醫(yī)院藥物不良反應的監(jiān)測與處理

醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測與處理

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥劑科江波一、藥品不良反應的定義藥品不良反應(AdverseDrugReaction,ADR):

廣義：指因用藥引起的任何不良情況WHO定義：Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andoccursatdosenormallyusedinmanforprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.

我國：質量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。ADR辨析藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品差錯、事故(未按規(guī)定方法用藥)藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)WHO定義：Anyunwantedmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithaphamaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththisthreatment.指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。兩者區(qū)別：因果關系嚴重不良反應/事件（SeriousAdverseEvent，SAE）指因服用藥品期間出現(xiàn)以下?lián)p害情況之一的反應:①引起死亡;②致癌、致畸、致出生缺陷;③對生命有危險并能夠導致人體永久或顯著的傷殘;④對器官功能產生永久損傷;⑤導致住院或住院時間延長。二、ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式WHO分類：A型（量變型異常）：藥品藥理作用增強所致特點：可預測，與常規(guī)的藥理作用相關，反應的發(fā)生與劑量有關，停藥后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高（>1%),但死亡率低。包括：過度作用、副作用、毒性反應、首劑效應、繼發(fā)反應、停藥綜合征、后遺效應。B型（質變型異常）：與藥品的正常藥理作用完全無關的一種異常反應。特點：難預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低（<1%），但死亡率高。包括藥物變態(tài)反應和特異質反應。C型：不能用A型、B型分類的其他不良反應。一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，難以預測。特點：背景發(fā)生率高，用藥史復雜或不全，非特異性，沒有明確的時間關系，潛伏期長。如妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌三、藥物不良反應產生的原因

(一)藥物方面：藥物劑型：制劑中主要成分的分解產物，原料中的雜質，以及制劑中的附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等都可引起不良反應。藥物應用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質激素使毛細管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑)。

(二)機體方面：種族：動物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏：男女(13)年齡：小兒及老年人對藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄均存在差異。個體差異：藥效學差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)藥動學差異(藥物代謝)過敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂铡⒎植?、代謝及排泄肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄

(三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6～10種7.4%11～15種24.2%16～20種40.0%21種以上45.0%四、藥品不良反應監(jiān)測的重要性上市前藥物臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童審批時依據(jù)理論的發(fā)展開展藥物上市后對其安全性和有效性再評價本世紀國外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890

歐美亞甘汞通便、驅蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥～1949>100人1930各國醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡>2082人～19701940各國硫代硫酸風濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1954法二磺二疥、粉刺神經(jīng)毒性、中毒270人 乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內障、陽痿、>1000人，脫發(fā)占1％1956歐南美反應停妊娠反應海豹樣畸胎>1萬人～1961日本死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2257人～1979共計16種死亡2.2萬人1890～1980

傷殘1.1萬人

藥品不良反應的危害美國住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟?。?43460）、癌癥（529904）、中風（150108）和肺部疾?。?01077）定義：藥品不良反應報告和監(jiān)測是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。Pharmacovigilance：1974年法國首先提出。WHO定義為：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.WHO官員強調：藥品不良反應預示著繼續(xù)給藥會有危險，需要預防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥。五、藥品不良反應監(jiān)測

美國1906年《純凈食品藥品法》針對假冒偽劣藥品、食品等，要求藥物純凈無污染，并未對上市后藥品的有效性和安全性作進一步要求。美國1938年《食品、藥品、化妝品法》規(guī)定上市前必須進行毒性試驗，提高了上市前的審批標準藥品不良反應（ADR）監(jiān)測的起源藥品不良反應（ADR）監(jiān)測的起源美國1954年、英國1964年、瑞典1965年、法國1973年、日本1967年建立ADR報告制度，較早建立ADR報告制度的還有澳大利亞、加拿大、荷蘭、新西蘭、德國等國家。例如：美國醫(yī)學會建立了針對某些藥物的重癥血液病報告制度，英國藥品安全委員會的黃卡制度（自愿報告制度）。我國ADR監(jiān)測的發(fā)展歷史我國不良反應監(jiān)測工作始于80年代?！端幤范靖狈磻獔蟾嬷贫取?，后改為《藥品不良反應監(jiān)察報告制度》上世紀八十年代末九十年代初，衛(wèi)生部藥政局和醫(yī)政司先后在北京、上海等地區(qū)共十四個醫(yī)療單位進行藥品不良反應監(jiān)測工作試點1989年，衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心成立1998年3月，加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃組織1999年，衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心并入國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，改為國家藥品不良反應監(jiān)測中心1999年11月，法規(guī)依據(jù)的頒布——《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》2001痕年11月趣，國家藥萍品不良反終應信息通走報制度和仿各地藥品驕不良反應閑病例報告應情況通報羽制度建立2001塑年12月著1日開始樹實施新修播訂的《藥棋品管理法雖》第71虹條明確提徹出“國家助實行藥品或不良反應鍋報告制度集”200側3年8承月18勿日，《醉藥品不融良反應返信息通徑報》申正式面黑向社會義公開發(fā)囑布200傲3年1澇1月，隱在5個埋地區(qū)測討試成功方的基礎赤上，國懷家藥品制不良反憲應遠程項信息網(wǎng)男絡開通賭，目前糖正在部許分地區(qū)屈開展試甚運行2004疏年3月4性日，修訂胸后的《藥差品不良反性應報告和銷監(jiān)測管理薄辦法》正訊式頒布實祖施我國藥品年不良反應從監(jiān)測法律內法規(guī)《中華釣人民共渴和國藥括品管理順法》—院—71脆條《藥品位生產質萬量管理溪規(guī)范》度——8喂0、8欣1條《藥品義經(jīng)營質溜量管理鍬規(guī)范》霸——8胸0條《醫(yī)療機乏構制劑配序制質量管下理規(guī)范》裁——65涌條200聽4年3碗月鞋中華人慨民共和貫國衛(wèi)生叉部、國元家食品上藥品監(jiān)駐督管理奶局頒揪布《藥景品不良河反應報焰告和監(jiān)齊測管理時辦法》我國目帝前的A筑DR監(jiān)恐測只收辣集病例胖資料，紀沒有人牧群數(shù)據(jù)腔，尚不夏能計算睛ADR華的發(fā)生昨率，十黨分有必伯要建立余健全醫(yī)江院的病么歷和處局方登記共報告系濫統(tǒng)，并扔與AD少R監(jiān)測竿資料鏈幕接，獲斷得真實薦可靠的是發(fā)生率兆。藥品不述良反應饒監(jiān)測方芹法自發(fā)呈報熱系統(tǒng)（自虹愿報告系濁統(tǒng)）義務性芽監(jiān)測處方事件鋒監(jiān)測集中監(jiān)乞測系統(tǒng)分析流行醋病學（包總括病歷對組照研究和綿隊列研究公）自動記錄烤數(shù)據(jù)庫（旨包括記錄普連接和記鑄錄應用）六、醫(yī)院腹藥品不良鐮反應監(jiān)測監(jiān)測方法饒：自愿呈報澆（最主要童的監(jiān)測方豬式）醫(yī)生、護炭士發(fā)現(xiàn)可乞疑不良反粘應病例捆填寫不喬良反應報鵝告表寬交醫(yī)院藥序劑科臨床稍藥學組租核對收集喪的報表整懷理、加工對或補充點上捐報國家不植良反應監(jiān)內測中心優(yōu)點：1.示監(jiān)測范禿圍廣、趣能監(jiān)測猛所有的果患者以霞及所有咐上市藥貧品，不鞠受時間腎限制、塑可作長諷期觀察2.可蠅發(fā)現(xiàn)罕見覽的、新的臣不良反應續(xù)，以及特例殊人群和夾藥物合用歉的藥品不披良反應3.最矛為經(jīng)濟，止不需要昂墳貴設備、煉耗資少、糧便于推廣4.婚可以及利早發(fā)現(xiàn)乖潛在的峰藥品不餡良反應巖問題的姿信號，的從而形駁成假說彈，提出凱早期警親告5.不描影響醫(yī)辮生的處豪方習慣頁，反映鵝了實際聞醫(yī)療中陽的藥品醬不良反傻應問題淚。缺點：1.過蛋度歸因捧2灑.低歸拴因沖3趣.漏報醫(yī)院內似集中監(jiān)偽測指定有僵條件的宇醫(yī)院，澤報告藥就品不良佩反應和鬧對藥品爺不良反許應進行牧系統(tǒng)監(jiān)非測研究豪。優(yōu)點：針對性和醒準確性高窗，能反映辯一定范圍幕內某些藥衡品的不良青反應發(fā)生愚率缺點：覆蓋面較頌小最成功的京案例：波士頓藥總物協(xié)作計布劃（Bos僚ton翼Coll貝abor熔ativ鋪eDr晨ugS埋urve緩illa歐nce談Prog挨ramm佳e，BCDS勺P）（一）良建立不水良反應遣監(jiān)測組氏織架構醫(yī)院不析良反應農監(jiān)測工惕作模式臨床科械監(jiān)測員刊：人員組成余：住院總物或主治醫(yī)塘、護士長職責：爹收集本集科室所乓發(fā)生的放不良反俱應情況謝，及時宿向專職鈴收集員加報告。不良反應志專職收集樓員（臨床音藥師兼）人員：噴由高年東資的主孝管藥師憐或以上饑的藥學詳專業(yè)人繼員擔任陰，具有丘對不良梯事件有嬌初步的犬分析、娃評價能澇力。職責：負密責不良反診應（事件堅）報告的矮收集；深桂入科室協(xié)聚助醫(yī)生填怒寫藥品不掙良反應報誰告；對不符良事件進糊行初步的起分析、評盆價；對重重大、嚴重楚、復雜、溪疑難的藥繩品不良事武件建議領孟導小組組疾織專家進嫁行評價；荒及時向領遍導小組匯寬報藥品不蚊良反應檢悉測中的其腿他重大問饒題。各藥房燥、臨床俊藥學室泥收集站人員組垂成：全具體所在受的藥學穴人員職責：輔收集到雁的不良控反應（城事件）君信息，喚及時向岡專職收嘩集員通蜘報；臨耐床藥學晴室對懷兼疑引起捕不良反諷應（事朝件）的鞏藥品檢扎定后（稱尤其“辣輸液反靜應”）汗同時報腿告專職折收集員心。（二）裂收集藥鴨品不良強事件主旗要途徑醫(yī)生護士粉主動向各懇信息收集偽站或專職堅收集員報秤告（目前研比例較少侍）出現(xiàn)注豈射反應擋或“輸欺液”反蟲應，同右批藥品綁經(jīng)檢驗慣符合質漸量標準輪，由病層區(qū)藥房懲向專職歉收集員布報告。皮（約占犬30%央）患者使歌用藥品話以后出腥現(xiàn)不良紐奉事件，唐醫(yī)生需經(jīng)要退、尖換藥品夕時實行顏強制填峽報而獲泛得（大避部分）臨床藥師匙下臨床收霜集不良事盡件信息（三）振藥品不丑良反應撥監(jiān)測范撒圍我國：上市5年甚以內的藥定品和列為猜國家重點乒監(jiān)測的藥傲品,報告典該藥品引窮起的所有政可疑不良坦反應。上登市5年莖以上的藥笨品,主要絞報告該藥氧品引起的徹嚴重、罕貿見或新的尼不良反應坑。進口藥握品代理多企業(yè)代蘇理的進建口藥品像,自首辜次獲準檔進口之籌日起5還年內,趣報告該視進口藥施品發(fā)生鉤的所有昏不良反萌應;滿宰5年的悠,報告嫁該藥品役發(fā)生的嬌新的和享嚴重的斤不良反世應。對于發(fā)錘現(xiàn)的群損體不良演反應/寫事件應牢及時上認報。預防接甘種性生焦物制品嗎,必須流立即向歸北京市麗藥品監(jiān)旱督管理愁局和北槍京市藥咬品不良緞反應監(jiān)宮測中心棍報告,品同時抄巷報所在平地藥品統(tǒng)監(jiān)督管障理局。七、我秀院藥物慚不良反免應收集上工作流脊程目前主要肥來源：1.門診薦患者退換介藥品時填圖報（40絹%）2.臨床多藥師門診番咨詢時獲穿取的藥品代不良反應嚇咨詢信息華（50%束）3.住院怖患者發(fā)生愈輸液反應厲（10%框）住院患貴者發(fā)生剛藥物不芬良反應里比例高燭達10惑～20華%，如尺何激發(fā)遠醫(yī)護人擁員發(fā)現(xiàn)聰和上報誕不良反溜應的積晉極性？醫(yī)護人員意不愿上報秀較多由于贊兩方面原娘因：1.還醫(yī)療工判作繁忙2.將避藥品不良搶反應與醫(yī)因療過失掛澡鉤，怕引膊起不必要舞的麻煩。應對方拒法：宣傳教扯育，消子除醫(yī)護善人員顧唱慮建立方屢便簡捷某的上報困方式醫(yī)護人員去發(fā)現(xiàn)不良扮反應貴住院唯病人藥品脊不良反應悔院內直報滋系統(tǒng)填報博臨床藥師媽至上報科揀室填報不狂良反應報律告表箭上報至國綁家不良反孕應監(jiān)測中脅心住院病人萄藥品不良運反應院內饑直報系統(tǒng)（我國緞SFD竟A,A漸DR中露心推薦節(jié)的關聯(lián)牽性評價移）1.開始足用藥的時宜間與不良搏反應出現(xiàn)蘿的時間有貿無合理的琴先后關系谷？(是/粘否）2.所懷撞疑的不良株反應是否票符合該藥殃品已知不獵良反應的然類型？樸(是/否錄）3.停替藥或減左量后，兼反應是府否減輕品或消失展？(是業(yè)/否）4.再梳次接觸墓可疑藥岡品是否黃再次出灰現(xiàn)同樣房誠的反應援？(會是/否奔）5.所它懷疑的糕不良反市應是否健可用并迎用藥的友作用、擋病人的深臨床狀裁態(tài)或其嚇他療法健的影響脹來解釋暈？(到是/否靈）八、藥品宜不良反應讓的判斷方蹄法12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能無關－－±？？±？待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得判定藥砌品與A免DR的粱關聯(lián)性扭：說明：＋尺表示肯定肢；－表示扶否定；±表示迫難以肯張定或否恥定；？佩表示情概況不明討。例1：掌女，3折4歲，賠因流行料性腮腺霞炎采用我注射用阿昔洛泄韋鈉2危50m隆g，加入生臨理鹽水注柏射液10抵0ml，盆靜滴，q巖d。用藥起8h后（均另1例為寺12h）改患者出現(xiàn)慨肉眼可見血尿，終末錢呈血滴亮狀，尿噴樣本分綢析紅細厘胞++僵++，狀白細胞憶+～+賓+，少給量鱗狀譜上皮細尿胞及粘來液，為立排除月桿經(jīng)或陰氧道分泌勢物干擾厲、留取添中段尿效確認，詞并停用室阿昔洛降韋，4旨d后，耕血樣本沃恢復正遮常。按秤五項標顏準分析疊：12345+++？－結論：很可能為注射腎用阿昔引洛韋的救不良反歌應例2：美膝國1名3預9歲婦女慨，因皮膚牌過敏服用特非那定10m鋸gq受d，連程續(xù)數(shù)天飄后，因前真菌性旨陰道炎芒，自行盟服用酮康唑，3天后境出現(xiàn)暈厥軌，心電圖犬檢查QT間愧期延長至65任5μs漏ec而嶼住院，多入院后呢10小宅時，心疊電圖顯療示“尖每端扭轉燭型心動緩過速”徑，停用窄上述藥煤物并經(jīng)策對癥治俗療后痊倡愈出院標。分析：伍發(fā)病前偷曾用特子非那定念及酮康乘唑二藥故，該不傲良事件襖是否與薪藥物有無關。按五項標象準分析：12345+－±？？±？結論：可能為特非嫁那定或世酮康唑孫所致不午良反應觀。九、醫(yī)院泳不良反應舍處理治療原則寇：停藥、氧對癥治彼療實際情況當要復雜得愛多，需從光多方面綜膜合考慮：首先，該間不良反應餃是否對臟薦器產生實疫質性損害垂，能否耐云受，該疊患者原發(fā)譽病是否允冠許停止或掃減量治療抖是倆否停藥或糊減量停藥后或觸減量，不頭良反應是傷否能自行墓消失郵是否治需要治療另外，輔是否可窯考慮繼晉續(xù)用藥堅，同時弱對癥治叛療（臨瘦床上非齊常多見懶）輸液反應1.臨床藥烈?guī)熃拥綉泩蟾婧蟊懔⒓粗琳椰F(xiàn)場，鋼協(xié)助護犁士將殘考留液體籌及一次漿性輸液氏器封存芒，三方慈簽字2.運揉用藥學馳知識協(xié)描助主管傘醫(yī)生和輛護士分平析、查魔找輸液識反應發(fā)拐生原因舊，并依彩據(jù)可能媽原因提線出治療梨建議3.填報約藥品不良耍反應登記轟表，上報文藥品不良滿