制藥工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證

制藥工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證第一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)容提要

※驗(yàn)證綱要

※水系統(tǒng)設(shè)計(jì)

※系統(tǒng)影響評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

※工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證※控制系統(tǒng)驗(yàn)證

第二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一部分驗(yàn)證綱要第三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證-以始為終項(xiàng)目起點(diǎn)即是驗(yàn)證起點(diǎn)確保患者安全，藥品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整藥監(jiān)部門的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證計(jì)劃用戶的責(zé)任確保驗(yàn)證的目標(biāo)并有效實(shí)施確定驗(yàn)證的范圍確定驗(yàn)證組織和責(zé)任確定驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃確定關(guān)鍵的可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理和變更控制驗(yàn)證的可持續(xù)性第五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證計(jì)劃的法規(guī)要求第一百四十五條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說(shuō)明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條

驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證范圍第一百三十八條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。第七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證目標(biāo)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：

（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。第八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證組織GMP規(guī)定：質(zhì)量保證部門要確保確認(rèn)和驗(yàn)證的實(shí)施。組織一個(gè)驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)多部門參與供應(yīng)商第三方質(zhì)保部門支持部門第三方供應(yīng)商第九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五驗(yàn)證執(zhí)行第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。

第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五可追溯性用戶需求性能確認(rèn)功能規(guī)范運(yùn)行確認(rèn)設(shè)計(jì)規(guī)范安裝確認(rèn)執(zhí)行第十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五可持續(xù)性驗(yàn)證準(zhǔn)備驗(yàn)證執(zhí)行再驗(yàn)證變更控制SOP修訂第十二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二部分水系統(tǒng)設(shè)計(jì)第十三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五工藝用水的定義和標(biāo)準(zhǔn)-純化水(PW)項(xiàng)目CP2010EP6.0USP31定義(純化水：PW)（高純水:HPW)為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的藥用水PW：為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透或其它適宜方法制得HPW：飲用水經(jīng)二級(jí)反滲透并聯(lián)合應(yīng)用超濾和去離子手段而得到的由符合美國(guó)環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)適當(dāng)工藝制得關(guān)鍵指標(biāo)TOC（或者易氧化物）：0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：4.3μs/cm(20℃)

TOC：最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：PW-4.3μs/cm(20℃)HPW-1.1μs/cm(20℃）微生物：PW-100個(gè)/mlHPW-10個(gè)/100ml內(nèi)毒素：PW＜0.25IU/ml(透析液時(shí)控制）

HPW＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：1.1μs/cm(20℃）微生物：100個(gè)/ml

第十四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五工藝用水的定義和標(biāo)準(zhǔn)-注射用水（WFI）項(xiàng)目CP2010EP6.0USP31定義為純化水經(jīng)蒸餾所得的水從有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)蒸餾制得，接觸水的容器為中性玻璃、石英或適當(dāng)?shù)慕饘伲O(shè)備應(yīng)能有效地防止夾帶霧滴由符合美國(guó)環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾或純化工藝制得，后者去除化學(xué)物質(zhì)和微生物能力應(yīng)與蒸餾相當(dāng)或更好重要指標(biāo)TOC：最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：直接測(cè)量1.3μs/cm(25℃）微生物：10個(gè)/100mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：1.1μs/cm(20℃）微生物：10個(gè)/100ml內(nèi)毒素：＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：直接測(cè)量1.3μs/cm(25℃）微生物：10個(gè)/100ml第十五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

設(shè)計(jì)流程

URS質(zhì)量要求（確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性）FDS運(yùn)行要求（確定關(guān)鍵步驟和操作范圍）DDS構(gòu)造要求（衛(wèi)生、操作和安全要求）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)審核和確認(rèn)第十六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

用戶需求標(biāo)準(zhǔn)URS

URS包括水或蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和供給能力該規(guī)范提出關(guān)鍵的質(zhì)量特性，包括水或蒸汽質(zhì)量規(guī)范，如總有機(jī)碳(TOC)、電導(dǎo)率，微生物和內(nèi)毒素等對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求的判斷，可能直接受進(jìn)水水質(zhì)和季節(jié)因素的影響。進(jìn)水水質(zhì)（假設(shè)飲用水）直接影響水、蒸汽系統(tǒng)應(yīng)該符合的要求，該規(guī)范紀(jì)錄的項(xiàng)目在PQ階段中測(cè)試和確認(rèn)測(cè)試要求應(yīng)該詳細(xì)說(shuō)明通常簡(jiǎn)明扼要，PQ的各個(gè)階段中，對(duì)測(cè)試各項(xiàng)URS要求進(jìn)行的記錄第十七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五功能設(shè)計(jì)規(guī)范功能設(shè)計(jì)規(guī)范（FDS）是一個(gè)或者幾個(gè)文件，描述直接影響水、蒸汽系統(tǒng)如何實(shí)現(xiàn)要求的功能，對(duì)URS進(jìn)行應(yīng)答。水、蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和流量高純水制備系統(tǒng)的進(jìn)水水質(zhì)報(bào)警和信息用水點(diǎn)：水的流速、溫度和壓力儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的消毒方式人機(jī)界面（HMI）的總體布局工藝控制系統(tǒng)技術(shù)說(shuō)明，包括輸入/輸出和聯(lián)鎖配置電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和系統(tǒng)安全第十八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五詳細(xì)設(shè)計(jì)規(guī)范PID圖布置圖設(shè)備構(gòu)造計(jì)算書數(shù)據(jù)表清單公用工程要求第十九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA

關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通常用于指示水參數(shù)是否符合要求，如TOC、電導(dǎo)率、微生物、內(nèi)毒素、硝酸鹽、重金屬等，需要進(jìn)行適當(dāng)精度的測(cè)量。如果用于測(cè)量是否符合規(guī)范，則需要考慮進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)考慮測(cè)量的不確定性，采用嚴(yán)格維護(hù)的儀表進(jìn)行測(cè)量。

關(guān)鍵運(yùn)行數(shù)據(jù)（COD）代表的特性需要連續(xù)的進(jìn)行評(píng)估（如每個(gè)月或指定周期間隔評(píng)估）。在直接影響系統(tǒng)中，這些特性需要設(shè)定警戒和行動(dòng)水平。警戒水平和行動(dòng)水平通過(guò)長(zhǎng)期的運(yùn)行趨勢(shì)來(lái)確定。

最重要的控制系統(tǒng)內(nèi)微生物水平。第二十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五微生物控制高溫運(yùn)行是控制系統(tǒng)微生物水平的直接手段。合理的流速，保證系統(tǒng)在湍流狀態(tài)。保持系統(tǒng)在正壓狀態(tài)（1.5-2.0bar)，可避免外部污染貯罐內(nèi)水翻騰次數(shù)（1-5次/h）水的新鮮程度（24h）第二十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五警戒和行動(dòng)水平設(shè)計(jì)水平警戒水平行動(dòng)水平行動(dòng)水平警戒水平設(shè)計(jì)水平設(shè)計(jì)范圍正常運(yùn)行范圍允許運(yùn)行范圍第二十二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)COP

關(guān)鍵工藝運(yùn)行參數(shù)可能包括：

溫度消毒：時(shí)間/溫度/頻率壓力流量臭氧濃度

關(guān)鍵工藝運(yùn)行參數(shù)，包括最小/最大的操作范圍需要進(jìn)行確認(rèn)。直接影響系統(tǒng)是否符合參數(shù)要求，需要在在OQ階段進(jìn)行測(cè)試。對(duì)水質(zhì)的影響在PQ階段進(jìn)行測(cè)試。第二十三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)鍵工藝參數(shù)—WFI分配回水流速確保系統(tǒng)在“湍流狀態(tài)”高流速會(huì)增加能耗，有研究表明過(guò)高流速會(huì)導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”現(xiàn)象過(guò)低流速會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)不在“湍流”狀態(tài)，有生物膜形成傾向合理的流速范圍在1.0-3.0m/s第二十四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)鍵工藝參數(shù)—WFI分配運(yùn)行溫度保證系統(tǒng)內(nèi)微生物水平的重要參數(shù)過(guò)高溫度會(huì)增加能耗，減少系統(tǒng)部件的使用壽命，高溫是導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”的主要原因合理的溫度控制范圍在70-80℃第二十五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證-設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ需要逐個(gè)對(duì)水/蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件進(jìn)行審核，檢查文件是否完整、準(zhǔn)確，是否符合URS中所有的要求。該過(guò)程可以作為強(qiáng)化設(shè)計(jì)審核（EDR）或設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）進(jìn)行追溯。例如，如果高純水系統(tǒng)需要實(shí)現(xiàn)全部湍流，則需要進(jìn)行計(jì)算審核，檢驗(yàn)是否符合該條件。再如物料平衡的設(shè)計(jì)計(jì)算中，是否體現(xiàn)出高純水制備系統(tǒng)能夠從特定進(jìn)水水質(zhì)制備WFI作為一個(gè)參照指標(biāo)，設(shè)計(jì)文件需要說(shuō)明設(shè)計(jì)是否符合指定的要求（即：P&ID，規(guī)范，布置圖，計(jì)算數(shù)據(jù)表，設(shè)備清單，儀表清單等）。追溯矩陣針對(duì)設(shè)計(jì)、測(cè)試、確認(rèn)是否符合URS的具體條款，追溯矩陣應(yīng)從URS開始，經(jīng)過(guò)FDS、DDS、DQ、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指標(biāo)和措施、結(jié)果等具有因果性和關(guān)聯(lián)性。風(fēng)險(xiǎn)分析分析系統(tǒng)或設(shè)備中可能的風(fēng)險(xiǎn)以便制定必要的預(yù)防或處置措施有多種方法：FMEA第二十六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

可追溯矩陣URS索引URS描述GMP評(píng)價(jià)FDS索引FDS描述URS是否可追溯？U1.0分配系統(tǒng)應(yīng)保證在湍流狀態(tài)湍流可降低生物膜傾向F1.0設(shè)計(jì)分配系統(tǒng)峰值用水時(shí)，最低流速為1.5m/s，計(jì)算后雷諾數(shù)為45000可保證系統(tǒng)在最低流速時(shí)維持湍流狀態(tài)，URS可追溯第二十七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五

系統(tǒng)影響評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第三部分第二十八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程實(shí)施最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定系統(tǒng)影響識(shí)別關(guān)鍵組件關(guān)鍵因素及影響關(guān)鍵組件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)在審查及效果確認(rèn)第二十九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五系統(tǒng)影響評(píng)價(jià)第一步系統(tǒng)影響界定與評(píng)價(jià)評(píng)估是否為影響到產(chǎn)品性能的直接影響系統(tǒng)第二步界定關(guān)鍵組件和關(guān)鍵因素評(píng)價(jià)評(píng)估是否為直接影響系統(tǒng)的關(guān)鍵組件及關(guān)鍵組件的關(guān)鍵影響因素第三十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)界限系統(tǒng)界限界限描述影響評(píng)價(jià)呼吸器維持儲(chǔ)罐內(nèi)壓力呼吸器泄漏導(dǎo)致污染，可以通過(guò)在線滅菌、完整性測(cè)試和周期性維護(hù)措施來(lái)防止，并最終經(jīng)驗(yàn)證后確認(rèn)制備系統(tǒng)供水閥分配系統(tǒng)用水供應(yīng)制備系統(tǒng)供水不合格?？赏ㄟ^(guò)在線檢測(cè)水質(zhì)來(lái)防止不合格水進(jìn)入分配系統(tǒng)，并最終通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)用水點(diǎn)用戶用水供應(yīng)用水導(dǎo)致系統(tǒng)污染。可通過(guò)保持系統(tǒng)內(nèi)一定壓力，用水前沖洗或消毒等措施防止，并最終通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)第三十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)影響評(píng)價(jià)系統(tǒng)描述影響影響界定制備供應(yīng)系統(tǒng)制備方法，水質(zhì)會(huì)影響到分配系統(tǒng)使用。直接影響系統(tǒng)。制備方法符合法定要求，供水水質(zhì)滿足法定和工藝用戶要求。貯存及分配系統(tǒng)貯存及分配系統(tǒng)會(huì)影響到工藝用戶以及最終產(chǎn)品質(zhì)量。直接影響系統(tǒng)。分配系統(tǒng)應(yīng)能保證供水水質(zhì)滿足用戶要求。并能維持系統(tǒng)水質(zhì)。公用工程系統(tǒng)雖然不會(huì)直接影響到水質(zhì)，但是會(huì)因公用工程系統(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運(yùn)行和操作間接影響系統(tǒng)?？赡芤?yàn)楣霉こ滔到y(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運(yùn)行和操作，從而間接影響到水質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量。第三十二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)鍵部件的劃分原則定義：產(chǎn)品質(zhì)量直接影響系統(tǒng)的系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)組件如果出現(xiàn)運(yùn)行，控制，數(shù)據(jù)記錄故障，因此而產(chǎn)生的影響將直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。劃分原則A.直接接觸產(chǎn)品的組件。B.組件的數(shù)據(jù)記錄是屬于批記錄，批放行數(shù)據(jù)和其它GMP文件的一部分。C.組件用于關(guān)鍵數(shù)據(jù)（質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)）的記錄，控制和連鎖。D.組件控制關(guān)鍵工藝部件，如果這些關(guān)鍵工藝部件不進(jìn)行控制將影響到產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性、重復(fù)性和有效性。E.如果組件發(fā)生故障或報(bào)警，將直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，并且組件的下游部件無(wú)法檢測(cè)的對(duì)產(chǎn)品的影響。F.組件用于維持產(chǎn)品的質(zhì)量。G.組件用于調(diào)整或校準(zhǔn)關(guān)鍵組件。第三十三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)鍵組件的確認(rèn)要求影響系統(tǒng)組件影響設(shè)計(jì)評(píng)估效果直接影響系統(tǒng)關(guān)鍵組件體現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)控制,遵循GEP規(guī)范GEP+確認(rèn)直接影響系統(tǒng)非關(guān)鍵組件遵循GEP規(guī)范GEP間接影響系統(tǒng)遵循GEP規(guī)范GEP第三十四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)關(guān)鍵組件組件描述風(fēng)險(xiǎn)因素控制措施確認(rèn)要求貯罐A:直接與產(chǎn)品接觸F:用水緩沖并維持系統(tǒng)內(nèi)水質(zhì)量A:選擇316LF:貯存溫度，翻騰次數(shù)，CIP，新鮮水置換，A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F：OQ溫度范圍確認(rèn)；翻騰次數(shù)確認(rèn)；CIP確認(rèn)；水的新鮮程度確認(rèn)；PQ:水質(zhì)確認(rèn)循環(huán)泵A:直接與產(chǎn)品接觸C.供水壓力和流量控制F:維持系統(tǒng)水質(zhì)A:選擇316LC:維持正壓供水和最低流速F:水量平衡和流速控制A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息C:OQ壓力和流量范圍確認(rèn)，壓力和流量控制熱交換器A:直接與產(chǎn)品接觸F:維持系統(tǒng)水質(zhì)A:選擇316LF：維持系統(tǒng)運(yùn)行溫度；系統(tǒng)消毒保證A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F:OQ，運(yùn)行溫度范圍確認(rèn)；消毒周期和頻率管道管件閥門A:直接與產(chǎn)品接觸A:選擇316LA:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息第三十五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五用于控制影響最終產(chǎn)品水質(zhì)的工藝的儀表，如維持產(chǎn)品水質(zhì)，或測(cè)量最終產(chǎn)品水質(zhì)的儀表，均被認(rèn)為是系統(tǒng)的關(guān)鍵儀表所有的關(guān)鍵儀表，必須在設(shè)備測(cè)試或使用之前進(jìn)行校準(zhǔn)并出具校準(zhǔn)報(bào)告FDA要求，必須按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(如NIST,NAMAS)出具可追溯書面校準(zhǔn)報(bào)告，儀表校準(zhǔn)符合規(guī)定的運(yùn)行范圍（設(shè)計(jì)范圍、允許的運(yùn)行范圍，正常的運(yùn)行范圍）關(guān)鍵儀表第三十六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表—流量檢測(cè)目的是否關(guān)鍵流量檢測(cè)僅僅為了水用量統(tǒng)計(jì)否流量警報(bào)僅僅作為一般報(bào)警，如果出現(xiàn)警報(bào)，并不會(huì)影響到使用否流量警報(bào)為關(guān)鍵警報(bào)或者控制關(guān)鍵組件，如果出現(xiàn)警報(bào)或者故障，會(huì)直接影響到使用，并且驗(yàn)證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有關(guān)，通常會(huì)有相關(guān)SOP說(shuō)明處理的方法是第三十七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表—溫度檢測(cè)目的是否關(guān)鍵溫度檢測(cè)僅僅為了運(yùn)行溫度監(jiān)測(cè)和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)溫度警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否運(yùn)行溫度檢測(cè)和關(guān)鍵警報(bào)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響到使用，并且驗(yàn)證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有關(guān)，通常會(huì)有相關(guān)SOP說(shuō)明處理的方法是消毒溫度檢測(cè)和記錄是第三十八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表—電導(dǎo)率檢測(cè)目的是否關(guān)鍵電導(dǎo)率檢測(cè)僅僅為了運(yùn)行監(jiān)測(cè)和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否電導(dǎo)率檢測(cè)、記錄和關(guān)鍵警報(bào)，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響到使用，通常會(huì)有相關(guān)SOP說(shuō)明處理的方法是第三十九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表—TOC檢測(cè)目的是否關(guān)鍵TOC檢測(cè)僅僅為了運(yùn)行監(jiān)測(cè)和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否TOC檢測(cè)、記錄和關(guān)鍵警報(bào)，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響到使用，通常會(huì)有相關(guān)SOP說(shuō)明處理的方法是第四十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FMEAFMEA：失敗模式影響分析按照風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后的危害程度、發(fā)生的概率和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后被檢測(cè)到的概率來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的影響程度。如果風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后危害的程度越大，風(fēng)險(xiǎn)的影響程度就更大。根據(jù)發(fā)生的概率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)到的概率3項(xiàng)分值的乘積來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的影響，上限為100，限值以內(nèi)是安全的，不需要風(fēng)險(xiǎn)控制。超過(guò)上限需要風(fēng)險(xiǎn)控制。第四十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)影響程度分值影響程度評(píng)價(jià)100以上高中低需要控制100考慮控制100以下不需要控制第四十二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率發(fā)生概率分值影響程度基本確定10

高

中

低非常高9高8較高7中6低5較低4非常低3微小2基本不可能1第四十三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后檢測(cè)概率檢測(cè)概率分值影響程度不可能10高中低基本不可能9非常微小8微小7低6中5較高4高3非常高2實(shí)質(zhì)上確定1第四十四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度分值影響程度死亡10

高

中

低生命垂危9永久傷害8嚴(yán)重傷害7暫時(shí)傷害6輕微傷害5不適4輕微不適3沒(méi)有察覺(jué)2沒(méi)影響1第四十五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四部分工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證第四十六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五安裝確認(rèn)（IQ）文件檢查和確認(rèn)，包括：–系統(tǒng)描述和加強(qiáng)設(shè)計(jì)審評(píng)–詳細(xì)設(shè)計(jì)說(shuō)明的評(píng)述–采購(gòu)清單–圖紙，工藝流程圖P&IDs(規(guī)劃圖,管道平面圖,管道單線圖,電路圖,網(wǎng)絡(luò)布線圖,控制線路圖)–焊接文件確認(rèn)（焊接記錄和焊接工證書）–儲(chǔ)存罐和分配管道的鈍化文件確認(rèn)第四十七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五安裝確認(rèn)（IQ）--續(xù)文件檢查和確認(rèn)，包括：(續(xù)):–材料認(rèn)證和表面打磨認(rèn)證（316L不銹鋼和，PTFE或EPDM墊圈和隔膜–關(guān)鍵元件和管道確認(rèn)文件驗(yàn)證–備件清單和消耗品清單–手冊(cè)，技術(shù)文件，安裝說(shuō)明頁(yè)第四十八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五安裝確認(rèn)（IQ）--續(xù)關(guān)鍵儀表應(yīng)校正取樣閥應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)奈恢貌⒈阌谌右_認(rèn)管道的傾斜角度和朝向,“盲管”段的長(zhǎng)度(Max.<3D),排水方式公用設(shè)備的確認(rèn)標(biāo)示和標(biāo)簽的確認(rèn)第四十九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五安裝確認(rèn)（IQ）--續(xù)系統(tǒng)關(guān)鍵元件的確認(rèn)內(nèi)容–主要設(shè)備(水預(yù)處理設(shè)備，反滲透設(shè)備，蒸餾設(shè)備，滅菌設(shè)備)–附助設(shè)備(熱交換器，水泵，儲(chǔ)存罐等)–測(cè)量?jī)x器–閥門第五十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)（OQ）標(biāo)準(zhǔn)操作（SOP）確認(rèn)-操作,維護(hù),清潔以及滅菌操作員工培訓(xùn)確認(rèn)關(guān)鍵儀表校正功能需要說(shuō)明書的核查和確認(rèn)單一設(shè)備的啟動(dòng)和停止測(cè)試第五十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)（OQ）--續(xù)關(guān)鍵的報(bào)警和聯(lián)動(dòng)裝置測(cè)試(例如，低壓報(bào)警，儲(chǔ)存罐水位，水泵停機(jī)，溫度控制器，高電導(dǎo)率和高總有機(jī)碳)裝置運(yùn)行確認(rèn)儲(chǔ)存罐確認(rèn)(例如，壓力，水位控制，溫度控制，等)分配管道確認(rèn)(例如，壓力，溫度，傳導(dǎo)率，總有機(jī)碳,等)第五十二頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)（OQ）--續(xù)消毒循環(huán)測(cè)試用水點(diǎn)(POU)確認(rèn)–高溫用水點(diǎn)和低溫用水點(diǎn)整體系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)認(rèn)證能力測(cè)試動(dòng)力故障和動(dòng)力恢復(fù)測(cè)試緊急停機(jī)測(cè)試第五十三頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)（OQ）--續(xù)消毒循環(huán)測(cè)試用水點(diǎn)(POU)確認(rèn)–高溫用水點(diǎn)和低溫用水點(diǎn)整體系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)認(rèn)證能力測(cè)試動(dòng)力故障和動(dòng)力恢復(fù)測(cè)試緊急停機(jī)測(cè)試第五十四頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一階段：用2～4周的時(shí)間對(duì)制藥用水系統(tǒng)進(jìn)行全面的監(jiān)測(cè)。在這一段時(shí)間內(nèi)，制藥用水系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運(yùn)行并且無(wú)故障和性能波動(dòng)。

?每天對(duì)每一個(gè)用水點(diǎn)，每周取完所有的水點(diǎn)。?建立適當(dāng)?shù)牟僮鞣秶?建立并確定操作、清潔、消毒以及維護(hù)的程序。?對(duì)符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的生產(chǎn)和輸送的驗(yàn)證。

?在生產(chǎn)、維護(hù)、消毒和故障維修過(guò)程中使用并改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。

?對(duì)臨時(shí)報(bào)警和需要采取措施的水平進(jìn)行確認(rèn)。?建立并改進(jìn)檢測(cè)失敗的程序性能確認(rèn)(PQ)

第五十五頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二階段：在圓滿完成第一階段后，應(yīng)在確立所有改進(jìn)后的SOP的同時(shí)進(jìn)行為期2～4周的進(jìn)一步的全面監(jiān)測(cè)取樣方案與第一階段基本相同第二階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)本階段應(yīng)該包括以下步驟?！C明系統(tǒng)在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的可靠性和穩(wěn)定性?！C明按照SOP運(yùn)行系統(tǒng)時(shí)，生產(chǎn)和輸送符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的可靠性和穩(wěn)定性——制定初步的警戒水平和動(dòng)作水平性能確認(rèn)(PQ)—續(xù)

第五十六頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三階段：在第二階段圓滿完成后，第三階段一般要進(jìn)行一年。第三階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)，本階段具有以下目的和特點(diǎn)：

?證明系統(tǒng)長(zhǎng)期運(yùn)行的可靠性。

?保證對(duì)季節(jié)性變化的評(píng)價(jià)。

?基于第一和第二階段建立并證明有效的程序。取樣點(diǎn)、取樣頻率和測(cè)試應(yīng)減少到常規(guī)模式所需一般每月一次，但總進(jìn)出水點(diǎn)要每天監(jiān)控使用點(diǎn)每周或每次監(jiān)控性能確認(rèn)（PQ）--續(xù)

第五十七頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五綜合運(yùn)用在線儀器參數(shù)監(jiān)測(cè)和離線采樣監(jiān)測(cè)手段。在線儀器監(jiān)測(cè)的參數(shù)包括流速、壓力、溫度、電導(dǎo)和總有機(jī)碳等；離線監(jiān)測(cè)的參數(shù)包括水樣的物理、化學(xué)和微生物污染檢測(cè)應(yīng)在用水點(diǎn)和規(guī)定的取樣點(diǎn)采集離線水樣。用水點(diǎn)的采樣方式應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)中該用水點(diǎn)取水方式相同。應(yīng)對(duì)制藥用水進(jìn)行檢測(cè)，保證水質(zhì)符合選定的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括：電導(dǎo)率、pH、重金屬、硝酸鹽、總有機(jī)碳、總活菌數(shù)、特定病原體和內(nèi)毒素。應(yīng)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析（trendanalysis）。工藝用水系統(tǒng)的持續(xù)監(jiān)控第五十八頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五部分控制系統(tǒng)驗(yàn)證第五十九頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五GMP與GAMPGMP-是法規(guī)-是強(qiáng)制的-做什么GAMP-是指南-非強(qiáng)制的-怎樣做GMPICHISPEISO第六十頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五21CFRPART11與GAMP5關(guān)系GAMP5自動(dòng)控制系統(tǒng)驗(yàn)證規(guī)范PART11電子記錄和簽名第六十一頁(yè)，共七十三頁(yè)，編輯于2023年，星期五PART11摘要(a)驗(yàn)證以保證準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定地預(yù)期性能，有能力識(shí)別無(wú)效的和被改變的記錄(b)確保產(chǎn)生電子形式的準(zhǔn)確的、完整的記錄的副本(c)記錄的保護(hù)易于檢索(d)通過(guò)授權(quán)個(gè)人用戶以限制系統(tǒng)的登錄(e)審核跟蹤以便獨(dú)立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時(shí)間(f)進(jìn)程和事件的排序(g)保證只有被授權(quán)用戶才可以使用系統(tǒng)