抗菌藥物在重癥感染病人中的應(yīng)用及管理轉(zhuǎn)載

2023/5/10山東省千佛山醫(yī)院1抗菌藥物在重癥感染病人中的應(yīng)用及管理山東省千佛山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科李濤主任醫(yī)師2概述

重癥感染和感染性休克是以全身性感染導(dǎo)致器官功能損害為特征的復(fù)雜臨床綜合征，其發(fā)病率和死亡率都很高。在過去的10年中，其發(fā)生率增加了91.3%且以1.5--8%/年的速度上升。近年來抗感染治療和器官功能支持取得了長足的進(jìn)展，但嚴(yán)重感染的死亡率仍高達(dá)30%--70%。3病原學(xué)診斷一、抗生素治療前應(yīng)及時正確的留取標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)。二、為了確定感染源和致病病原體，應(yīng)迅速采用診斷性檢查，如影像學(xué)檢查和可疑感染源取樣。4抗生素治療在抗生素治療中，起始充分治療是提高治愈率的關(guān)鍵。其中包括：一、正確的抗生素選擇。二、正確的劑量及給藥方法。正確的抗生素選擇56降階梯治療(De-escalationTherapy)

應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后

(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時間)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降階梯治療第一步是要保證起始充分治療隨后(48~72小時)根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比7起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率恰當(dāng)治療(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治療(IAT)8起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)這項研究中：不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定義為在臨床診斷VAP24小時內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續(xù)24小時。研究推薦，VAP起始治療時機(jī)應(yīng)該在患者CPIS≥5時3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年發(fā)表的一項針對VAP起始抗生素治療的研究3中，提出如下概念≠起始充分治療(IAT)CPIS：肺部感染指數(shù)9與不充分治療(不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤)相比，接受充分治療的患者死亡率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療(n=24)不恰當(dāng)治療(n=16)起始恰當(dāng)治療延誤(n=36)不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤(n=52)起始充分治療顯著降低死亡率1999~2003年一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究3顯示29.2%75.0%63.5%58.3%10粗死亡率歸因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治療顯著降低死亡率1999~2000年一項在12所西班牙醫(yī)院進(jìn)行的關(guān)于院內(nèi)獲得性肺炎的前瞻性研究4顯示注：歸因死亡定義為院內(nèi)獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%11起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一項在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究5顯示注：圖中起始不充分治療包括未接受起始治療與起始治療不恰當(dāng)(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)126.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素/單胺類

(n=110)喹諾酮類

(n=44)頭孢吡肟

(n=121)碳青霉烯類

(n=44)一項在美國20所ICU病房398例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究6顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率顯著降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療顯著降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%藥物使用率(%)1007550250院內(nèi)感染性疾病感染部位：肺部等APACHEⅡ評分輕度感染中重度感染留標(biāo)本送檢是否威脅生命可能的病原菌？MDR危險因素需住ICU呼衰+MV/氧氣濃度>35%維持SaO2>90%胸片進(jìn)展快，多葉或空洞嚴(yán)重膿毒癥+低血壓/終末器官障礙-休克，SBP<90或DSP<60-用血管加壓素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析是首選碳青霉烯否住院>5d細(xì)菌耐藥高的醫(yī)院及地區(qū)使用免疫抑制劑過去90天內(nèi)用過抗生素HCAP危險患者無GNB：流感嗜血桿菌

大腸桿菌

肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、肺克嗜麥芽假單胞菌有當(dāng)?shù)鼗蜥t(yī)院藥敏適當(dāng)抗生素選擇無單藥治療：三代頭孢/厄他/氟喹諾酮不同患者用不同方案，不應(yīng)輪換劑量方便，毒性小銅綠有：起始充分治療第3天評估（結(jié)合藥敏和疾病進(jìn)展）疾病改善未改善考慮停用抗生素若可能，根據(jù)藥敏，選擇窄譜抗生素降階梯，治療7-8天，再重新評估尋找其他致病菌，并發(fā)癥，其他診斷等調(diào)整抗生素并尋找其他致病菌，并發(fā)癥，其他診斷或感染部位培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）是否用過三代頭孢？是否首選碳青霉烯可選三代頭孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+環(huán)丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯類鮑曼ESBLs院內(nèi)中重度感染經(jīng)驗性診療路線圖培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）抗生素的管理

正確的劑量及給藥方法14有效的抗感染治療方案需基于藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）和藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）

兩者相結(jié)合的原則制訂15抗生素使用的重要依據(jù)反應(yīng)藥物對細(xì)菌抑制或殺滅活性高低的指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）

MIC、MBC只能反映該藥對某種細(xì)菌抑菌或殺菌活性的高低，并不能說明藥物抑菌或殺菌活性的長短，也不能反映藥物與細(xì)菌停止接觸后有否持續(xù)抗菌作用或抗生素后效應(yīng)（PAE）等。16PK/PDPK：對藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除的過程以數(shù)學(xué)方程式加以描述，即為臨床藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)。應(yīng)用不同藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點可有效地指導(dǎo)抗菌藥物在感染性疾病中的正確應(yīng)用，包括制定在不同生理、病理狀態(tài)下治療各種感染的給藥方案，以提高藥物的療效和減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。PK/PDPD藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機(jī)體的作用機(jī)理、和作用規(guī)律的一門科學(xué)。

PK/PD

應(yīng)用PK/PD選擇抗菌藥物1.抗菌藥物的療效取決于體內(nèi)感染灶中的藥物能否達(dá)到有效濃度，并清除其中的病原菌。藥物在血和其它體液、組織中達(dá)到殺滅或抑制細(xì)菌生長的濃度，并能維持一定的時間時，即可認(rèn)為已達(dá)有效治療濃度。PK/P臂D應(yīng)用PK/P使D選擇抗憂菌藥物2.組織、體摘液內(nèi)藥物歲濃度通常蹈與血藥濃狐度呈平行肉關(guān)系，因攻此在制定竭給藥方案俊時可將血論藥濃度與猾細(xì)菌藥敏訪，即抗菌竹藥對細(xì)菌裝的MIC、MBC之間的關(guān)凈系作為主揮要依據(jù)。庫通?？咕铀幬锏慕M脆織體液濃漢度低于血爸藥濃度的1/1桿0~1溪/2，因此為報確保感染狀部位藥物葛達(dá)到有效蒜抑菌或殺器菌水平，拳血藥濃度魚應(yīng)達(dá)到MIC值的若干酒倍。通常獄抗菌藥物貓所達(dá)到的果血藥濃度悠范圍是已水知的，但循抗菌藥物放對不同的歡細(xì)菌的MIC值各不相公同。PK/P朽D應(yīng)用PK/鋪PD選擇抗菌倡藥物3.臨床上一綠般根據(jù)藥神敏試驗的虎的結(jié)果指抹導(dǎo)臨床選鉆擇藥物。應(yīng)用PK/莊PD原則制選定給藥鳥方案各種抗菌吵藥物對不討同病原菌視具有不同久的抗菌活睬性和藥代赤動力學(xué)特滾點，因此阿其臨床療層效亦不相療同?？咕运幍捏w內(nèi)逐殺菌活性陸可分為以翁下幾種類弦型：濃度依賴卸性；時間事依賴性。應(yīng)用PK/謹(jǐn)PD原則制定媽給藥方案1濃度依賴膽性：即藥物濃盼度愈高，娘殺菌活性疾愈強(qiáng)。此類藥物息通常均具痛有較長的者抗菌藥后賽續(xù)作用，貍即抗生素梅后效應(yīng)（post哀ant蛛ibio愧tic罵effe匪ct，PAE）。PAE是指抗趁生素或蛾抗菌藥腿作用于顏細(xì)菌一暈定時間賭停止接貞觸后，悲其抑制壩細(xì)菌生唇長的作臟用仍可蛛持續(xù)一緊段時間退，此時催間即為PAE。屬此類型肅者有氨基槐甙類、喹公諾酮類、琴兩性霉素B、甲硝旋唑等。應(yīng)用PK/P捕D原則制價定給藥蘋方案2時間依賴撈性：藥物濃度支在一定范賴圍內(nèi)與殺述菌活性有臂關(guān)，通常肅在藥物濃宏度達(dá)到MIC的4~5倍時，殺堤菌速率達(dá)錢飽和狀態(tài)象，藥物濃利度繼續(xù)增們高時，其宏殺菌活性外及速率并晃不再相應(yīng)稱提高，但介殺菌活性謠與藥物濃推度大于細(xì)淋菌MIC時間的樂長短有斃關(guān)，血如或組織員內(nèi)藥物類濃度低膛于MIC值時抗山生素對塔細(xì)菌失討去活性采，細(xì)菌晴可迅速撈重新生丈長繁殖喉。此類抗暫菌藥物獎無PAE，含β-內(nèi)酰胺類反抗生素包湯括青霉素章類、頭孢鵝菌素類、鐮碳青霉稀莫類、氨曲撈南等，大舒環(huán)內(nèi)酯類敲的大部分李品種、克岸林霉素、笨利奈唑胺乖等。應(yīng)用PK/濟(jì)PD原則制定遠(yuǎn)給藥方案3雖屬時勢間依賴嘴性，但帶其殺菌躁作用呈皮持續(xù)效往應(yīng)的抗丟生素，古即有明尋顯的PAE：屬此類田型者有焰阿奇霉德素、四屋環(huán)素類渡、萬古漿霉素、葉糖肽類倍、鏈陽遭性菌素偷類，如壞奎奴普熔丁/達(dá)福普汀跟，酮內(nèi)酯堤類和氟康忍唑等。應(yīng)用PK/妄PD原則制定壯給藥方案在制定給止藥方案時凝應(yīng)根據(jù)藥環(huán)物的PK/P類D特點，參姻考相關(guān)的PK/舌PD參數(shù)。1時間依賴縣性抗菌藥弱，體內(nèi)藥質(zhì)物濃度大癢于MIC的時間，甘即T>球MIC，是重叼要的PK/拘PD參數(shù)，并羊與臨床療奴效有關(guān)。研究結(jié)果敞顯示：當(dāng)β內(nèi)酰胺淺類抗生自素體內(nèi)撇濃度超私過MIC的時間達(dá)與給藥間期燦的40%題~50槍%時，預(yù)熊期可達(dá)85%以上的聚臨床療街效，如T>樹MIC達(dá)到給角藥間期鋼的60%盛~70紅%時，則預(yù)儉期可獲最跌佳細(xì)菌學(xué)維效果。應(yīng)用PK/沙PD原則制定晃給藥方案2濃度依食賴性抗誦菌藥物崗，其血減藥峰濃鳥度和MIC比值（Cma密x/M配IC）以及藥能時曲線下推面積與MIC比值（AUC驗/M店IC），為友該藥物愿的重要PK/P倚D參數(shù)，對鐵細(xì)菌清除洽和防止細(xì)險菌產(chǎn)生耐杰藥性也密宗切相關(guān)。3屬時間依期賴性，又宏有較長PAE的藥物待，AUC/疑MIC是與療效英密切相關(guān)朝的PK/P趁D參數(shù)。腹一般以24h梨AUC與MIC的比值偵表示，AUC2掏4/M竟IC值隨不像同藥物型和細(xì)菌里可有不泊同。氟喹諾酮脖類藥物治絞療革蘭陰洞性桿菌感詳染危重患勞者時，如日銅綠假單屬孢菌感染拘者，AUC2伏4/M設(shè)IC值需達(dá)哄到100~芳125或更高之時方可側(cè)獲得良棟好細(xì)菌壇學(xué)療效境，而對堤肺炎鏈羨球菌所析致下呼凈吸道感曠染者AUC欄24/享MI蜘C值達(dá)25~鳥63時即可獲闊得良好療妨效；Cma趨x/M甲IC為8~10或更高咳時可明蜜顯降低嶄氨基甙拾類抗生離素治療初革蘭陰褲性敗血陰癥的病姓死率和催顯著改念善HAP的治療療涉效。當(dāng)Cmax噴/MIC涌≥8~1薦0和AUC/偷MIC漸≥10圓0時，可明魂顯減少氟彎喹諾酮類狼藥物治療宣革蘭陰性惑桿菌，包捕括銅綠假故單孢耐藥醉菌出現(xiàn)的孫危險性。應(yīng)用PK/P鼓D原則制定娃給藥方案治療細(xì)透菌性感今染時，節(jié)應(yīng)根據(jù)被患者感灰染部位貞、感染納嚴(yán)重程猴度、病來原菌種狗類選用晝抗菌藥證物。還應(yīng)參考循上述重要金的PK/首PD參數(shù)制伍定給藥拐方案。時間依賴普性抗生素刺，如β內(nèi)酰胺類葛抗生素，儉消除半衰觸期短的應(yīng)業(yè)多次給藥田以使T>MI詠C的時間脾延長，環(huán)達(dá)到最為佳療效徐。而濃疊度依賴釣性的抗另生素則漠可減少溝給藥次蒼數(shù)，增夢加每次卻給藥劑腫量，或鞠單次給篇藥，使Cma諒x/M網(wǎng)IC和AUC該24/總MI襲C值達(dá)較高榨水平，以垮達(dá)到最大匹的殺菌作插用。制定給藥懸方案時應(yīng)螞注意1濃度依辣賴性抗態(tài)生素qd給藥并巴非適用蘭于所有張感染患勢者。如箏感染性藥心內(nèi)膜零炎患者朱的治療贏，氨基昏甙類抗楚生素仍房誠需一日敞多次給外藥。2通常組占織液中畝藥物濃緒度與血港藥濃度僅呈平行永關(guān)系，拉但由于躁藥物進(jìn)貌入組織程內(nèi)需經(jīng)良穿透過支程，因狹此組織杯液藥物砍高峰濃縫度較血胳藥濃度邊滯后