原發(fā)性膽汁性肝硬化研究

PBC（Primarybiliarycirrhosis）慢性進展性疾病，女性多見，患病率2~24/10萬，有家族聚集傾向，一級親屬患病率4282/10萬肝內(nèi)小膽管進行性破壞伴門脈炎癥性改變，最終導(dǎo)致纖維化及肝硬變PBC與丙酮酸脫氫酶復(fù)合物抗體-抗線粒體抗體（AMA，antimitochondrialantibodies），M2亞型密切相關(guān)第一頁，共十八頁。第一頁，共18頁。發(fā)病機制機制尚不清楚浸潤淋巴細(xì)胞以CD4細(xì)胞為主AMA可能參與靶器官的損傷大腸桿菌及某些分支桿菌也可能與PBC發(fā)病有關(guān)易感宿主某些感染可促發(fā)PBC均無肯定證據(jù)第二頁，共十八頁。第二頁，共18頁。臨床表現(xiàn)半數(shù)以上有皮膚瘙癢，可伴右上腹痛及嗜睡20%患者出現(xiàn)肝失代償癥狀（黃疸、腹水、靜脈曲張）皮膚色素沉著、黃色瘤，蜘蛛痣少見早期肝脾腫大多見第三頁，共十八頁。第三頁，共18頁。臨床分期肝功能正常無癥狀期AMA（+），病理符合PBC（27例符合/29例）肝功能異常期60%患者有肝硬變表現(xiàn)，80%患者5年內(nèi)出現(xiàn)癥狀或體征，診斷到死亡8~12年癥狀期皮膚瘙癢及嗜睡，診斷到死亡5~10年失代償期肝失代償表現(xiàn)，腹水、靜脈曲張、出血、黃疸；診斷到死亡3~5年第四頁，共十八頁。第四頁，共18頁。伴發(fā)疾病其他自身免疫病80%并發(fā)干燥綜合征25%并發(fā)自身免疫性甲狀腺炎關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、指端硬化、纖維性肺泡炎等系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜腫瘤發(fā)生率比正常對照組高肝細(xì)胞癌，高達(dá)20倍第五頁，共十八頁。第五頁，共18頁。肝功能檢測膽汁淤積為主堿性磷酸酶、r谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高；轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（很少超過正常5倍）血清膽紅素早期正常，隨病程進展升高血清膽固醇水平升高維生素K吸收不良，凝血酶原時間延長第六頁，共十八頁。第六頁，共18頁。免疫學(xué)異常免疫球蛋白，IgM升高ANA、抗SSA、抗SSB、抗著絲點抗體抗血小板抗體、抗甲狀腺抗體、淋巴細(xì)胞毒抗體25%患者：特異性抗體-抗核殼蛋白抗體1%患者：特異性抗體-抗核孔蛋白復(fù)合物抗體第七頁，共十八頁。第七頁，共18頁?？咕€粒體抗體AMA抗原，是存在于線粒體中的多種酶復(fù)合物，有多種亞型見于藥物損害、心肌病、SLE、感染（結(jié)核、丙型肝炎、梅毒）E2亞型為PBC的特異抗體E2亞型抗原為丙酮酸脫氫酶的E2組分（二氫脂胺酰乙酰轉(zhuǎn)移酶），只存在于PBC患者膽管上皮細(xì)胞表面第八頁，共十八頁。第八頁，共18頁。自身免疫性膽管炎部分PBC患者中有典型的PBC病理特點，但血清中AMA陰性—自身免疫性膽管炎轉(zhuǎn)氨酶及IgG水平更高臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)類似AMA陽性的PBC自身免疫性膽管炎視為PBC的一種亞型采用特異性的檢測方法（免疫印記，特異抗原克?。?，也可AMA陽性第九頁，共十八頁。第九頁，共18頁。病理學(xué)特點非化膿性膽管炎，肉芽腫樣變排除結(jié)節(jié)病、丙型肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎分期膽管炎癥損傷及壞死炎癥播散，膽汁性碎片樣壞死出現(xiàn)纖維化及斑痕肝硬變第十頁，共十八頁。第十頁，共18頁。肝組織活檢的意義活檢對診斷PBC或判斷預(yù)后并非必要AMAE2陽性患者往往具有典型的組織病理特點AMAE2陽性+相應(yīng)臨床表現(xiàn)即可診斷血清學(xué)表現(xiàn)不典型考慮活檢判斷預(yù)后：出現(xiàn)肝硬變對判斷預(yù)后病無太大意義第十一頁，共十八頁。第十一頁，共18頁。診斷中年女性出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害IgM水平升高AMA滴度大于1：80，且E2亞型陽性不典型病例尤其是AMA陰性患者，需行肝活檢第十二頁，共十八頁。第十二頁，共18頁。鑒別診斷自身免疫性肝炎伴肝外其他自身免疫病（甲狀腺炎常見）組織病理以肝細(xì)胞損害為主、膽管損害較輕血清AMA陰性ANA及抗平滑肌抗體陽性對激素反應(yīng)良好第十三頁，共十八頁。第十三頁，共18頁。鑒別診斷肝結(jié)節(jié)病臨床及組織學(xué)表現(xiàn)有時與PBC難以鑒別（PBC有時可以出現(xiàn)SACE的升高）AMA陰性組織病理肉芽腫病變更突出，膽管損傷較輕肝外表現(xiàn)尤其肺損害常見第十四頁，共十八頁。第十四頁，共18頁。鑒別診斷藥物反應(yīng)性淤膽性損害服用相應(yīng)藥物史起病急驟，出現(xiàn)在服藥4~6周第十五頁，共十八頁。第十五頁，共18頁。鑒別診斷原發(fā)性硬化性膽管炎肝組織病理與PBC類似男性多見腹瀉多見內(nèi)鏡下膽管造影-膽道串珠樣改變原發(fā)性膽管炎整個膽道