口服避孕藥的臨床應(yīng)用(共83張PPT)

口服避孕藥的臨床應(yīng)用口服避孕藥（COC）的發(fā)展1933年：全球第1個單一孕激素口服避孕藥（Proluton）問世1960年：全球第1個復(fù)方口服避孕藥(Enovid)在美國問世1961年：Anorlar在德國上市此后：COC的品種日漸增加并在全球應(yīng)用20世紀最重要的發(fā)明之一控制生育方法的新突破(成功率最高)，解決了當時人口過多的情況保護女性生殖健康，也是女性自己選擇生育權(quán)的體現(xiàn)對H-P-O-U的再認識對COC的評價口服避孕藥的應(yīng)用現(xiàn)狀女性絕育術(shù)19％IUD13％口服避孕藥使用率發(fā)達國家：22.5%發(fā)展中國家：11.2%國際上約10億婦女使用過COC中國和印度應(yīng)用COC比例少避孕藥的主要成分與機理COC的安全性評價OC的健康益處新一代COC ---COC在臨床中的應(yīng)用主要內(nèi)容第一部分避孕藥的主要成分與作用機理甾體避孕藥主要成分：雌激素與孕激素制劑－單藥與復(fù)方－長效、短效、速效－口服、針劑、緩釋劑（皮下埋植、陰道環(huán)）乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）是目前COC中最常用的雌激素成分，劑量20-35?g/d，其活性是雌二醇的10-39倍；在口服避孕藥中的主要作用是維持內(nèi)膜，防止突破性出血；不與SHBG結(jié)合，但明顯刺激肝臟合成SHBG；乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）升高HDL、TG；低劑量時，F(xiàn)SH分泌不受影響，僅協(xié)同孕激素抑制LH；EE>50?g/d，抑制FSH、LH分泌；EE>50?g/d，F(xiàn)IB、凝血酶原等增加，AT-III減少，故高劑量COC可能導致血栓問題。第一代含量：≥50微克第二代含量：30-35微克第三代含量：20-30微克口服避孕藥中EE含量COC中孕激素的作用協(xié)同雌激素對HPO軸的抑制，從而抑制排卵；單一孕激素抑制內(nèi)源性E2對LH的正反饋，故可抑制排卵；探親片、事后片或低劑量單一孕激素抑制黃體發(fā)育，進而抑制孕酮合成；對抗E2對宮頸黏液的作用，使其分泌量少且高度粘稠；抑制子宮內(nèi)膜增殖，長時間單一使用孕激素可導致內(nèi)膜變薄、間質(zhì)致密、腺體稀疏，表現(xiàn)為閉經(jīng)或不規(guī)則出血雌、孕激素共同作用，影響輸卵管功能。

低劑量雌激素：

30微克或20微克/日

高選擇性孕激素（第三代）：

去氧孕烯、孕二烯酮、炔諾肟酯

新型口服避孕藥的成分第二部分COC的安全性評價正確看待婦科腫瘤的風險影響乳腺癌的不同危險因素OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果全世界范圍內(nèi)眾多流行病學家和癌癥調(diào)查員組成協(xié)作組，試圖闡明使用口服避孕藥與乳腺癌的關(guān)系；重新分析了26個國家的54項研究資料，包括53,297名乳腺癌患者和100,239名健康婦女；服用過COC的婦女在乳腺癌患者（41％）和健康婦女（40％）中所占的比例非常接近。Lancet.1996;347:1713OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果參考文獻: AmericanCancerSociety,1997:8-9 Contraception1996;54:1S-106S

COC對乳腺癌的發(fā)生率沒有影響乳腺癌發(fā)生的可能性與服用COC時間長短無關(guān)有乳腺癌家族史服用COC與乳腺癌危險增加無相關(guān)性年輕時開始服用COC與乳腺癌增加無相關(guān)性使用過COC發(fā)生乳腺癌的相對風險幾乎沒有意義：參考文獻: CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54:1S,1996

Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002COC與宮頸癌每年宮頸癌大約有500萬新發(fā)病例，其中80%來自發(fā)展中國家。90％以上的宮頸癌與HPV感染有關(guān)。COC并不增加HPV感染的發(fā)生率。美國等發(fā)達國家COC的使用比例約30-40％，約80－90％女性服用過COC，宮頸癌發(fā)生率呈逐年下降趨勢。SaludPublicaMex.1997Jul-Aug;39(4):274-82.JAmAcadNursePract.2004Oct;16(10):455-61

宮頸癌風險因素相對風險HPV16/18患性傳播疾病4-5個性伴侶分娩>3次未作宮頸涂片盆腔炎吸煙>10居住都市初次性生活<18超過53歲絕經(jīng)使用避孕套口服避孕藥過去5年陰道涂片檢查超過3次相對風險(過去5年宮頸涂片檢查)1次2-3次>3次SilinsIetal.GynecolOncol.2004;93:484-92CavalcantiSMetal.JInfect.2000;40:80BrintonLAetal.GynecolOncol.1993;51:301----------------------------------------------------心血管及代謝方面COC與動脈疾病參考文獻: IPPFMedicalBulletin1994;29(4) Contraception1996;54:125-129

卒中： 低劑量COC對缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高不明顯心梗： -低劑量COC、無高血壓、不吸煙的婦女其心梗的發(fā)生率不增加； -高選擇性孕激素的COC可能降低冠心病的發(fā)病風險（特別是急性心梗)COC對凝血功能的影響1960年報道避孕劑（與雌激素有關(guān)）增加血栓性疾病的危險性

使血小板凝聚增加凝血因子增加新一代COC對凝血因子和纖溶因子具有弱的、炔雌醇依賴性的影響雌激素含量的減少明顯降低了COC使用者血栓并發(fā)癥的危險多發(fā)生于有血栓形成傾向患者對中、重度吸煙者長期可有促凝血作用總膽固醇不變甘油三脂升高LDL-C不變或降低HDL-C不變或升高新一代COC對血脂不產(chǎn)生負面影響，主要表現(xiàn)在不降低血HDL-C的濃度OC對血脂的影響對糖代謝的影響未觀察到新一代COC對空腹血糖或胰島素濃度的影響服藥后的血糖和胰島素增高，其AUC輕微增加、不變或降低COC對子代的影響COC對子代的遺傳效應(yīng)COC為外源性激素，理論上可直接作用于胚胎，引起染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變，或造成胎兒生長發(fā)育的異常國外對70余種避孕藥、孕激素及其代謝產(chǎn)物的動物致畸研究發(fā)現(xiàn)，約10種藥對試驗動物有致畸作用。但其應(yīng)用劑量遠遠超過現(xiàn)用的口服、注射或埋植避孕藥所含劑量。國內(nèi)外專家已達成共識，即短效COC不致畸，停藥后即可考慮妊娠，不必等待6個月第三部分

口服避孕藥的健康益處經(jīng)典的健康益處痛經(jīng)和月經(jīng)過多宮外孕卵巢囊腫良性乳腺疾病子宮內(nèi)膜癌卵巢癌COC的健康益處發(fā)病率：我國36.06%(1988)，瑞典72%(1982)與年齡密切相關(guān)：16~18歲占82%初潮早、經(jīng)期長、經(jīng)量多者痛經(jīng)重；治療：水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑、COCCOC可使痛經(jīng)的發(fā)生率降低60％痛經(jīng)3 90.曼月樂?減少月經(jīng)出血，提高血紅蛋白、血清鐵蛋白水平曼月樂?：藥物LNG持續(xù)釋放

沒有左炔諾孕酮LNG血漿濃度的波峰和波谷激素替代治療時，只需補充雌激素恢復(fù)正常的比例(%所有病人)美國等發(fā)達國家COC的使用比例約30-40％，約80－90％女性服用過COC，宮頸癌發(fā)生率呈逐年下降趨勢。左炔諾孕酮/炔雌醇（三相片）通過減少經(jīng)量降低經(jīng)血中的前列腺素水平。治療：水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑、COC單一孕激素抑制內(nèi)源性E2對LH的正反饋，故可抑制排卵；曼月樂?-放置/取出1100乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）COC改善原發(fā)痛經(jīng)的機理抑制原有的雌、孕激素水平抑制排卵，減少由于孕激素刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生前列腺素；通過減少經(jīng)量降低經(jīng)血中的前列腺素水平。◆

減少PG合成◆連用3～6周期，停藥后復(fù)發(fā)COC的健康益處發(fā)病率逐年上升約占妊娠的2％（美國，1992年108,800例宮外孕）妊娠前半期首要的死亡原因下一次宮外孕的危險增加8倍2/3的婦女將發(fā)生繼發(fā)不孕

◆COC可使宮外孕下降宮外孕COC的健康益處發(fā)生率隨COC使用時間增加而逐漸降低第一次足月妊娠前使用COC，有效降低良性乳腺疾病的危險(P=0.002)妊娠前用COC1-48個月，下降40%乳腺良性疾病功能性卵巢囊腫導致15-34歲婦女入院和手術(shù)常見原因；COC可使功能性卵巢囊腫發(fā)生率下降48%。牛津大學實驗結(jié)果：黃體囊腫下降78％濾泡囊腫下降40％良性囊腫：每10萬婦女中有38名需接受切除手術(shù)；服用COC者，每10萬人中僅有3名需要手術(shù)治療。COC治療功能性卵巢囊腫的機理抑制下丘腦、垂體的功能卵巢功能低下囊腫縮小、消失保持規(guī)律的“月經(jīng)”3－6周期無效停用COC非避孕益處流行病學證實COC使子宮內(nèi)膜癌危險降低50%在US：1998年有36,000人診斷為子宮內(nèi)膜癌使用COC一年后開始出現(xiàn)保護作用隨時間延長保護作用得以加強停藥后仍有保護作用COC非避孕益處子宮內(nèi)膜癌1977年開始注意到對卵巢有保護作用有10個研究確認可以減少50%以上英國的研究對4600婦女進行25年隨訪，用COC者卵巢癌危險減少5倍卵巢癌高危人群：未產(chǎn)婦女有卵巢癌家族史BRCA1基因突變參考文獻：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56COC非避孕益處卵巢癌近期發(fā)現(xiàn)的COC非避孕益處治療痤瘡預(yù)防骨質(zhì)疏松HOOHCCHEthinylestradiol.EE乙炔雌二醇

+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproteroneacetate醋酸環(huán)丙孕酮CPA（2mg）CH3達英-35?的成分及化學結(jié)構(gòu)常見避孕藥的孕激素成份達英-35?的孕激素為孕酮衍生物，不同于睪酮衍生物類孕激素WangSuzhen,PracticalOb&Gyn,1995,79:1082-83醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）的作用機理CPA，目前強抗雄激素作用最強的孕激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用YeBilvetal.TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003:120-124達英-35?對痤瘡的療效恢復(fù)正常比例(%所有病人)部位 第3周期%第6周期%第12周期%第36周期%面部 37.8 72.3 90.6100胸部 34.572.8 88.1100背部AydinlikS.etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-estrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402

達英-35?對皮脂溢的療效AydinlikS,etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-oestrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402

恢復(fù)正常的比例(%所有病人) 第3周期第6周期第12周期第36周期皮膚油膩 42.873.4 87.4100頭發(fā)油膩 40.668.6 83.8100頭屑 達英-35?對多毛癥的療效2015105006121824303642(月)平均多毛癥狀評分平均改變（治療前與療程后）PrelevicGM,PuzigacaZ,Balint-PericLA.EffectsofanoralcontraceptivecontainingCPA(Diane-35)onthesymptoms,hormoneprofile,andovarianvolumeofhirsutewomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:255-262Ferriman評分特居樂獨特的現(xiàn)代三相口服避孕藥左炔諾孕酮/炔雌醇（三相片）獨特的三相配方特居樂?獨特的三相配方：即模擬女性生理周期激素水平變化，將21片的避孕藥，按周期變化分成三個階段，三種劑量配方，依序服用

獨特的三相配方，更低劑量三相配方劑量變化：劑量與單相比較，下降40％左炔諾孕酮炔雌醇女性體內(nèi)的雌孕激素分泌水平會隨女性生理周期呈周期性變化獨特的三相配方

貼合女性生理變化特居樂的三相配方設(shè)計，貼合女性生理變化CarlborgL.(1982)In:HaspelAA,RollandR,(Eds.).Benefitsandrisksofhormonal絕佳的周期控制

－不規(guī)則出血的發(fā)生率更低周期控制顯著優(yōu)于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug在服藥的前兩個周期，服用左炔諾孕酮三相片組女性的點滴出血和突破性出血的發(fā)生率顯著低于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug(P<0.001)Lachnit-Fixson,U(1984)Clinicalcomparisonbetweenamonophasicpreparationandtriphasicpreparation.InRolland,AdvancesinFertilityControlandtheTreatmentofSterility,pp.71-9持續(xù)使用四年以上，降低卵巢癌發(fā)生率達40％1持續(xù)使用四年以上，降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率達56％2有效降低宮外孕和盆腔炎的發(fā)生率3改善月經(jīng)周期，有效緩解痛經(jīng)、月經(jīng)過多，月經(jīng)周期不規(guī)則和經(jīng)前期緊張綜合征3減少缺鐵性貧血3特居樂－額外益處1.TheCancerandSteroidHormoneStudyoftheCentersforDiseaseControlandtheNationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment.Thereductioninriskofovariancancerassociatedwithoral-contraceptiveuse.N.Engl.J.Med.316:650-655.2.SchlesselmanJJ.Riskofendometrialcancerinrelationtouseofcombinedoralcontraceptives:apractitioner'sguidetometa-analysis.HumReprod.1997;12:1851-1863.3.RobertA.Hatcher,JohnGuillebaud.ThePill:CombinedOralContraceptive.ContraceptiveTechnology17thRevisedEdition.P405獨特的三相配方，貼合女性生理變化可靠的避孕效果絕佳的周期控制，不規(guī)則出血的發(fā)生率更低副作用極低，耐受性良好對脂代謝、糖代謝基本無影響體重穩(wěn)定，皮膚健康特居樂常規(guī)避孕服用方法首次服用從月經(jīng)周期的第一天開始從標有紅色“開始”的部分，順著箭頭所指的方向依序服用棕色片->白色片->黃色片(6片)->(5片)->(10片)每日一片，連服21天。停藥7天后開始服下一盒藥。

也可以選擇從月經(jīng)周期的第3天開始，但必須在第一個服藥周期的前7天內(nèi)，加用屏障避孕法。

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早期妊娠流產(chǎn)后，可以立即開始服藥。在這種情況下，不需加用其他避孕方法。流產(chǎn)后服用方法曼月樂?流產(chǎn)后即時放置適合各年齡段婦女的長效、可靠的避孕方法*醫(yī)學部主任心

奧地利維也納**卡羅林斯卡大學附屬醫(yī)院婦女兒童健康中心瑞典斯德哥爾摩www.

含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNGIUS)意外妊娠仍然是主要的公眾健康問題在美國，50%的妊娠是意外妊娠,其中50％以人流告終輸卵管結(jié)扎是非常有效的，但婦女事后會后悔和懊惱口服避孕藥是高效、可逆的。但許多婦女不能堅持正確使用，部分婦女因為禁忌癥無法使用口服避孕藥。

Progressincontraception:newtechnology,LinnES,IntJFertilWomensMed2003我們是否需要新的避孕方法?曼月樂?

和口服避孕藥口服避孕藥OC曼月樂?有效激素雌激素,孕激素孕激素與激素相關(guān)的副作用存在少有使用方法每天服用每5年放置一次每天用藥問題經(jīng)常忘記服用不存在比爾指數(shù)*（實際使用）80.1活性宮內(nèi)節(jié)育器含銅–

IUD曼月樂?

IUS釋放銅左炔諾孕酮LNG使用期5-10年5年作用機理抑制精子增厚宮頸粘液，阻止精子上行

抑制子宮內(nèi)膜增殖副作用（正、負）增加出血,腹痛減少出血、痛經(jīng)盆腔感染(PID)沒有預(yù)防作用減少發(fā)生率非避孕健康益處無預(yù)防貧血

HRT治療時保護子宮內(nèi)膜避孕效果很高非常高醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）的作用機理曼月樂?－LNG組織濃度很高獨特的三相配方，貼合女性生理變化增厚宮頸粘液，阻止精子上行

抑制子宮內(nèi)膜增殖激素替代治療時，只需補充雌激素通過減少經(jīng)量降低經(jīng)血中的前列腺素水平。曼月樂?減少月經(jīng)出血，提高血紅蛋白、血清鐵蛋白水平NilssonCGetal.左炔諾孕酮/炔雌醇（三相片）TheNewEnglandJournalofMedicine2002控制生育方法的新突破(成功率最高)，解決了當時人口過多的情況－單藥與復(fù)方有效降低宮外孕和盆腔炎的發(fā)生率3－長效、短效、速效宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(IUS)每天釋放20微克左炔諾孕酮LNG

有效避孕5年什么是曼月樂?激素儲存庫激素儲存庫尾絲T型支架十分柔軟什么是曼月樂?曼月樂?通過三重作用提供可靠避孕什么是曼月樂?卵巢的作用極弱曼月樂?對子宮內(nèi)膜的作用曼月樂?：藥物LNG持續(xù)釋放

沒有左炔諾孕酮LNG血漿濃度的波峰和波谷Nilssonetal.,1982曼月樂?-左炔諾孕酮的藥代動力學曼月樂?－LNG組織濃度很高子宮內(nèi)膜子宮肌層輸卵管血漿

470-1600ng/g0.1-0.2ng

曼月樂

(IUS)使用曼月樂，LNG子宮內(nèi)膜組織濃度是血漿濃度的8000倍LNG組織濃度口服LNG250μgNilssonCGetal.,ClinicalEndocrinology1982;17(6):529-360曼月樂?

已在100多個國家注冊長效可逆的避孕方法有效治療月經(jīng)過多激素替代治療時，只需補充雌激素曼月樂?

全球擁有正在使用者：560萬累計使用者：850萬曼月樂?

在各年齡段婦女的使用都呈上升趨勢曼月樂?多項曼月樂?

對照與非對照臨床研究報道：妊娠率為每百婦女年第一年妊娠率：0～0.2%5年累積妊娠率：0.5～1.1%避孕有效性不受使用者影響不干擾性生活曼月樂?的避孕效果卵巢功能立即恢復(fù)子宮內(nèi)膜迅速修復(fù)，30天內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)生育能力不受影響取出24個月后累積妊娠率為:

79-96%妊娠過程正常

取出曼月樂?

后生育能力的恢復(fù)取出曼月樂?后：副作用少而且可逆出血:（見后）使用初期會出現(xiàn)短暫的激素相關(guān)副作用

例如：頭疼、乳房脹痛、痤瘡、情緒波動下腹痛以及陰道分泌增加卵泡增大(與其它單純孕激素方法一樣）血脂、凝血和碳水化合物代謝無顯著臨床變化不影響血壓和體重曼月樂?

減少月經(jīng)出血，提高血紅蛋白、血清鐵蛋白水平降低盆腔感染PID的風險(見后)Forfurtherinformationpls.seetheproductprescribinginformation.曼月樂?的耐受性和安全性月經(jīng)沒來通常被作為妊娠的信號曼月樂?所產(chǎn)生的閉經(jīng)是因其有極可靠的避孕效果如果擔心，可做一次妊娠實驗每個月必須有月經(jīng)嗎?曼月樂?

是一種安全、高效的長效避