抗充血性心力衰竭藥

第16章抗慢性心功能不全藥藥理學(xué)教研室教學(xué)目的掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。熟悉ACEI、AT1受體阻斷藥、血管擴(kuò)張藥治療心衰的藥理依據(jù)和意義。3.了解慢性心功能不全的病理生理改變及治療藥物的分類。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF)

是多種病因所引起的各種心臟病的終末階段。指在靜脈回流正常的情況下，由于心肌收縮力降低,心臟排出血量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。一、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高

早期的代償機(jī)制，但久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)CHF的病理生理學(xué)

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加

早期有一定的代償作用。長(zhǎng)期則引起心臟的負(fù)荷增加，心肌肥厚、心室重構(gòu)加重CHF。二、心臟結(jié)構(gòu)變化1．心肌細(xì)胞凋亡2．心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化心肌組織纖維化3．心肌肥厚與重構(gòu)（又稱心臟構(gòu)形重建）

出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭。正性肌力藥

強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷

非強(qiáng)心苷類：扎莫特羅、多巴酚丁胺、米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥

利尿藥：噻嗪類

擴(kuò)血管藥：硝普鈉腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素受體Ⅱ阻斷藥β受體阻斷藥三、常用抗CHF藥物

第1節(jié)正性肌力藥一、強(qiáng)心苷類1.定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。2.來(lái)源：玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。

口服吸收率

蛋白結(jié)合率

肝腸循環(huán)

腎排出

血漿

(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷90~1009726107d

地高辛60~8525760~901.5d

毒毛花苷K2~55少90~10019h[體內(nèi)過(guò)程]不同強(qiáng)心苷體內(nèi)過(guò)程比較表[藥理作用]A加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)。1.正性肌力作用（1）特點(diǎn):B.降低衰竭心肌耗氧量C.增加衰竭心臟的心輸出量影響心肌耗氧量的因素：衰竭心臟用強(qiáng)心苷后收縮力↓↑心率↑↓心室壁張力↑↓總耗氧量↑↓強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+↑，促進(jìn)Na+-Ca2+

交換機(jī)制，使Ca2+

內(nèi)流↑，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+

濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+

增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。

[強(qiáng)心作用機(jī)制]強(qiáng)心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶

細(xì)胞內(nèi)Na+↑Na+-Ca2+交換肌漿網(wǎng)釋Ca2+

細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑（2）正性肌力作用機(jī)制鈉泵鈉鈣交換AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i強(qiáng)心苷的作用機(jī)制強(qiáng)心苷（—）

中毒量重度抑制Na＋-K＋--ATP酶，使胞內(nèi)Na+、Ca2＋大量增加，K+減少而致各種心律失常。禁鈣補(bǔ)鉀！

2.減慢心率作用（負(fù)性頻率）—間接

機(jī)制：心輸出量↑→竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓；

心率↓，心臟作功↓，耗O2↓心率↓，舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分心率↓，舒張期延長(zhǎng)，回心血量↑→心搏量↑心率↓，舒張期延長(zhǎng)，冠A血液灌注時(shí)間↑，心肌自身供血↑有利于心功能恢復(fù)

3.負(fù)性傳導(dǎo)作用治療量

迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，使房室結(jié)、蒲肯野纖維傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長(zhǎng)，但是心房的不應(yīng)期縮短，可阻止過(guò)多的室上性沖動(dòng)下傳到心室，減慢心室率。

大劑量

可直接抑制竇房結(jié)、房室結(jié)和蒲肯野纖維傳導(dǎo)，使部分心房沖動(dòng)不能到達(dá)心室。4、對(duì)血管和腎臟作用強(qiáng)心苷可提高迷走神經(jīng)的活性，降低外周阻力而增加組織的血液供應(yīng)。對(duì)腎臟是利尿作用。①通過(guò)正性肌力作用，心排出量↑，腎血流量↑→利尿。②抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿。5、對(duì)神鞠經(jīng)和內(nèi)懇分泌系裝統(tǒng)的作盾用中毒量：中毒量碎則增強(qiáng)硬交感神團(tuán)經(jīng)活性吳，同時(shí)貼重度抑悔制Na+棗-K守+-貸ATP酶，使宿胞內(nèi)Na+、Ca2漂+大量增子加，K+減少而齊致各種心心律失事常。治療量:興奮迷登走神經(jīng)糕，抑制饅交感神編經(jīng)和RAAS禁鈣補(bǔ)鉀1.治療（充血性嫁心力衰襲竭，CHF）【臨床應(yīng)用】1.伴有房顫面及心室率液快：療效最利好2.繼發(fā)于偽瓣膜病踢、先心條、高心耽：療效較好3.繼發(fā)于能晌量代謝障決礙甲亢、省嚴(yán)重貧血粥、vitB1缺乏：較差4.繼發(fā)于肺佛心病、心撲肌炎、風(fēng)借濕活動(dòng)期捧，嚴(yán)重心祥肌損傷療效差5.對(duì)嚴(yán)重乒心瓣膜宰病、縮掙窄性心前包炎無(wú)錘效。2.治療某買些心律孩失常（1）心房顫范動(dòng)心房率350識(shí)-60臉0次/分，不規(guī)挽則。CG通過(guò)抑框制房室赴傳導(dǎo)，像使較多敘的心房門(mén)沖動(dòng)不也能下傳寬到心室蘭，從而肢減慢心惰室率，娛增加心英輸出量怒，改善才循環(huán)障墨礙。（2）心房撲攤動(dòng)心房率250-班300次/分，規(guī)則（3）陣發(fā)性遣室上性心既動(dòng)過(guò)速迷走神喚經(jīng)活性質(zhì)增強(qiáng)，擇使房室構(gòu)結(jié)傳導(dǎo)流減慢，逆不應(yīng)期影延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)可阻止摟過(guò)多的兇室上性穿沖動(dòng)下抵傳到心屢室，減沾慢心室祖率。CG可縮短心怕房的有效槳不應(yīng)期，陪使撲動(dòng)變悅成顫動(dòng)，坐進(jìn)而通過(guò)斯治療房顫鏡的機(jī)制產(chǎn)菜生療效。安全范圍澡小，個(gè)體艇差異大，耐易中毒。強(qiáng)心苷魂類的毒唐性反應(yīng)1胃腸道反策應(yīng)：惡心，趨嘔吐，站腹瀉，征厭食。統(tǒng)是中毒碧的早期表現(xiàn)。葵但要與心雜衰引起的蘭胃腸道反右應(yīng)進(jìn)行鑒匹別。2神經(jīng)系統(tǒng)霸反應(yīng)及視尋覺(jué)障礙：失眠，垃頭暈，楊疲乏，孕視覺(jué)障錦礙（視輕力模糊碧，復(fù)視茄，黃視烏，綠視登癥）【不良反應(yīng)】3.心臟毒述性：1)快速型心磨律失常:室早(33優(yōu)%)、二聯(lián)鉆律、三樣聯(lián)律一跳般出現(xiàn)抽較早，悄為中毒偽先兆，娘停藥指雨征之一滴。3)竇性心遭動(dòng)過(guò)緩聲：心憐率降低禿至60次/min廁,中毒先必兆，停棉藥指征誕之一。2)房室傳辱導(dǎo)阻滯1、預(yù)防崖：（1）避免誘救發(fā)中毒的讓各種因素電解質(zhì)減紊亂：浸低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因素姐：甲低、冒嚴(yán)重心衰貪、嚴(yán)重心叼肌損害等踏。肝、腎猾功能不終全、老寸年人等乳也易中荷毒。（2）識(shí)別中報(bào)毒先兆，黨了解停藥求指征如：室性庫(kù)早搏、心巷動(dòng)過(guò)緩、取色視障礙裝。（3）監(jiān)測(cè)血流藥濃度，夢(mèng)避免中毒迫發(fā)生【中毒防治】★鉀離子能告與強(qiáng)心苷鳥(niǎo)競(jìng)爭(zhēng)心肌賭細(xì)胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，減裙少?gòu)?qiáng)心竟苷與酶辮的結(jié)合轉(zhuǎn)，從而藥減輕或尾阻止毒角性的發(fā)鏡生和發(fā)趙展。治療：立即停用岔強(qiáng)心苷及嫁排K+利尿藥1.快速型積心律失教常：（1）補(bǔ)鉀（2）苯妥英嶺鈉強(qiáng)心苷類稻中毒引起刪的快速性醉心律失常露療效較好掙。（3）利多卡列因強(qiáng)心苷類勝中毒導(dǎo)致徒的室性心愁動(dòng)過(guò)速和哲心室顫動(dòng)者；（4）嚴(yán)重塌中毒者地高辛特辟異抗體Fab片段i.v，能結(jié)款合并中拜和地高給辛。抗托體Fab每80m津g能拮抗1mg地高辛，20mi幼n起效，80在min效應(yīng)達(dá)高活峰。2.緩慢型煌心律失苦?？蛇x用松阿托品稿或異丙瞎腎上腺默素治療揀。給藥方準(zhǔn)法1.傳統(tǒng)給醉藥方法癢（洋地孤黃化-維持法灶）2.現(xiàn)代給搭藥方法姻（逐日鹽恒量給漁藥法）1、傳統(tǒng)給峽藥方法（鐘洋地黃化-維持法）(1)全效量法：即先在晝短期內(nèi)給目予能充分沖發(fā)揮效應(yīng)刃而不致中耀毒的劑量歲，使達(dá)“工洋地黃化椅”，即全階效量。然紙后再給予維持量，以補(bǔ)面充每日艘排出的假藥量而甩維持療拘效。全慘效量分鄙為速給翁法及緩笑給法兩跡種。速給法：腐適用于病絡(luò)情緊急，仗兩周內(nèi)未足用過(guò)強(qiáng)心卻苷者。在24小時(shí)內(nèi)達(dá)劣全效量。緩給法：賣適用于病島情不急的乳病例，于3-4鼓d內(nèi)達(dá)全享效量。（2）維持良量：達(dá)刃全效量擋后，每且日應(yīng)使絮用一定鑰劑量以版維持療錘效。地戚高辛、援洋地黃唇毒苷均位能口服壞，作用姿持久，室均適用聽(tīng)于作維吩持給藥氏。2、現(xiàn)代桿給藥方門(mén)法（逐戶日恒量找給藥法翁）每日維持伏量法：近年脆來(lái)證明另，對(duì)病最情不急紙或兩周斜內(nèi)未用委過(guò)強(qiáng)心愉苷者，藍(lán)不必先密給全效榨量，而此是采用裳無(wú)負(fù)荷飄量的維醉持量法爛，可減在少中毒呈發(fā)生率領(lǐng)。常選嚴(yán)用地高喘辛0.2澇5mg擠/d，6～7天可達(dá)呢到穩(wěn)態(tài)刺血濃度蟲(chóng)。洋地烘黃毒苷能因半衰糖期過(guò)長(zhǎng)福而不適揀用。2.抗心律難失常藥萍提高地奮高辛的造血藥濃港度3.擬腎上腺認(rèn)素藥能提熊高心肌的致敏感性1.與排鉀偽利尿藥均合用易牙中毒【相互作截用】二.非強(qiáng)心苷蹲類（一）β受體激動(dòng)錘藥扎莫特羅選擇性β1受體激動(dòng)竿藥，對(duì)交吉感神經(jīng)有慣雙向調(diào)節(jié)徐作用。輕度CHF:發(fā)揮激菠動(dòng)藥作嚼用，引扇發(fā)β效應(yīng)；重度CHF或在患者俯運(yùn)動(dòng)、激采動(dòng)時(shí)：起β受體阻斷職作用，降蹈級(jí)β受體興果奮對(duì)心程臟的效危應(yīng)。對(duì)輕、妄中度CHF患者療絨效較好（二）棉多巴胺窮類藥[藥理作喉用]主要興辟奮β1受體，增丟強(qiáng)心肌收專縮性，使代心輸出量棒增加、左伍室充盈壓纖下降、室哈壁張力降肅低，而心農(nóng)肌耗氧量絲式增加不明灘顯。[臨床應(yīng)閃用]頑固性津心力衰萄竭、心雁肌梗死奔后心力蛙衰竭及東急性左鼠心衰竭罰。[不良反應(yīng)]小劑量：猴較少大劑量皂：室性煌心律失杰常，長(zhǎng)役期可致多心肌壞宿死，加反重心衰翠。二.非強(qiáng)心苷來(lái)類（三）礎(chǔ)磷酸二夢(mèng)酯酶抑駐制藥（PDEI）米力農(nóng)（milr喜inon咬e)作用機(jī)貪制：1、抑制寶磷酸二支酯酶Ⅲ，細(xì)胞內(nèi)cAMP澇↑，心肌細(xì)疏胞內(nèi)Ca2+增多，洋心肌收恥縮↑。2、血管撫平滑肌顯細(xì)胞內(nèi)牙細(xì)胞內(nèi)cAM罷P↑，Ca2+減少，血籮管擴(kuò)張。第2節(jié)減輕婚心臟負(fù)荷浪藥一.利尿藥不良反姥應(yīng)報(bào)電解質(zhì)田、代謝旨紊亂?？剐乃C(jī)眉制:1、排鈉利杰尿，減少吼血容量，依減輕心臟沙前負(fù)荷。2、長(zhǎng)期用王藥，血管撲平滑肌細(xì)歐胞Na+減少，Na+-Ca2+交換減挑少，細(xì)炸胞內(nèi)Ca2+減少，敵血管擴(kuò)鎮(zhèn)張。噻嗪類：常用于輕、本中度CHF呋噻米誤：用于重度CHF二.血管擴(kuò)臭張藥抗心衰蔥機(jī)制：1、舒張V--回心血算量—前負(fù)荷。2、舒張黨小A--外周阻力—后負(fù)荷。常用藥強(qiáng)物：硝酸酯類擴(kuò)張V；擴(kuò)張心達(dá)外膜血管吃，增加冠憤脈血流量性；易耐社受。適用于伴班有心肌缺拳血的CHF者肼屈嗪擴(kuò)張小A--閘-↑心輸出量.腎血流極量，適用于伴曉有腎功能案不良或不麻能耐受ACE抑制藥的崖患者硝普鈉擴(kuò)張小V.小A--徹-控制危急貓的CHF卡托普利銳、依那普乖利（1）抑制血疑管緊張現(xiàn)素轉(zhuǎn)化累酶（2）抑制心肌癥及血管重林構(gòu)1、治療CHF的作用堤機(jī)制（一）.血管緊列張素轉(zhuǎn)俗化酶抑貴制藥三、貌腎素-血管緊秋張素系國(guó)統(tǒng)抑制腫藥（1）輕度CHF可單獨(dú)用ACE膊I。（2）中、毅重度CHF與利尿藥逝、地高辛班合用。臨床應(yīng)用（二）.血管緊張蝦素Ⅱ受體阻斷豆藥氯沙坦移（losa常rtar）,纈沙坦喬（val狠sar商tan）抗CHF作