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藥物(yàowù)效應動力學3章Chapterthreepharmacodynamics藥效學:研究藥物(yàowù)對機體的作用及作用機制第一頁,共四十二頁。編輯課件第一節(jié)藥物(yàowù)的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應關(guān)系第三節(jié)藥物的作用機制第四節(jié)藥物與受體教學內(nèi)容第二頁,共四十二頁。編輯課件第一節(jié)藥物(yàowù)的基本作用藥理作用與藥理效應(xiàoyìng)藥物作用的結(jié)果第三頁,共四十二頁。編輯課件一、藥物(yàowù)作用與藥理效應(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.藥物作用(zuòyòng)是指藥物與機體細胞靶位反應的過程2.藥理效應是指藥物與機體細胞靶位反應過程的結(jié)果(一)概念(gàiniàn)NE血管收縮血壓升高α-受體藥物作用(先)藥理效應(后)第四頁,共四十二頁。編輯課件一、藥物(yàowù)作用與藥理效應(二)藥物(yàowù)作用的特點1.特異性是指藥物具有(jùyǒu)的與機體細胞靶位的特定受體相結(jié)合的特性。與化構(gòu)、電荷、分子大小有關(guān)。2.選擇性在治療劑量時,藥物吸收入血后分布于全身,常常只選擇性地對某一個或幾個器官組織產(chǎn)生明顯作用,而對其它器官、組織不發(fā)生作用,稱為選擇性作用(selectiveaction)。是產(chǎn)生副作用的基礎(chǔ)。第五頁,共四十二頁。編輯課件例:阿托品特異性與選擇性(Specificity
&Selectivity)阿托品特異性阻斷(zǔduàn)多種組織器官上的M-RGlandsEyeSmoothmuscleHeartCNS(Atropine)阿托品M-R阻斷抑制分泌瞳孔括約肌松弛平滑肌松弛興奮心臟(xīnzàng)興奮中樞口干擴瞳解痙心率加快(jiākuài)延髓興奮一、藥物作用與藥理效應第六頁,共四十二頁。編輯課件(四)藥物作用的基本(jīběn)方式:一、藥物(yàowù)作用與藥理效應藥物作用(zuòyòng)于器官組織的靶位后所產(chǎn)生的效應為直接作用。指由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用,常常通過神經(jīng)反射或體液調(diào)節(jié)引起。2.間接作用(indirectaction)
繼發(fā)作用(secondaryaction)1.直接作用(directaction)(三)藥理效應的基本表現(xiàn)1.興奮(excitation):使機體器官組織功能提高的作用2.抑制(inhibition):使機體器官組織功能降低的作用第七頁,共四十二頁。編輯課件
(五)藥物作用(zuòyòng)的主要類型一、藥物作用與藥理(yàolǐ)效應1.局部作用(localaction)
指藥物在用藥部位(bùwèi)產(chǎn)生的作用。2.全身作用(systemicaction)
指藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用。第八頁,共四十二頁。編輯課件作用結(jié)果二、藥物(yàowù)作用的結(jié)果(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)治療(zhìliáo)效果對機體有利符合用藥目的不良反應
對機體不利(bùlì)不符合用藥目的對因治療對癥治療補充(替代)治療副反應毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應特異質(zhì)反應第九頁,共四十二頁。編輯課件二、藥物作用(zuòyòng)的結(jié)果(一)治療(zhìliáo)效果(療效)辨證(biànzhèng)施治對因治療(治本)對癥治療(治標)消除致病因子改善疾病癥狀補充治療(替代)休克、驚厥、心衰、心臟驟停時補充缺乏物質(zhì)第十頁,共四十二頁。編輯課件(二)不良反應(Adversereaction)特點(tèdiǎn):固有、可預知、隨用藥目的而改變。例:阿托品
因自身(zìshēn)選擇性低,使藥物在治療劑量下,出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)、并給病人帶來不適的反應。1.副反應(sidereaction)
凡不符合用藥目的并給病人帶來不適(bùshì)或痛苦的有害反應。二、藥物作用的兩重性第十一頁,共四十二頁。編輯課件分類
急性毒性
(Acutetoxicity),LD50
損害循環(huán)、呼吸、消化(xiāohuà)、神經(jīng)S
慢性毒性
(Chronictoxicity)
損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌(三致反應):致癌(Carcinogenesis)
致畸(Teratogenesis)
致突變(Mutagenesis)2.毒性(dúxìnɡ)反應(toxicreaction)
(二)不良反應藥物用量過大或用藥時間過長對機體(jītǐ)產(chǎn)生的危害性反應。第十二頁,共四十二頁。編輯課件3.后遺效應(xiàoyìng)(residualeffect)例:①苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦
②長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)(pízhì)功能低下,持續(xù)數(shù)月。(二)不良反應血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的藥理(yàolǐ)效應。第十三頁,共四十二頁。編輯課件例:長期服用可樂定停藥次日(cìrì)血壓即急劇升高(二)不良反應特點:與劑量有關(guān)(yǒuguān)、與藥物固有作用有關(guān)(yǒuguān)、藥理性拮抗藥有效。例:遺傳性G-6-PD缺乏(調(diào)控G-6-PD的基因突變)者在有誘因:①蠶豆;②氧化藥物:解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺藥、硝基呋喃類、伯氨喹、維生素K、對氨基水楊酸等;③感染時,可至溶血,無根治方法。4.停藥反應(fǎnyìng)(withdrawalreaction)
反跳反應
(Reboundreaction)
5.特異質(zhì)反應(idiosyncrasy)
長期用藥突然停藥后原有疾?。òY狀)加劇。特殊異常體質(zhì)病人對某種藥物的反應性異常增高。第十四頁,共四十二頁。編輯課件6.變態(tài)反應(biàntàifǎnyìng)(allergicreaction)
過敏反應(hypersensitivereaction)(二)不良反應特點(tèdiǎn)致敏物(半抗原)可為藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)與劑量無關(guān)與原有效應無關(guān)藥理性拮抗藥無效僅見于少數(shù)(shǎoshù)特異質(zhì)病人試敏(青霉素)第十五頁,共四十二頁。編輯課件藥物亦毒物,利弊并存,必須權(quán)衡,正確應用7.藥源性疾病(jíbìng)(druginduceddisease)難以恢復的不良反應(鏈霉素)第十六頁,共四十二頁。編輯課件第二節(jié)藥物劑量(jìliàng)與效應
Dose-effectrelationship第十七頁,共四十二頁。編輯課件量效關(guān)系(guānxì)量反應量效關(guān)系單一對象藥理效應用數(shù)量分級(fēnjí)表示質(zhì)反應量效關(guān)系群體對象藥理效應用全或無、陽性(yángxìng)或陰性表示藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系一、量效關(guān)系Dose-effectrelationship第十八頁,共四十二頁。編輯課件量效曲線(qūxiàn)以劑量或濃度(nóngdù)為橫坐標效應強度為縱坐標作圖質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線量反應量效曲線二、量效曲線
Dose-effectcurve[D]100500最大效應百分率(%)EC50Alog[D]100500最大效應百分率(%)EC50B(一)量反應量效曲線及其特定位點1.量反應量效曲線第十九頁,共四十二頁。編輯課件效應強度logD最大效應或效能閾劑量在一定劑量范圍內(nèi)效應與劑量成正比2.量反應(fǎnyìng)量效曲線的特定位點第二十頁,共四十二頁。編輯課件(1)最小有效量或最低有效濃度(閾劑量、閾濃度)(2)最大效應或效能(maximaleffect,Emax
)隨著劑量或濃度的增加,效應也增加,當效應增加到一定程度后,若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應不再繼續(xù)增強,這一藥理效應的極限稱為(chēnɡwéi)最大效應,也稱效能(efficacy)。(3)效價強度(potency)是指能引起等效反應(一般采用50%效應量)的相對濃度或劑量,其值越小則強度越大。2.量反應(fǎnyìng)量效曲線特定位點(一)量反應(fǎnyìng)量效曲線及其特定位點第二十一頁,共四十二頁。編輯課件二、量效曲線(qūxiàn)
(二)質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線及其特定位點1.質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線第二十二頁,共四十二頁。編輯課件反應率logD100%50%0半數(shù)有效量(EC50或ED50)半數(shù)致死量(LD50)2.質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線的特定位點第二十三頁,共四十二頁。編輯課件(1)半數(shù)有效量(ED50):能一起50%的實驗動物有效的藥物劑量。(2)半數(shù)致死量(LD50):能一起50%的實驗動物死亡的藥物劑量。(3)治療(zhìliáo)指數(shù)(TherapeuticIndex)
:LD50/ED50
(安全性評價指標,但不完全可靠)(4)安全范圍
(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。(安全性評價指標)
2.質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線特定位點:(二)質(zhì)反應(fǎnyìng)量效曲線及其特定位點?效應死亡治療指數(shù)第二十四頁,共四十二頁。編輯課件第三節(jié)藥物(yàowù)作用機制
MechanismsofDrugAction
1.改變理化條件(tiáojiàn)(抗酸藥、甘露醇)2.影響細胞物質(zhì)代謝(鐵、胰島素)3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(利尿藥)遞質(zhì)釋放(麻黃堿)激素分泌(硫脲類藥物)4.改變酶的活性(新斯的明)5.影響細胞膜離子通透性(Ca通道阻滯藥)6.影響核酸代謝(喹諾酮)7.特異性作用(消毒防腐藥)8.作用于受體(第四節(jié))第二十五頁,共四十二頁。編輯課件第四節(jié)藥物(yàowù)與受體
(DrugandReceptor)第二十六頁,共四十二頁。編輯課件一、受體及其特性(tèxìng)
靈敏性(濃度)特異性(化構(gòu))飽和(bǎohé)性(數(shù)目)競爭性(拮抗)可逆性(解離)多樣性(亞型)(一)受體
配體及其分類(fēnlèi)(二)受體特性能與受體特異性結(jié)合的微量化學物質(zhì)1.內(nèi)源性:神經(jīng)遞質(zhì)、激素自體活性物質(zhì)2.外源性:藥物
是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的大分子功能蛋白質(zhì),能識別周圍環(huán)境中的某種微量化學物質(zhì),先與之結(jié)合,然后通過中介的信息放大系統(tǒng),觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。第二十七頁,共四十二頁。編輯課件第二十八頁,共四十二頁。編輯課件二、受體與藥物(yàowù)的相互作用受體理論(lǐlùn)-占領(lǐng)學說(1926)
受體只有與藥物結(jié)合才被激活,藥物的效應強度與占領(lǐng)受體的數(shù)目(shùmù)成正比(全部占領(lǐng)則產(chǎn)生最大效應)。親和力與藥物結(jié)合的能力內(nèi)在活性與藥物結(jié)合后產(chǎn)生效應的能力
(0≤α≤1)受體激動藥親和力+內(nèi)在活性(α≤1)受體拮抗(阻斷)藥親和力(α=0)儲備受體第二十九頁,共四十二頁。編輯課件三、作用(zuòyòng)于受體的藥物分類(一)受體激動(jīdòng)藥1.完全激動藥與受體有較強親和力,又有較強內(nèi)在活性的藥物。(α
=1)2.部分激動藥與受體有較強親和力,但內(nèi)在活性不強的藥物。與激動藥并用(bìnɡyònɡ),可拮抗激動藥的部分效應。(α
﹤1)分類第三十頁,共四十二頁。編輯課件非競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體,與受體不可逆性結(jié)合使激動藥親和力和內(nèi)在活性都降低量效曲線右移(yòuyí),效能降低競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體,與受體可逆性結(jié)合。使激動藥親和力降低(jiàngdī),但內(nèi)在活性不變量效曲線平行右移,效能不變拮抗藥+2倍激動藥(效應)=激動藥(效應)加入的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為拮抗參數(shù)pA2pA2越大,拮抗作用越強。四、作用于受體的藥物(yàowù)分類特點(二)受體拮抗藥第三十一頁,共四十二頁。編輯課件四、作用(zuòyòng)于受體的藥物分類激動藥效應E(%)+競爭性拮抗藥
+非競爭性拮抗藥lgC第三十二頁,共四十二頁。編輯課件五、受體的類型(lèixíng)第三十三頁,共四十二頁。編輯課件五、受體的類型(lèixíng)(一)G蛋白(dànbái)耦聯(lián)受體
由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白組成(zǔchénɡ)的受體超家族,可將配體帶來的信號傳送至效應器蛋白,產(chǎn)生生物效應。1.G蛋白耦聯(lián)受體的種類生物胺、激素、多肽激素及神經(jīng)遞質(zhì)的受體2.G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)(1)氨基酸單一肽鏈形成7個-螺旋反復穿過細胞膜(細胞內(nèi)、外各3環(huán))(2)G蛋白(α、β、γ亞單位組成的三聚體)(3)效應器蛋白(酶及某些離子通道)第三十四頁,共四十二頁。編輯課件五、受體的類型(lèixíng)(一)G蛋白(dànbái)耦聯(lián)受體3.G蛋白(dànbái)的類型(1)興奮性G蛋白(Gs
):激活AC→cAMP(2)抑制性G蛋白(Gi):抑制AC→cAMP(3)磷脂酶C型G蛋白(Gp):激活磷脂酸肌醇特異的PLC(4)轉(zhuǎn)導素(Gt)(5)Go:在腦內(nèi)含量最多,參與Ca及K離子通道的調(diào)節(jié)。第三十五頁,共四十二頁。編輯課件(二)配體門控離子通道型受體五、受體的類型(lèixíng)1.結(jié)構(gòu)(1)配體結(jié)合部位(2)離子通道(由單一肽鏈往返4次穿透細胞膜形成
1個亞單位(dānwèi),并由4-5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道)。2.種類
N型乙酰膽堿受體、γ氨基丁酸(GABA)受體等。第三十六頁,共四十二頁。編輯課件(三)酪氨酸蛋白激酶的受體五、受體的類型(lèixíng)具有(jùyǒu)酪氨酸蛋白激酶活性1.結(jié)構(gòu)(1)細胞外段:與配體的結(jié)合區(qū)(2)中間段:跨膜結(jié)構(gòu)(3)細胞內(nèi)段:酪氨酸激酶(jīméi)活性區(qū)域2.與之結(jié)合的配體:
胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子。第三十七頁,共四十二頁。編輯課件(四)細胞(xìbāo)內(nèi)受體(五)其他(qítā)酶類受體五、受體的類型(lèixíng)
甾體激素、甲狀腺激素、維生素D及維生素A受體是可溶性的DNA結(jié)合蛋白。1.細胞漿內(nèi)受體:甾體激素受體2.細胞核內(nèi)受體:甲狀腺激素受體(轉(zhuǎn)錄因子)鳥甘酸環(huán)化酶配體:心鈉肽第三十八
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