2021藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性推薦資料

藥物的化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性第一頁，共36頁。第一節(jié)藥物的水解與藥物穩(wěn)定性第二節(jié)藥物的氧化還原(huányuán)與藥物穩(wěn)定性第三節(jié)藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)第四節(jié)藥物的配伍變化授課(shòukè)內(nèi)容第二頁，共36頁。學(xué)習(xí)(xuéxí)目標(biāo)掌握藥物水解、氧化變質(zhì)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)因素及期防止措施。理解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型及防止或延緩(yánhuǎn)變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的方法。第三頁，共36頁。藥物的變質(zhì)(biànzhì)反應(yīng)變質(zhì)反應(yīng)概念：藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用過程中，由于自身結(jié)構(gòu)或外界因素的影響而發(fā)生各種(ɡèzhǒnɡ)質(zhì)量變化。變質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)

類型:水解反應(yīng)氧化反應(yīng)CO2影響其它反應(yīng)異構(gòu)反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)第四頁，共36頁。一、水解反應(yīng)（一）易水解的基團(tuán)及藥物水解的有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)類型：鹽類、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨、含鹵素(lǔsù)有機(jī)化合物。以鹽類、酯類、酰胺類和苷類較為常見。

第五頁，共36頁。（一）藥物(yàowù)的水解過程1.鹽類藥物(yàowù)的水解易水解(shuǐjiě)鹽類藥物強(qiáng)酸弱堿鹽：多為生物堿的硫酸鹽或鹽酸鹽，如硫酸阿托品、硫酸連霉素、鹽酸普魯卡因等。在堿性條件下水解析出游離生物堿。

強(qiáng)堿弱酸鹽：有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽，如磺胺嘧啶鈉、苯唑西林鈉、苯巴比妥鈉、青霉素鉀等。在酸性條件下水解析出有機(jī)酸

第六頁，共36頁。（1）無機(jī)酸酯：硝酸甘油、氫化可的松磷酸鈉（2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林（3）芳香酸酯：普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)、貝諾酯（4）內(nèi)酯：毛果蕓香堿、紅霉素2.酯類藥物(yàowù)的水解第七頁，共36頁。3.酰胺類藥物的水解(shuǐjiě)（1）酰胺：尼可剎米（2）內(nèi)酰胺：β-內(nèi)酰胺類抗生素（3）酰脲：巴比妥類、苯妥英鈉（4）酰肼：異煙肼（5）磷酰胺：環(huán)磷酰胺

第八頁，共36頁。②青霉素和頭孢菌素類：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很容易(róngyì)水解開環(huán)，而失效。第九頁，共36頁。③巴比妥類：也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近(línjìn)酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。第十頁，共36頁。④其它類型藥物的水解苷類藥物如洋地黃毒苷、硫酸鏈霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解產(chǎn)物為苷無和糖含酰肼構(gòu)的異煙肼、含磺酰脲結(jié)構(gòu)的甲苯磺丁脲、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟類結(jié)構(gòu)的磺解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)的阿米卡星以及含多肽結(jié)構(gòu)的胰島素等，均可在一定條件(tiáojiàn)下發(fā)生水解反應(yīng)。第十一頁，共36頁。酯酸酐(suāngān)酰胺（普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)）酰脲（巴比妥類）酰肼（異煙肼）硝酸(xiāosuān)異山梨酯阿司匹林第十二頁，共36頁。（二）影響藥物水解(shuǐjiě)的因素及防止水解(shuǐjiě)反應(yīng)的方法1.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對水解的影響2.影響水解的外界(wàijiè)因素及防水解措施第十三頁，共36頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)因素:易水解的藥物多羧酸衍生物，水解反應(yīng)為親核反應(yīng)。1.水解反應(yīng)機(jī)理(jīlǐ)第十四頁，共36頁。酯的水解(shuǐjiě)水解(shuǐjiě)的可逆反應(yīng)第十五頁，共36頁。影響藥物(yàowù)水解的結(jié)構(gòu)因素：1、離去酸的酸性越強(qiáng)，藥物(yàowù)越易水解。在RCOA水解時，C-A鍵斷裂，A-為離去基團(tuán)，A-與H+形成H+A-，H+A-稱為(chēnɡwéi)離去酸。離去酸酸性越強(qiáng)的藥物越易水解，反之，離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。第十六頁，共36頁。羧酸(suōsuān)衍生物的水解速度(由強(qiáng)到弱)：離去酸的酸性(suānxìnɡ)強(qiáng)弱(由強(qiáng)到弱)：第十七頁，共36頁。2、藥物化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對水解速度的影響：如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。影響藥物水解的結(jié)構(gòu)(jiégòu)因素：第十八頁，共36頁。酚酯（酚與脂肪酸形成(xíngchéng)的酯）較其它酯易水解酯比酰胺易水解(shuǐjiě)比較對硝基苯甲酸乙酯和對氨基苯甲酸乙酯水解難易(nányì)程度。第十九頁，共36頁。影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：3、鄰助作用加速水解鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團(tuán)，能引起分子內(nèi)催化(cuīhuà)，使水解反應(yīng)加速。如青霉素類藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定以外，還有其側(cè)鏈酰基氧原子的鄰助作用。第二十頁，共36頁。影響(yǐngxiǎng)藥物水解的結(jié)構(gòu)因素：4、空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基兩側(cè)具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。第二十一頁，共36頁。影響藥物水解的外界因素：

影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液(róngyè)的酸堿性、溫度、重金屬離子等。第二十二頁，共36頁。影響藥物水解的外因及防止(fángzhǐ)藥物水解的方法序號影響藥物水解的外因防止藥物水解的方法1水分應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；干燥處貯存2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟?，如流通蒸汽滅?0分鐘4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na第二十三頁，共36頁。二、藥物的自動(zìdòng)氧化反應(yīng)（一）藥物(yàowù)的自動氧化反應(yīng)的含義藥物的自動氧化反應(yīng)(fǎnyìng)是指藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(fǎnyìng)。藥物的氧化反應(yīng)分類：自動氧化化學(xué)氧化第二十四頁，共36頁。（二）易氧化(yǎnghuà)的基團(tuán)及藥物1.酚羥基（Ar-OH）：腎上腺素2.芳伯氨基（Ar-NH2）：普魯卡因3.巰基（-SH）：卡托普利4.醛基（-CHO）或a-羥酮基：鏈霉素、地塞米松5.肼基（-NHNH2）：異煙肼6.烯醇基（=C-OH）：維生素C7.雙鍵：維生素A第二十五頁，共36頁。8.雜環(huán)吡啶(bǐdìng)環(huán)：尼可剎米；吲哚環(huán)：吲哚美辛、利血平吩噻嗪環(huán)：氯丙嗪第二十六頁，共36頁。（三）影響藥物(yàowù)自動氧化的因素1.內(nèi)因：即藥物(yàowù)本身的結(jié)構(gòu)（1）結(jié)構(gòu)因素不同類別結(jié)構(gòu)間：苯肼﹥苯胺，硫醇﹥酚﹥醇同類結(jié)構(gòu)間：多羥基酚﹥苯酚

第二十七頁，共36頁。比較下列結(jié)構(gòu)發(fā)生(fāshēng)自動氧化的難易程度ABC第二十八頁，共36頁。(2)電性效應(yīng)苯環(huán)上引入供電子基團(tuán)，使苯環(huán)電子云密度增大，較易發(fā)生自動氧化苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)，使苯環(huán)電子云密度減小而較難發(fā)生自動氧化試解釋(jiěshì)下列發(fā)生自動氧化的難易。第二十九頁，共36頁。（3）空間(kōngjiān)位阻：A較B易氧化AB第三十頁，共36頁。2.外界因素對藥物自動氧化的影響(yǐngxiǎng)及防止藥物自動氧化反應(yīng)的方法序號影響藥物氧化的外因防止藥物氧化的方法1氧氣應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；盡量將安瓿裝滿；加入抗氧劑；干燥處貯存。2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟龋缌魍ㄕ羝麥缇?0分鐘。4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na。5光應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。第三十一頁，共36頁。三、藥物(yàowù)的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物(yàowù)的異構(gòu)化反應(yīng)1．幾何異構(gòu)化反應(yīng)如維生素A在長期貯存過程(guòchéng)中，可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，使活性降低。第三十二頁，共36頁。第四節(jié)藥物的配伍變化第二節(jié)藥物的氧化還原(huányuán)與藥物穩(wěn)定性同類結(jié)構(gòu)間：多羥基酚﹥苯酚第二十五頁，共36頁。變質(zhì)反應(yīng)(fǎnyìng)

類型:水解反應(yīng)機(jī)理(jīlǐ)強(qiáng)酸弱堿鹽：多為生物堿的硫酸鹽或鹽酸鹽，如硫酸阿托品、硫酸連霉素、鹽酸普魯卡因等。鹽類、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨、含鹵素(lǔsù)有機(jī)化合物。③巴比妥類：也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。掌握藥物水解、氧化變質(zhì)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)因素及期防止措施。（3）酰脲：巴比妥類、苯妥英鈉羧酸(suōsuān)衍生物的水解速度(由強(qiáng)到弱)：吲哚環(huán)：吲哚美辛、利血平如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。影響藥物(yàowù)水解的結(jié)構(gòu)因素：比較對硝基苯甲酸乙酯和對氨基苯甲酸乙酯水解難易(nányì)程度。2．光學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)①消旋異構(gòu)化反應(yīng)如腎上腺素的溶液由于pH過低或過高，加熱或室溫放置過久等會加速其消旋化，使藥效降低（右旋體的效率僅為左旋體的1／15）。②差向異構(gòu)化反應(yīng)如四環(huán)素遇某些(mǒuxiē)陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根可生成差向四環(huán)素，而失去活性。第三十三頁，共36頁。（二）藥物(yàowù)的聚合反應(yīng)由同種藥物的分子相互結(jié)合(jiéhé)成大分子的反應(yīng)稱為聚合反應(yīng)。如甲醛在貯存中易生成白色的多聚甲醛沉淀；維生素K3光照后變?yōu)樽仙且驗(yàn)榉纸獠⒕酆铣呻p分子化合物而引起的。（三）藥物(yàowù)的脫羧反應(yīng)如普魯卡因水解后生成對氨基苯甲酸，后者進(jìn)一步發(fā)生脫羧反應(yīng)生成苯胺，苯胺有較強(qiáng)的毒性并易被氧化使溶液顯色。第三十四頁，共36頁。知識鏈接、

二氧化碳(èryǎnghuàtàn)對藥物質(zhì)量的影響（一）改變(gǎibiàn)藥物的酸堿度（二）促使(cùshǐ)藥物分解