硫酸氫氯吡片樂普藥業(yè)說明書

修改日期：****年**月**通用名稱：硫酸氫氯吡英文名稱：ClopidogrelBisulfate漢語拼音：LiusuanQinglübigelei化學(xué)名稱：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯HcN

C

S氯吡用于以下患者，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成近期心肌梗死患者（35天（76個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者。死用于ST段抬高性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓25mg（按C16H16ClNO2S計(jì)非ST段抬高性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡300mg開（合用阿司匹林75mg~325mg/較高的性，故推薦阿司匹林的每日維持劑量不應(yīng)超過100mg。ST段抬高性心肌梗死：應(yīng)以負(fù)荷量氯吡300mg開始，然后75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于超75歲的患者，不使用氯吡負(fù)荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒有研究對(duì)聯(lián)合使用氯吡和阿司匹林超過4的獲益進(jìn)行確證（參見【臨床試驗(yàn)】）。（35天75mg1次。近期缺血性卒中患者（76個(gè)月：50mg1次。75mg1超過常規(guī)服藥時(shí)間12小時(shí)之后漏服：患者應(yīng)在下次常規(guī)服藥時(shí)間服用標(biāo)準(zhǔn)18對(duì)于腎損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限。（參見【注意事項(xiàng)】對(duì)于有傾向的中度肝損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限。（參見【注意事硫酸氫氯吡片臨床研究經(jīng)驗(yàn)（未使用阿司匹林作為基礎(chǔ)治療）總計(jì)2,268例病例中，29.1%（660例）的患者發(fā)生不良反應(yīng)（含檢查值異常主要癥狀為皮下2.0%（46例）等傾向。主要檢查值異1.7%（39例）（擴(kuò)大適應(yīng)癥獲批時(shí)）硫酸氫氯吡片臨床研究經(jīng)驗(yàn)（使用阿司匹林作為基礎(chǔ)治療值異常主要的癥狀為皮下5.7%（71例）等傾向。主要檢查值硫酸氫氯吡片上市后使用經(jīng)13,078例中有13.1％（1,710例）的患者發(fā)生不良反應(yīng)（含檢查值異（101例，胃腸道0.5％（65例）等。主要檢查值異常γ-GTP上升A（GPTAS（GOT例）等（缺血性腦血管（心源性腦栓塞除外）復(fù)發(fā)后抑制，應(yīng)用于經(jīng)皮冠硫酸氫氯吡片全球臨床研究經(jīng)1CAPRIE、CURE、CLARITY和COMMIT中觀察到的臨CAPRIE325mg/日在臨床研究和上市后報(bào)告中是最常見的不良反應(yīng)，常在治療的第一個(gè)在CAPRIE研究，接受氯吡或阿司匹林治療的患者，的總體發(fā)生率均為9.3%。氯吡嚴(yán)重發(fā)生率與阿司匹林相似。在CURE研究中，在外科手術(shù)前停藥57天內(nèi)發(fā)生大的不多。在搭橋術(shù)的5天內(nèi)繼續(xù)接受治療的患者，氯吡阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的發(fā)生率分別為9.6%、6.3%在CLARITY研究中，與安慰劑+阿司匹林組相比，氯吡+阿司匹林組增加。大發(fā)生率兩組相似。在按基線特征、溶纖劑類型或有無肝素在COMMIT研究中，顱內(nèi)和非顱內(nèi)大的總體比率較低，且在兩系統(tǒng)分（≥1/1001/10（≥1/1,000系統(tǒng)分反應(yīng),噻吩并吡）（項(xiàng)顱內(nèi)（有眼（結(jié)膜嚴(yán)重，手創(chuàng)面，血鼻呼吸道（性，嗜胃腸，腹，，腹膜后致命的胃腸及腹膜后，胰腺炎，大腸炎（包括潰瘍性或淋巴細(xì)胞性膚（紫（性表皮StevensJohnson痛應(yīng)注射部位*與服用氯吡相關(guān)的信息為“未知” 患者（血友病、顱內(nèi)、消化道、、、玻璃體等）[有可能加重]。由于和血液學(xué)不良反應(yīng)的性，在治療過程中一旦出現(xiàn)的臨床癥因、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使性增加的（NSAIDSIIb/IIIa。應(yīng)慎用氯吡應(yīng)密切隨訪，注意包括隱性的任何體征，特。別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療外科手術(shù)之后因可能使加重，不推薦氯吡與華法林合用。，用氯吡。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在，能比往常長(zhǎng)，同時(shí)應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常情況（部位和時(shí)間。應(yīng)避免中斷治療，如果必須停用氯吡，需盡早恢復(fù)用藥。過早停用氯吡可能導(dǎo)致心血管的風(fēng)險(xiǎn)增加。血栓性血小板減少性紫癜（TTP，（<2周）用藥后出現(xiàn)。TTP可能的生命。其特征為血小板減少、微血TTP是一種需由于缺乏數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中發(fā)作后7天內(nèi)不推薦使用氯吡。在應(yīng)用氯吡后，曾有獲得性血友病病例的報(bào)告。在有明確的體外活化的獲得性血友病患者，應(yīng)由?？漆t(yī)生管理和治療，應(yīng)停用氯吡。細(xì)胞色素P450遺傳藥理學(xué)：CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡其活性代謝由于氯吡部分地通過CYP2C19代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相再次發(fā)生缺血性的風(fēng)險(xiǎn)較高的近期短暫性缺血發(fā)作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡聯(lián)合用藥沒有顯示出比單用氯吡更有效，然而增加的風(fēng)險(xiǎn)。間發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的，應(yīng)就患者對(duì)其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉）的過敏史進(jìn)行評(píng)價(jià)（參見【不良反應(yīng)】）。既往對(duì)一種噻吩并吡啶出腎功能損害患者應(yīng)用氯 的經(jīng)驗(yàn)有限所以這些患者應(yīng)慎用氯 對(duì)于可能有傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類使用氯吡的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類患者應(yīng)慎用氯吡。服用氯吡后，未見對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響。因尚無臨提供的有關(guān)用于妊娠期服用氯吡的臨床資料，謹(jǐn)慎起見，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無直接或間接的表明氯吡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氯吡和/或其代謝物可從中排出，但不清楚本藥是否從人的中排出謹(jǐn)慎起見服用硫酸氫氯吡 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)氯 改變生殖功能口服抗凝劑：因能增加強(qiáng)度，不提倡氯吡與合用（參見【注的S-的藥代動(dòng)力學(xué)或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值由于各自獨(dú)立抑制止血過程華法林與氯吡聯(lián)合使用會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑：應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用氯吡和糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。乙酰水楊酸（阿司匹林阿司匹林不改變氯吡對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小的抑制作用但氯吡增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加氯吡引起的時(shí)間延長(zhǎng)。氯吡與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（參見【注意事項(xiàng)】）。然而，已 肝素：在健康進(jìn)行的研究顯示，氯吡不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡對(duì)血小板的抑制作用。氯吡溶栓藥物：在急性心肌梗死的中，對(duì)氯吡與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)臨床的發(fā)生率與溶栓劑、（NSAIDs：普生合用使胃腸道隱性增加由于缺少氯吡與其他非甾體抗炎藥相互作件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡合用時(shí)應(yīng)（參見【注意事項(xiàng)】）制劑（SNRIs）：因?yàn)橛绊懷“寮せ?，因此，SSRIs和SNRIs與氯吡合用可能增加風(fēng)險(xiǎn)。由于氯吡部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡活性代謝物水平的降低。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板抑制率分別降低39%（負(fù)荷劑量）和21%（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡可能會(huì)產(chǎn)生類似的相互作用。關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）相互作用在主要心血管等臨床結(jié)局方面的影響，觀察性研究和臨床研究結(jié)果存在不一致性。不推薦氯吡泮唑、蘭索拉唑與氯吡聯(lián)用后，未觀察到氯吡聯(lián)合使用泮唑80mg每日一次，氯吡活性代謝物的血漿濃度分別小板抑制率的下降。這些結(jié)果提示氯吡可以與泮唑聯(lián)合給藥。沒有顯示其它抑制胃酸分泌藥物如H2阻滯劑（不包括CYP2C19抑制劑西米替丁）或抗酸劑干擾氯吡抗血小板活性。吡的藥效學(xué)活性無顯著影響。CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡合用。瑞格列奈：對(duì)健康成人給予硫酸氯吡（1日1次，給藥3日，第1mgmg，t1/21.4，1.2倍。的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗藥物（包括胰島素、抗癲癇藥、激素替代治療GPIIb/IIIa受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用。氯吡的過量使用可能會(huì)引起時(shí)間的延長(zhǎng)以及并發(fā)癥如果發(fā)現(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)氯吡藥理活性的解毒劑如果需要迅速糾正延長(zhǎng)的時(shí)間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯吡的作用。氯吡的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超88，000名患者，5項(xiàng)雙盲臨床研究中得到評(píng)價(jià)：CAPRIE研究即氯吡和阿司匹林的比較；CURE、MIT以及ACTIVE-A研究是在阿司匹林以及其他標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較氯吡與安慰劑CAPRIE19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死（<35天）、近期的缺血（76個(gè)月（PAD）氯吡與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性）的發(fā)生率。經(jīng)過意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯吡組和阿司匹林組分別發(fā)生939次和1020次（相關(guān)減少（RRR）8.7%，與阿司匹林相比可多預(yù)防10例[CI：0-20]患者發(fā)生新的缺血。在將總率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒有顯示出氯吡組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）顯示，由于外周動(dòng)脈性疾?。ㄓ绕涫悄切┩瑫r(shí)有心肌梗死病史的患者（RRR=23.7%；CI：8.9~36.2）而入選的患者似乎（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氯吡組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差（RRR=-4.0%CI：齡超過75歲的患者低于≤75歲患者。由于CAPRIE對(duì)減少的差異是否確實(shí)存在或由于偶然性的緣故還不清楚。CURE12562ST段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死）2482（6.6%）例患者接受GPIIb/IIIa90%的患者使用了肝素，氯吡組和安慰劑組之間相對(duì)發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。氯吡組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)[心血管（CV）、心肌患者的相對(duì)減少為29%，接受CABG術(shù)患者的相對(duì)減少為10%）相對(duì)減少為20%（95%CI：10%~28%；P=0.00009）。新的心血管（主要終點(diǎn)）0~1、1~3、3~6、6~99~12個(gè)月的研究期間，其相對(duì)22%（CI：8.6，33.4）、32%（CI：12.8，46.4）、4%（CI：-26.9，26.7）、6%（CI：-33.5，34.3）14%（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過三個(gè)月后，氯吡聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而在氯吡治療組和安慰劑治療組中發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)心血管、心肌梗死、卒中或頑固性缺血）的患者數(shù)分別為1035例（16.5%）和1187例（4.6%（5.8%]來自不同特征人群（Q波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人17％）采用析因分析法進(jìn)行分析后，得出的數(shù)據(jù)顯示與未提示氯吡有安全性問題。據(jù)此，該結(jié)果與CURE研究總體結(jié)果一致。使用氯吡所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長(zhǎng)期心血管方面的治ACEI所觀察到的氯吡療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量（75~325mg/日）。CALRITY和COMMITST段抬高心肌梗死患者中應(yīng)用氯吡的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。CALRITY3，49112ST段抬高心肌梗死并準(zhǔn)備進(jìn)行溶栓治療的患者患者分別接受氯吡300mg的負(fù)荷劑量之后75mg/n=1752（n=1739前或再發(fā)心肌梗死?；颊呷巳褐邪?9.7%的女性和29.2%的≥65歲的患在氯吡治療組中15.0%的患者以及在安慰劑組中21.7%的患者達(dá)到了主6.7%36（95%54.5%的患者使用纖溶劑。氯吡降低由任何原因引起的相對(duì)性7%（p=0.029），再梗塞24小時(shí)即可觀測(cè)到。完成了一項(xiàng)缺血性腦血管病患者口服硫酸氯吡（以氯吡計(jì)為75mg/日）200mg/日為對(duì)照藥的雙盲試驗(yàn)（1,151例，比較0.977，（p＜0.001藥物治療分類：血小板抑制劑，不包括肝素，ATC編號(hào)：BO1AC-04通過CYP450酶代謝，生成能抑制血小板的活性代謝物。氯吡的活性代ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化因此可抑制血小板由于結(jié)合不活化途徑也可抑制除ADP以外的其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板抑制。氯吡75mg，每日一次重復(fù)口服給藥，從第一天開始明顯抑制ADP用氯吡75mg的平均抑制水平為40%~60%，一般在中止治療后5天內(nèi)血小板和時(shí)間逐漸回到基線水平。得量的25倍。接受治療劑量的氯吡對(duì)肝臟代謝酶沒有作用/或。以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡沒有發(fā)現(xiàn)的此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑（每天75mg）25倍。經(jīng)過一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡無毒性作用吡和/或其代謝物從中排泄因此不排除氯吡有直接或間接作用每天單次和多次口服75mg，氯吡吸收迅速。原型化合物的氯吡均血漿濃度在給藥后大約45分鐘達(dá)到（單次口服75mg后大約為2.5ng/mL）。根據(jù)尿液中氯吡代謝物排泄量計(jì)算，至少有50%藥物被吸收。氯吡主要由肝臟代謝氯吡的體內(nèi)和體外代謝通過兩條主要代謝途氧基-氯吡中間代謝物。2-氧基-氯吡中間代謝物隨后被代謝形成活性代謝物，即氯吡硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由CYP3A4、CYP2C19、小板受體相結(jié)合，從而抑制血小板。單次300mg氯吡負(fù)荷劑量給藥后活性代謝產(chǎn)物的Cmax是75mg維持劑量口服14C標(biāo)記的氯吡以后在120小時(shí)內(nèi)約50%由尿液排出約由糞便排出。單劑量口服氯吡75mg后，氯吡半衰期為6小時(shí)，活性30分鐘。單次和重復(fù)給藥后，循環(huán)中非活性代謝產(chǎn)物（活性）8小時(shí)。CYP2C19參與活性代謝產(chǎn)物和中間代謝產(chǎn)物2-氧-氯吡的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板作（后者通過體外測(cè)定血小板率來CYP2C19*1等位與完整的功能代謝型相對(duì)應(yīng)，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位則為功能缺失。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位在白人中占慢代謝型等位的85%，在亞洲人中占99%。其他與慢代謝型有關(guān)的等位如上所述的功能缺失型等位。已報(bào)告的