性激素與精神分裂癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

性激素與精神分裂癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】性激素；精神分裂癥；相關(guān)研究

【關(guān)鍵詞】性激素；精神分裂癥；相關(guān)研究

精神分裂癥是一種常見的病因尚未完全闡明的精神疾病。隨著對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)理、治療和預(yù)后探索的不斷深入，神經(jīng)內(nèi)分泌與精神分裂癥的關(guān)系逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)?，F(xiàn)將其有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1流行病學(xué)研究

流行病學(xué)的研究資料表明，精神分裂癥無(wú)論在發(fā)病年齡、病程、疾病的臨床表現(xiàn)或是在對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)及預(yù)后方面均存在著明顯的性別差異。

性激素與發(fā)病年齡現(xiàn)有研究資料比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，青春期后女性精神分裂癥患者發(fā)病年齡大于男性。Hafner等［1］的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與女性患者相比，男性精神分裂癥的發(fā)病年齡提前了3a～4a。此現(xiàn)象的可能原因是：大腦解剖的性別差異；男性在出生時(shí)產(chǎn)傷的發(fā)生率稍高于女性；雌激素和雄性激素等性激素差別的影響；女性結(jié)婚年齡早于男性，可能起到一定的緩沖作用；男性接觸酒精及其他有害物質(zhì)的機(jī)會(huì)較女性多。不同性別間不僅發(fā)病年齡存在性別差異，而且患病年齡段也表現(xiàn)有性別的差異。青春期以前兩性的發(fā)病率無(wú)明顯差異；青春期后女性精神分裂癥患者首次發(fā)病年齡遲于男性，到了女性絕經(jīng)期精神分裂癥的發(fā)病率呈現(xiàn)出新的特點(diǎn)。與男性相比，女性患者在絕經(jīng)期正是機(jī)體內(nèi)雌激素快速下降的年齡段，內(nèi)分泌系統(tǒng)處于比較紊亂的狀態(tài)［2］，此時(shí)處于另一發(fā)病高峰期。

性激素與臨床表現(xiàn)流行病學(xué)研究資料顯示，女性患者發(fā)病初期癥狀較輕，且多以陽(yáng)性癥狀為主，如幻覺、妄想、思維紊亂等；男性患者則精神病性癥狀多以陰性癥狀為主，如情感淡漠、意志減退等。女性患者在懷孕期間的精神癥狀明顯減輕，但產(chǎn)后病情顯著加重，提示精神癥狀與體內(nèi)激素水平的變化存在某種關(guān)聯(lián)［3］。

性激素與療效臨床流行病學(xué)資料表明，男性患者對(duì)抗精神病藥物治療反應(yīng)較差，需要較高劑量，并且藥物治療的不良反應(yīng)較多，疾病預(yù)后較差。女性患者則相對(duì)略優(yōu)于男性患者。絕經(jīng)期后的女性患者則不存在這種性別差異［4］。

基于上述現(xiàn)象，有人提出了“雌激素保護(hù)學(xué)說”。他們認(rèn)為男女兩性在精神分裂癥的發(fā)病年齡、疾病表現(xiàn)及治療和預(yù)后的差異皆歸因于性激素水平的不同［1，2］。但是不同的觀點(diǎn)認(rèn)為精神分裂癥的性別差異有著其他的因素［5］，如女性患者發(fā)病年齡略遲于男性，則其病前社會(huì)功能形成良好，諸如學(xué)習(xí)、職業(yè)和家庭相對(duì)得到了較充分的發(fā)展，而且女性患者的治療依從性略優(yōu)于男性，藥物濫用的比例顯著低于男性，因此精神分裂癥表現(xiàn)出性別的差異。

2發(fā)病機(jī)制研究

精神分裂癥的動(dòng)物模型至今尚未能令人信服的建立起來(lái)。目前精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制研究主要涉及到不同神經(jīng)遞質(zhì)的異常。因此利用動(dòng)物開展性激素對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)影響的觀察，就成為一個(gè)間接的揭示激素與精神分裂癥關(guān)系的探索手段。

性激素與5羥色胺1A受體精神分裂癥患者存在多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常變化。尸檢顯示，精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)的5HT1A受體密度減低，另外非典型抗精神病藥物氯氮平對(duì)5HT1A受體有較高的親和力，顯示出較低的錐體外系癥狀，表明5HT1A受體與精神分裂癥有密切的相關(guān)性［6］。BirznieceV等［7］研究表明，雌激素減少5HT1A受體基因在大腦背側(cè)縫隙核、海馬、杏仁體的表達(dá)，孕激素對(duì)5HT1A受體基因在縫隙核的表達(dá)與雌激素有協(xié)同作用，但可以增加5HT1A受體在海馬的表達(dá)。

性激素與5HT2A受體SumnerBE等［8］進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，雄性激素及雌激素能夠增加雄性小鼠腦區(qū)5HT2A受體mRNA和結(jié)合位點(diǎn)的密度。雄性小鼠去勢(shì)后雄性激素或雌激素可顯著增加背側(cè)縫隙核5HT2A受體mRNA量，提高額葉、扣帶回、嗅皮質(zhì)和伏隔核5HT2A受體結(jié)合位點(diǎn)，而5a二氫異雄酮?jiǎng)t無(wú)此作用，因?yàn)槠洳荒鼙晦D(zhuǎn)變成雌激素。表明雄激素是通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素后而發(fā)揮作用，這也解釋了只有雌激素才能增加尾狀核殼部5HT2A受體的結(jié)合位點(diǎn)，原因是此區(qū)缺少轉(zhuǎn)化為雌激素必需的芳香化酶。

性激素與多巴胺受體精神分裂癥的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說曾經(jīng)引起很大的反響，得到廣泛的、比較一致的認(rèn)可。目前分子生物學(xué)的發(fā)展已經(jīng)將多巴胺受體分為D1受體家族和D2受體家族，D1受體家族包括D1受體和D5受體。LeeD等［9］在進(jìn)行小鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素增加D5受體在中樞神經(jīng)元中的表達(dá)，孕激素也顯示出相同的作用。然而孕激素是通過雌激素的間接介導(dǎo)作用而發(fā)揮作用，二者起到協(xié)同的作用。一些動(dòng)物研究顯示［10］，雌激素可增加D2受體的密度，降低多巴胺受體的敏感性，進(jìn)而起到拮抗多巴胺的作用，顯示出一定的抗精神病效果。

性激素與GABA受體GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，近年來(lái)的研究表明，精神分裂癥患者存在著該遞質(zhì)的功能異常。有證據(jù)表明［11］，類固醇衍生物包括孕激素、雌激素能夠改變對(duì)GABA的生理反應(yīng)，通過與GABA受體的直接結(jié)合而起作用。這樣就使得性激素與精神分裂癥的發(fā)病通過GABA系統(tǒng)而聯(lián)系起來(lái)。

性激素與驚跳反射弱刺激抑制(PPI)PPI是認(rèn)知心理學(xué)信息加工學(xué)說一個(gè)常用的研究術(shù)語(yǔ)，是衡量感覺閾控功能的常用指標(biāo)。大量的研究表明精神分裂癥患者存在PPI的異常，而此現(xiàn)象是通過與5HT1A受體的結(jié)合而起作用。AndreaGogos等［12］研究顯示，不論是大劑量或小劑量的雌激素與孕激素聯(lián)合應(yīng)用均可防止PPI的分離，但是兩者小劑量的分別應(yīng)用則無(wú)此作用，大劑量的雌激素單獨(dú)應(yīng)用也可顯示出這種抑制作用。其作用機(jī)制為雌激素誘導(dǎo)孕激素受體在背側(cè)縫隙核的表達(dá)，兩者共同抑制5HT1A受體的表達(dá)，影響PPI的活動(dòng)，改善精神分裂癥的癥狀。

3臨床研究

精神分裂癥與性激素是否存在某種關(guān)聯(lián)，臨床上不同的學(xué)者進(jìn)行了大量的探索性研究。實(shí)驗(yàn)的方法不同，研究的側(cè)重點(diǎn)各異，得出的結(jié)論也大相徑庭。

精神分裂癥患者性激素水平的變異人體性激素的水平在不同性別之間存在很大的差異，并且絕經(jīng)前女性性激素隨著月經(jīng)周期的變化而波動(dòng)。

男性患者與正常人性激素水平的比較Taherianfard等［13］進(jìn)行的一項(xiàng)包括49例男性精神分裂癥患者對(duì)照研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者孕激素、雌激素水平明顯低于正常對(duì)照組，雄激素水平也低于正常對(duì)照組，但經(jīng)過抗精神病藥物治療后患者組的雌激素、孕激素仍顯著低于正常對(duì)照組，雄性激素兩組無(wú)明顯差異，提示較低的雌激素水平可能是精神分裂癥的屬性標(biāo)志，而雄激素水平的降低可能是精神分裂癥的狀態(tài)標(biāo)志。AkhondzadehS等［14］在一項(xiàng)設(shè)有對(duì)照組的橫斷面研究中也發(fā)現(xiàn)男性精神分裂癥患者的雄性激素和游離雄性激素顯著低于正常對(duì)照組，陰性癥狀明顯的催乳素水平顯著高于對(duì)照組，不典型陰性癥狀組則無(wú)此現(xiàn)象。

女性患者與正常對(duì)照組性激素水平比較不同的實(shí)驗(yàn)均表明女性精神分裂癥患者體內(nèi)雌激素的水平均低于正常人的平均水平［15］。研究發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期的不同時(shí)期，雌激素水平均低于正常對(duì)照組，應(yīng)用典型或非典型抗精神病藥物治療后，患者的雌激素水平仍低于正常范圍。提示精神分裂癥患者的雌激素明顯低于正常人，可能存在低雌激素血癥［16］。

女性患者月經(jīng)周期精神癥狀的變化隨著女性月經(jīng)周期的變化，體內(nèi)性激素如雌激素、孕激素及雄性激素也處于不斷的變動(dòng)之中。精神分裂癥患者的癥狀與性激素的波動(dòng)存在一定的相關(guān)性。SOHyunChoi等［17］對(duì)30例月經(jīng)規(guī)律的女性精神分裂癥患者的研究表明，24例簡(jiǎn)明精神病量表總分在月經(jīng)前期最高，而在月經(jīng)后期則最低。BPRS量表中的焦慮/抑郁、退縮/遲滯項(xiàng)目分值在整個(gè)月經(jīng)周期的三個(gè)時(shí)相存在著顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但精神病性癥狀則無(wú)此差異。平均的血清雌激素水平從月經(jīng)前期到月經(jīng)后期顯示出一個(gè)不斷升高的趨勢(shì)。然而BPRS的分值變化與雌激素水平的變化缺乏顯著的相關(guān)性。此項(xiàng)研究提示女性精神分裂癥患者經(jīng)前精神癥狀的惡化可能不是疾病癥狀的加劇，而可能是經(jīng)前期情緒、行為或軀體異常癥狀的伴發(fā)現(xiàn)象。

抗精神病藥物與性激素水平的相關(guān)性目前的抗精神病藥物大都是通過遞質(zhì)阻斷機(jī)制而發(fā)揮作用，幾乎不可避免地對(duì)丘腦垂體性腺軸產(chǎn)生影響，比較一致的觀點(diǎn)是抗精神病藥物治療或多或少會(huì)引起催乳素水平的升高，至于對(duì)其他性激素的影響則結(jié)果不一。

不同的抗精神病藥物對(duì)性激素水平的影響有著明顯的差異。自從典型的抗精神病藥物應(yīng)用于臨床以來(lái)，藥物治療引起的高催乳素血癥就成為精神醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。非典型抗精神病藥物氯氮平的問世開創(chuàng)了抗精神病藥物治療幾乎不影響催乳素水平的先河。KapurS等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于男性精神分裂癥患者的研究顯示，氯氮平單獨(dú)應(yīng)用很少引起催乳素水平升高，當(dāng)聯(lián)用氟哌啶醇時(shí)，多巴胺D2受體的結(jié)合率明顯升高，從而引起催乳素水平顯著升高，表明催乳素與D2受體密切相關(guān)。提示臨床上可利用測(cè)定患者體內(nèi)催乳素的水平來(lái)評(píng)估藥物的抗精神病效果。

KinonBJ等［19］在一項(xiàng)開放性、前瞻性的應(yīng)用奧氮平替代典型抗精神病藥物或利培酮的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，換用奧氮平后，不論男女兩性催乳素水平都顯著的降低。男性患者換用奧氮平后游離睪酮顯著減少，但總睪酮無(wú)明顯變化。女性患者的月經(jīng)周期顯著改善，月經(jīng)稀少及溢乳現(xiàn)象得到解決，兩性性功能障礙明顯改善。

抗精神病藥物對(duì)不同性激素的影響不同。MarkianosM等［20］在對(duì)16名男性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)服用氟哌啶醇的患者在換用利培酮后催乳素水平顯著增加，雄性激素、LH、FSH基本無(wú)改變。

精神癥狀與性激素水平的相關(guān)性研究資料顯示［17］，性腺類固醇激素與精神分裂癥患者的精神癥狀存在一定的相關(guān)性。有較多證據(jù)支持的雌激素“保護(hù)學(xué)說”認(rèn)為，精神病理癥狀隨著雌激素的升高而改善，伴隨著雌激素的下降而癥狀出現(xiàn)惡化。

性激素與認(rèn)知功能精神分裂癥患者存在明顯的認(rèn)知功能損害，而性激素與認(rèn)知功能顯示出某種相關(guān)性。HoffAL等［21］對(duì)22例女性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，平均雌激素水平與患者的認(rèn)知功能存在顯著的正相關(guān)，尤其是總體認(rèn)知功能、言語(yǔ)和空間陳述性記憶以及知覺運(yùn)動(dòng)速度等方面特別明顯；與精神病性癥狀的相關(guān)性不甚明顯。較高雌激素水平的女性精神分裂癥患者顯示出較好的認(rèn)知能力。

性激素與陰性癥狀ShirayamaY等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)包括28例男性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，雄性激素與陰性癥狀顯著相關(guān)，孕激素則關(guān)聯(lián)不明顯。陰性癥狀明顯的患者組雄激素水平顯著與正常對(duì)照組不同，而輕度陰性癥狀患者與正常人的雄激素水平無(wú)明顯差異。GoyalRΟ等［22］進(jìn)行的臨床對(duì)照研究也顯示，雄激素水平與精神分裂癥的陰性癥狀存在顯著的負(fù)相關(guān)。

性激素與陽(yáng)性癥狀臨床上雌激素和雄性激素與精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的關(guān)系少見報(bào)道。HughJones等［23］在一個(gè)短篇報(bào)道中顯示，酚氟拉明誘發(fā)的催乳素變化值與陽(yáng)性癥狀量表中的幻覺、妄想分量表和陽(yáng)性癥狀量表總分呈顯著正相關(guān)，而與陰性癥狀量表無(wú)顯著相關(guān)。

性激素治療與精神分裂癥療效的相關(guān)性因?yàn)榇萍に赜糜诰穹至寻Y的治療作用還未得到公認(rèn)，臨床上應(yīng)用雌激素治療精神分裂癥的報(bào)道較少。AkhondzadehS等［24］對(duì)32例處于生育期的女性精神分裂癥患者的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，實(shí)驗(yàn)組聯(lián)用雌二醇mg?d-1和氟哌啶醇，對(duì)照組單用氟哌啶醇加安慰劑，治療8w末，兩組的陽(yáng)性、陰性和一般精神病理性癥狀均有顯著的改善，但實(shí)驗(yàn)組在陽(yáng)性、一般精神病理性癥狀及PANSS量表總分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。此研究顯示，雌激素在治療慢性生育期女性精神分裂癥患者的過程中可能是一有效的聯(lián)合治療手段。另外有研究表明［25］，大劑量雌激素補(bǔ)充治療，在改善精神分裂癥癥狀方面優(yōu)于安慰劑及低劑量組。

StrousRD等［26］進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，將30例有明顯陰性癥狀的精神分裂癥患者隨機(jī)分為雄性激素補(bǔ)充治療組和安慰劑組，兩組接受相同劑量的抗精神病藥物治療。治療6w末顯示，雄性激素組在陰性癥狀、焦慮、抑郁癥狀方面改善顯著，陽(yáng)性癥狀兩組無(wú)顯著差異。表明雄性激素可能提高抗精神病藥物治療陰性癥狀、抑郁、焦慮癥狀的作用。

然而，頗有爭(zhēng)議的結(jié)論也時(shí)有出現(xiàn)。KulkarniJ等［27］進(jìn)行的雌激素臨床對(duì)照研究顯示，聯(lián)用雌二醇患者組與單用抗精神病藥組相比，精神癥狀的改善較快速，但這種改變并沒有一直持續(xù)到整個(gè)治療過程中，兩組患者在治療8w末均達(dá)到了相同的治療程度。提示雌激素可能有提升抗精神病藥物反應(yīng)的催化作用。LouzaMR等［28］在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然聯(lián)合應(yīng)用雌激素組的患者顯示出更好的改善趨勢(shì)，兩組最終表現(xiàn)為相似的臨床效果，不良反應(yīng)和抗膽堿能藥物的應(yīng)用也基本相同。

綜上所述，性激素與精神分裂癥的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，不是一個(gè)簡(jiǎn)單的因果關(guān)系的問題，就連最引人矚目的雌激素“保護(hù)學(xué)說”也招來(lái)眾多疑問。最近ChuaWL等［29］進(jìn)行的Cochrane協(xié)作分析得出的結(jié)論為：在進(jìn)行精神分裂癥的治療過程中，配合或者不配合孕激素、聯(lián)合應(yīng)用雌激素沒有顯示出令人信服的優(yōu)于安慰劑的優(yōu)點(diǎn)。因此精神分裂癥與性激素的關(guān)系值得進(jìn)一步的深入探討。

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