DME臨床科研設計和評價ⅡⅢ期臨床試驗設計和實施

哪些需要做Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗？學習《藥品注冊管理辦法》1目前一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點一、化學藥品注冊分類

未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。目前二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點一、化學藥品注冊分類臨床試驗要求1.注冊分類1和2（1）統(tǒng)計學要求（2）最低病例數(shù)（試驗組）要求：

I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例2.注冊分類3和4

人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗

多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于603.注冊分類5、6：詳見原文3目前三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點二、治療用生物制品1.臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。2.注冊分類1～12的制品應當按新藥要求進行臨床試驗。3.注冊分類13～15的制品一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。4目前四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點三、中藥、天然藥物①臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求②臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：

Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例③屬注冊分類1、2、4、5、6的新藥，以及7類和工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應當進行Ⅳ期臨床試驗④生物利用度試驗一般為18～24例；⑤避孕藥，…⑥新的中藥材代用品，…，臨床驗證的病例數(shù)不少于100對⑦改劑型品種，…，免除或進行不少于100對的臨床試驗⑧仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗⑨進口中藥、天然藥物制劑，…5目前五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點藥物分類與試驗分期化學藥品1、2類Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ3～6類100對的臨床試驗治療用生物制品1～12類Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

13～15類Ⅲ6進口藥的臨床試驗要求，請參考有關(guān)文件中藥、天然藥物1～6、部分7類Ⅰ、Ⅱ、

Ⅳ、Ⅳ7～9100對的臨床驗證100對的臨床試驗目前六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點四、關(guān)于臨床試驗分期II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。7目前七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點第一部分

試驗方案的主要內(nèi)容8目前八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點特別提醒!

申辦者、研究者、統(tǒng)計專家合作認真研讀CFDA批件遵照相關(guān)專業(yè)的：《指導原則》《臨床試驗方案設計規(guī)范》參考Guidanceforprotocolsofclinicaltrials.BMJ2013;346CONSORT9目前九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點題目關(guān)鍵詞受試者試驗藥對照藥基礎(chǔ)治療（如有）多中心－？隨機－？雙盲－開放II期－III期－隨機對照試驗10目前十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點試驗目的II期初步的治療作用安全性探索III期的最佳給藥方案和受試人群III期明確治療效果安全性為上市提供依據(jù)11目前十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點多中心II期單中心如抗腫瘤藥物simon2階段設計區(qū)域III期區(qū)域全球12目前十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點多中心臨床試驗的優(yōu)缺點優(yōu)點：病例收集快；代表性廣；集思廣益/推進合作缺點：管理難、耗費大、不一致性不一致的來源：單位：設備：如檢驗/影像/病理操作:如手術(shù)方式評價：如標準不一人員：如培訓、經(jīng)驗目前十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點減少不一致性的一些做法統(tǒng)一完善的方案中心隨機中心實驗室中心療效評價同期開展試驗

IDMC加強監(jiān)查、質(zhì)控統(tǒng)一培訓研究者目前十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點對照II期空白安慰劑

或：基礎(chǔ)治療+安慰劑標準/陽性對照不同劑量抗癌藥:multi-stagedesignIII期標準/陽性對照基礎(chǔ)治療+安慰劑15陽性對照藥品的選擇一般應按照以下順序進行：（1）原開發(fā)企業(yè)的品種；（2）具有明確臨床試驗數(shù)據(jù)的同品種；（3）活性成份和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；（4）作用機制相似，適應癥相同的其他品種

—《化學藥品注冊分類及申報資料要求》

目前十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點例數(shù)II期統(tǒng)計學樣本含量計算最低要求？(試驗組)

≥100例(80%power檢出1例4%的AE)對照組例數(shù)？另加可能流失的病例數(shù)III期統(tǒng)計學樣本含量計算最低要求(試驗組)

≥

300例(80%power檢出1例1%的AE)對照組例數(shù)？另外加可能流失的病例數(shù)16化藥分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗；多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對目前十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點分組分層隨機：均衡；分層分析的前提之一分層因素：影響預后最重要的幾個因素隨機分組藥物編號順序發(fā)藥中心隨機：網(wǎng)絡隨機→治療開始：時間窗？17目前十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點設盲開放單盲雙盲雙盲雙模擬模擬18目前十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點試驗設計

1隨機對照試驗（RCT）試驗組----干預1----結(jié)果1受試者隨機對照組----干預2----結(jié)果2

19

目前十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點試驗設計2配對設計自身配對：見于外用藥、局部治療部位左右：優(yōu)點：組間差異小

缺點：全身反應難以鑒別異體配對：前瞻性實施很難年齡、性別、分期等“門當戶對”20目前二十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點試驗設計3交叉設計

A藥

A藥受試者

隨機洗脫期

B藥B藥21

即可同時期比較，又可前后比較目前二十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點試驗設計4撤藥(減量)研究：

減量？％----觀察----結(jié)果1長期服藥者隨機

常規(guī)用藥----觀察----結(jié)果222目前二十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點研究人群入選標準對受試者，該治療可能是最佳，且利大于弊的選擇不同的疾病，入選標準差別很大通用入選標準：性別、年齡、ICF疾病特異性：確診方法、病程、病理類型、臨床分期或分

型、影像學、靶點、以往治療史等

其它特殊要求：如激素水平、預期壽命、PS等23目前二十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點研究人群排除標準考慮：安全性、依從性、其它干擾因素通用排除標準孕婦或哺乳期婦女其它疾病器官功能異常藥物相關(guān)24目前二十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點治療方案用藥方案試驗藥－(開放試驗應明確對照組用藥方案)藥名、劑量、途徑、療程；包裝、標簽等基礎(chǔ)治療（如有）合并用藥：適應癥、用法、日期、結(jié)果描述慎用藥：什么情況下允許怎么使用禁用藥禁用療法：手術(shù)、放療？后續(xù)治療？25醫(yī)生應嚴格遵守方案目前二十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點治療方案中止/退出試驗研究者要求中止/退出重要不良反應、妊娠疾病加重嚴重違反方案緊急破盲后誤納病例受試者堅持退出方案應明確中止/暫停藥的期限，超出則退出試驗劑量調(diào)整(如抗癌藥物)剔除？不納入任何分析，如SS、ITT26中止/暫停/退出/剔除？目前二十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點效果評估主要指標：用于受試者受益、臨床意義的判斷樣本估計、統(tǒng)計方法、質(zhì)量管理、研究結(jié)論的依據(jù)慎用“中間結(jié)果”或“替代指標”指標類型/終點事件臨床表現(xiàn)、生存時間等實驗室指標影像學病因?qū)W、病理學總體評價：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效受試者報告27目前二十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點效果評估II期近期指標替代指標？例：抗癌藥物主要指標ORR、PFS次要指標QoLIII期遠期指標受益的客觀指標例：抗癌藥物主要指標OS、PFS次要指標ORRQoL28目前二十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點訪視訪視安排工作內(nèi)容間隔時間臨床表現(xiàn)/臨床檢查效果/安全性評估依從性評估藥物發(fā)放與回收（門診受試者）下次訪視安排29目前二十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點安全性問題及時處理不良事件/不良反應/SAE的定義各中心標準應統(tǒng)一并如實記錄，否則發(fā)生率差別很大程度關(guān)聯(lián)性判斷起止時間轉(zhuǎn)歸報告：SAE、SUSAR、其它→單位、聯(lián)系方式

30目前三十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中的判斷方法

肯定很可能可能可能無關(guān)與用藥有合理的時間順序+++－該藥已知的反應類型++－－停藥或減量，反應消失或減輕++±？±？再次給藥，反應再次出現(xiàn)+？？？是否可用疾病、合用藥等解釋－－±？

±？

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示不明待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得31目前三十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點

臨床專家與統(tǒng)計專家應密切合作統(tǒng)計專家臨床專家√方法方法方法分析計算對照假設檢驗（優(yōu)效、非劣效、等效）例數(shù)估計數(shù)據(jù)類型、轉(zhuǎn)換統(tǒng)計方法分析集ITTFASPPSSSP值√√提供參數(shù)√√定義轉(zhuǎn)歸？效果、安全統(tǒng)計學意義研究結(jié)果臨床意義目前三十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點第二部分

項目實施要點33嚴格執(zhí)行GCP、SOP、

PROTOCOL就好了！目前三十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點藥物臨床試驗的基本流程…目前三十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點項目實施…目前三十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點研究者會議會議準備：試驗方案、CRF、ICF初稿必要的參考資料需要解決的問題試驗方案、CRF、ICF定稿研究進程/例數(shù)分配/競爭入組統(tǒng)一診斷標準/設立中心實驗室統(tǒng)一療效評價標準/“獨立療效評價委員會”統(tǒng)計專家制訂“統(tǒng)計計劃書”監(jiān)查/稽查計劃“項目SOP”?成立協(xié)調(diào)委員會36目前三十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點啟動啟動會：PI主持，所有研究者、申辦者代表參加學習有關(guān)法規(guī)/文件熟悉試驗方案、SOPs/項目SOP醫(yī)囑/處方/病程記錄模板藥物的管理CRF填寫要求標本收集與處理AE、SAE處理監(jiān)查與質(zhì)控措施PI授權(quán)/各司其職簽到/會議記錄……目前三十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點姓名Name職稱Title職責授權(quán)（見下面職責代碼，在所選項上畫“○”）DelegationofResponsibilities(SeeCodesBelowandPleaseCircleWhichApply)簽名Signature簽名縮寫Initials授權(quán)開始日期InvolvedFrom(MM/DD/YYYY)主要研究者簽名PISignature授權(quán)截止日期InvolvedTo(MM/DD/YYYY)主要研究者簽名PISignatureABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________授權(quán)職責編號：

A=獲取知情同意ObtainingInformedConsentE=獲取臨床樣本ObtainingClinicalSampleDelegationofResponsibilitiesCodes:

B=核查受試者標準CheckingSubjectCriteriaF=研究藥物的清點InvestigationalProductAccountabilityC=受試者的治療

MedicalCareofSubjectG=其他，請詳述Others,PleaseSpecify

D=CRF的錄入/更正/Query解答

CRFEntries/Corrections/QueryResolution完成此表格的注意事項：NotesforCompletingthisForm:請按照月/日/年的格式錄入日期（例如：11/26/2010）PleaseenteralldatesintheMM/DD/YYYYformat(e.g.)在研究期間使用授權(quán)開始時間和授權(quán)截止時間記錄研究人員的變化Use"InvolvedFrom"and"InvolvedTo"torecordstaffchangesduringthestudy

任務授權(quán)表及簽名樣張AUTHORIZATIONFORSTUDYPERSONNELSIGNATUREFORM申辦者：研究藥物INVESTIGATIONALPRODUCT:方案編號PROTOCOLNO:主要研究者PRINCIPALINVESTIGATOR:監(jiān)查員STUDYCRA:研究中心/中心編號STUDYLOCATION/SITENO:

目前三十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點受試者評估與篩選簽署ICF人口資料鑒認代碼表病史篩選表基線檢查入組表時間窗39目前三十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點入組隨機分組方式、隱蔽？藥物編號順序發(fā)藥中心（央）隨機：網(wǎng)絡隨機→治療開始：時間？受試者管理“受試者須知”日記卡QOL表訪視Checklist40目前四十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點治療41住院受試者授權(quán)醫(yī)生：醫(yī)囑/處方/病程記錄（模板）核對/取藥/保存執(zhí)行門診受試者授權(quán)醫(yī)生：處方取藥?目前四十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點治療中止其它處理恢復試驗用藥退出退出效果、安全性評價、記錄其它治療措施、隨訪42目前四十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點AE/SAE處理執(zhí)行醫(yī)院醫(yī)療常規(guī)/相應的SOP住院受試者研究者和值班護士/醫(yī)生加強觀察、巡視…一旦發(fā)現(xiàn)不良事件，當值醫(yī)護人員進行初步…,并及時通知研究者；對于程度較重的不良事件，通知PI，…，必要時中止試驗…病情嚴重…，請求會診/轉(zhuǎn)診；必要時報告醫(yī)務科…如…，應緊急揭盲…，做好相關(guān)記錄…，判斷與藥物的因果聯(lián)系…嚴重不良事件，應在24小時內(nèi)，報告…，門診受試者？緊急揭盲：SAE均要緊急揭盲？誰決定緊急揭盲？應急信件存放？43目前四十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點AE/SAE記錄/報告程度處理措施關(guān)聯(lián)性判斷起止時間轉(zhuǎn)歸報告：SAE、SUSAR、其它→單位、聯(lián)系方式

44目前四十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點效果評估臨床醫(yī)生觀察病情實驗室檢查：臨床意義及因果聯(lián)系的判斷及時記錄受試者報告45目前四十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點CRF的填寫GCP第二十七條研究者應保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表CRF中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間CRF填寫：醫(yī)生、護士、研究生、CRC？審核/簽字：臨床醫(yī)生、PIeCRF：輸入、修改、審核？目前四十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點訪視訪視安排：訪視表誰聯(lián)系/安排；誰接診工作內(nèi)容間隔時間臨床表現(xiàn)/臨床檢查效果/安全性評估依從性評估藥物發(fā)放與回收下次訪視安排提高依從性的措施47目前四十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點接受監(jiān)查/稽查等PI重視主管醫(yī)生/研究護士/CRC準備資料應答/解決問題（按被授權(quán)人）CRA/稽查員通知研究者認真—GCP第47條指出問題（Queries）追蹤48目前四十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點方案修改/項目中止修改方案、ICF；更換研究者等倫理審批/備案補簽ICF中止/終止PI中止機構(gòu)/倫委會要求中止申辦方中止藥監(jiān)部門責令終止

倫理委員會未履行職責的；不能有效保證受試者安全的；未按照規(guī)定時限報告嚴重不良事件的；有證據(jù)證明臨床試驗用藥物無效的；臨床試驗用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的；臨床試驗中弄虛作假的；其他違反《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的情形?！端幤纷怨芾磙k法》第42條目前四十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點項目結(jié)題（分中心）研究人員：核對、補漏、簽字藥物管理人員：退還/銷毀、記錄資料管理人員：收集、整理、歸檔PI：審核、簽字申辦者：機構(gòu)負責人：審核、蓋章目前五十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點數(shù)據(jù)管理/統(tǒng)計分析

參照《化學藥品和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)輸入：雙人，eCRF？審核/鎖定/存檔一級揭盲（雙盲試驗）統(tǒng)計分析二級揭盲（1:1雙盲試驗）目前五十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點總結(jié)報告《化學藥物