新藥臨床試驗(yàn)常識(shí)

新藥臨床試驗(yàn)第一頁，共五十七頁?；緱l件：有醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，最好有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)；認(rèn)真負(fù)責(zé)、有創(chuàng)業(yè)精神及團(tuán)隊(duì)精神，表達(dá)能力強(qiáng)，善于溝通。

工作能力：熟悉GCP，熟練操作電腦及相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件；可與研究者共同進(jìn)行臨床方案的制定及CRF表的設(shè)計(jì)；能完成臨床研究協(xié)調(diào)，保證臨床總結(jié)報(bào)告規(guī)范的完成。臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的基本要求第二頁，共五十七頁。定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示藥物的作用、藥物不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效及安全性。新藥臨床試驗(yàn)的基本概念第三頁，共五十七頁。新藥注冊分類化學(xué)藥品注冊分類為:1-6類（其中1~5類為新藥，1和3類分別含6、4小類別）中藥、天然藥物注冊分類為:1-9類生物制品注冊分類為:1-15類的新生物制品第四頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的分期分期：藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個(gè)周期，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)的目的和設(shè)計(jì)是不相同的。新藥臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)(phaseⅠclinicaltrial)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(phaseⅡclinicaltrial)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(phaseⅢclinicaltrial)Ⅳ期臨床試驗(yàn)(phaseⅣclinicaltrial)人體生物等效性試驗(yàn)第五頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)分期與注冊分類藥品注冊管理辦法：中藥、天然藥物關(guān)于臨床試驗(yàn)的基本要求共9條要求化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)的基本要求共7條要求第六頁，共五十七頁。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要目的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索試驗(yàn)藥物是否安全有效；初步確定試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥；找出試驗(yàn)藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用和安全性的確證階段；進(jìn)一步確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥；最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。第七頁，共五十七頁。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)特點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)以劑量遞增探索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥的的量效關(guān)系；治療方案可能不確定；研究對象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對較窄的患者群。Ⅲ期臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，擴(kuò)大病種或適應(yīng)癥時(shí)，每種例數(shù)不少于60例；對于預(yù)計(jì)長期服用的藥物，長期暴露試驗(yàn)在Ⅲ期進(jìn)行。第八頁，共五十七頁?；瘜W(xué)藥品注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥物注冊分類1-7的新中藥和天然藥物生物制品注冊分類1-12的新生物制品其它注冊分類的新藥需要進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)參照Ⅱ期臨床試驗(yàn)的要求實(shí)施需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)新藥的類別第九頁，共五十七頁。實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP第十頁，共五十七頁。實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)研究者對試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求第十一頁，共五十七頁。藥物臨床試驗(yàn)的主要文件；研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)方案的重要性第十二頁，共五十七頁。臨床試驗(yàn)題目及研究目的；試驗(yàn)用藥名稱；試驗(yàn)的背景；申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場所；研究者的姓名，資格和地址；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；受試者例數(shù)的估算；用藥方案；檢測指標(biāo)；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1）第十三頁，共五十七頁。試驗(yàn)用藥及對照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；療效評定標(biāo)準(zhǔn)；受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；不良事件（adverseevent，AE）的記錄要求；試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價(jià)緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2）第十四頁，共五十七頁。統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（3）第十五頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則

醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求倫理設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理第十六頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2)制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3)給藥方案的確立第十七頁，共五十七頁。a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評定指標(biāo)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立第十八頁，共五十七頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立a第十九頁，共五十七頁。臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義指標(biāo)量化的原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立b第二十頁，共五十七頁。制定療效的主要評定指標(biāo)

應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立c第二十一頁，共五十七頁。

(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群第二十二頁，共五十七頁。

(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評價(jià)的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。第二十三頁，共五十七頁。劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立第二十四頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性(1)

實(shí)行隨機(jī)分組(2)

合理設(shè)置對照(3)

重視盲法設(shè)計(jì)第二十五頁，共五十七頁。(2)合理設(shè)置對照a對照的目的與意義目的：比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。第二十六頁，共五十七頁。(2)合理設(shè)置對照b對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個(gè)對照組或多個(gè)對照組第二十七頁，共五十七頁。(2)合理設(shè)置對照c對照方式平行對照（paralleldesign)交叉對照（crossoverdesign)第二十八頁，共五十七頁。(3)重視盲法設(shè)計(jì)a盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。第二十九頁，共五十七頁。(3)重視盲法設(shè)計(jì)b盲法類型單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第三十頁，共五十七頁。(3)重視盲法設(shè)計(jì)c盲法實(shí)施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定第三十一頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。第三十二頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查第三十三頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)倫理設(shè)計(jì)原則風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析知情告知倫理審查的約定第三十四頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1)試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證(2)試驗(yàn)藥物的管理(3)臨床試驗(yàn)的監(jiān)查第三十五頁，共五十七頁。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔(dān)試驗(yàn)的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗(yàn)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者；研究者如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項(xiàng)內(nèi)容；檢驗(yàn)科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。第三十六頁，共五十七頁。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證—對臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案；SOP的制訂和實(shí)施；稽查；視察；監(jiān)查；第三十七頁，共五十七頁。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）

試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證—臨床試驗(yàn)的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告和記錄。監(jiān)查員對CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進(jìn)行監(jiān)督。第三十八頁，共五十七頁。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）

試驗(yàn)藥物的管理接收與驗(yàn)收儲(chǔ)藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗(yàn)藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實(shí)、詳細(xì)的記錄第三十九頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告隨機(jī)入組實(shí)際病例數(shù)和實(shí)際完成的病例數(shù)；有效性評價(jià)；安全性評價(jià)；多中心試驗(yàn)時(shí)，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。第四十頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問題(2)實(shí)施流程中的注意事項(xiàng)臨床試驗(yàn)前的充分準(zhǔn)備重視臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)的召開臨床試驗(yàn)監(jiān)查的重要性臨床試驗(yàn)中期會(huì)的意義臨床試驗(yàn)的歸納總結(jié)的要求第四十一頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)注意的問題(3)試驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)的采集臨床試驗(yàn)源文件與病例報(bào)告表的定義源文件與源數(shù)據(jù)采集記錄的規(guī)定病歷報(bào)告表記錄的規(guī)定第四十二頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查對原始病歷記錄的監(jiān)查對CRF填寫的監(jiān)查對檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的監(jiān)查對不良事件發(fā)生的監(jiān)查對知情同意的監(jiān)查第四十三頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查對臨床研究方案依從性的監(jiān)查對試驗(yàn)用藥物的監(jiān)查對臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的監(jiān)查對統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)處理的監(jiān)查有關(guān)多中心臨床試驗(yàn)的監(jiān)查第四十四頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(1)對原始病歷記錄的監(jiān)查住院病歷中有無參加臨床試驗(yàn)過程的記錄；住院病歷的醫(yī)囑內(nèi)有無試驗(yàn)藥物使用記錄；住院病歷中記錄的合并用藥是否填寫到CRF內(nèi)；研究病歷的原始性問題？第四十五頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(2)對CRF填寫的監(jiān)查將原始資料和CRF是否混為一份資料或不規(guī)范填寫；CRF項(xiàng)目、內(nèi)容設(shè)計(jì)是否欠妥或不夠齊全；CRF數(shù)據(jù)可否溯源；雙盲試驗(yàn)中，緊急情況下揭盲，是否說明。第四十六頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(3)對檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的監(jiān)查臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)安全性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)缺如：檢驗(yàn)報(bào)告單上的數(shù)據(jù)缺乏可溯源性：第四十七頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(4)對不良事件發(fā)生的監(jiān)查原始記錄中的所有不良事件是否準(zhǔn)確完整地記錄在CRF；CRF中的不良事件是否在報(bào)告中準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)分析；所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)；發(fā)生的嚴(yán)重不良事件是否及時(shí)報(bào)告。第四十八頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(5)對知情同意的監(jiān)查知情同意書內(nèi)容知情同意過程第四十九頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(6)對臨床研究方案依從性的監(jiān)查所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合方案；試驗(yàn)各步驟的實(shí)施與完成是否依從研究方案的要求；是否自始至終按要求監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)及解決和報(bào)告了有關(guān)問題。第五十頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(7)對試驗(yàn)用藥物的監(jiān)查試驗(yàn)用藥物的接收、發(fā)放、保存、回收全過程的記錄專人專柜保管的理解？發(fā)放試驗(yàn)用藥物各環(huán)節(jié)記錄的原始性？第五十一頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(8)對臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的監(jiān)查檢查臨床試驗(yàn)方案開始實(shí)施前的培訓(xùn)記錄；核對入選病人是否按隨機(jī)分配由小到大依次使用各個(gè)藥物編號；各中心實(shí)驗(yàn)室檢測及臨床評價(jià)方法是否有統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；核查研究方案要求的各種檢查的試驗(yàn)記錄。第五十二頁，共五十七頁。新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)查(9)對統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)處理的監(jiān)查統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員參與和制定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書；符合隨機(jī)化原則及破盲條件和人員；數(shù)據(jù)管理人員對可疑的數(shù)據(jù)修改規(guī)定；臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告與統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告相符。第五十三頁，共五十七頁。新