabexate-PEG4000由圖2可知各種比例加貝酯-PVP共沉淀物中的加貝酯溶解度均高于加貝酯,以累積溶出百分率進行比較,加貝酯與PVP比例分別為1:3,1:6,1:10的共沉淀物分別是加貝酯的20.7,8.4,7.3倍(4h)加貝酯與PEG4000比例分別為1:3,1:6,1:10的共沉淀物分別是加貝酯的21.2,11.3,8.7倍(4h,圖3)。由于PVP是一種分子量大、水溶性的無定形物,分子為網(wǎng)狀;PEG4000也是一種水溶性,分子為長線型的結晶性高分子聚合物。藥物分子以氫鍵與之結合,PVP、PEG是良好的水溶性載體,制成共沉淀物提高藥物的溶出度,另一方面共沉淀物抑制加貝酯晶核形成及成長,并使藥物處于高度分散的狀態(tài),擴散速度快,提高了溶出速率。由溶出度實驗能夠看出,1:3的加貝酯-PEG4000共沉淀物溶出性能最佳,隨著PEG4000比例的增加,溶出度下降,這可能與載體聚合度有關,PEG4000量的增加形成了網(wǎng)絡狀骨架分子,粘滯層加厚,減緩了分子的溶出速率。加貝酯-PVP共沉淀物也有類似的效應。3.5共沉淀物差熱分析[5、6]以空鋁坩堝為參比,另一樣品中放入樣品,升溫速度為10℃min-1,掃描范圍是25℃~400℃,樣品約10mg。分別將加貝酯、加貝酯-PVP共沉淀物,PVP進行差熱分析。Figure4DSCcurvesofgabe