中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

牡丹江醫(yī)學院藥理張會常2004-8第十七章治療中樞退行性變藥(P145）第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。

原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。

繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。主要癥狀： 靜止性震顫,肌緊張強直和運動障礙（呈特殊面容、姿勢與步態(tài)）。嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說：1、多巴胺（DA）學說（公認）2、興奮性神經(jīng)毒性說3、氧自由基學說4、線粒體功能障礙學說膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運動細胞[病變部位及發(fā)病機制]基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死（見下頁）

DA（5-HT、 GABA）錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡→維持機體正常運動功能Ach（包括組胺能神經(jīng)）（—）（+）

當DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）

當DA↑Ach↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病根據(jù)以上發(fā)病機制，提出PD治療思路：1、增強中樞DA神經(jīng)功能2、阻斷中樞膽堿受體除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。達到治療帕金森病研究進展

1、外因：近年來認為PD與接觸一種甲苯四氫吡啶（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學原料。

MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長類動物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-B

2、內(nèi)因變化（應(yīng)激）正常時，腦內(nèi)交感遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需經(jīng)過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的，·3、醫(yī)源性：PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。DAMAO-BO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀·導(dǎo)致DA神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基新的治療思路以上氧化應(yīng)激——自由基學說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經(jīng)細胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。一、擬多巴胺類左旋多巴（L-dopa)

[藥理作用與機制]

左旋多巴對大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語學習能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。作用特點1）奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1-6個月達高峰。2）對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老患者療效差。3）對肌強直、運動遲緩較好，對震顫差（后出現(xiàn)）。也可改善其他運動功能，如姿勢及步態(tài)的協(xié)調(diào)、言語、面部表情、書寫、吞咽。對癡呆差。機制DA脫羧酶L-dopa進入中樞DA，補充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。L-dopa在外周DA，產(chǎn)生不良反應(yīng)。

[體內(nèi)過程]

口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收。進入中樞量不到1%，而99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。

[臨床應(yīng)用]1．帕金森病治療

廣泛用于各種類型PD病人，有效率80%（其中20%恢復(fù)），3-5年內(nèi)療效顯著，可維持7-8年，其后作用減弱至消失。因其無阻止病情發(fā)展作用。因此有人提出左旋多巴用藥原則“細水長流，不求全效”，因腦內(nèi)過多的多巴胺會使神經(jīng)細胞退化。運動障礙癥狀不明顯者一般不用。對抗精神善病藥物所貼致錐體外亭系癥狀無熊效。病人盤長期用藥漆效果有較隙大個體差監(jiān)異。服藥咱6年后，趙約半數(shù)病旁人失效。葛應(yīng)從小烘劑量開始牙，逐漸增涼加?，F(xiàn)已悄很少單獨聾應(yīng)用。多笨用其復(fù)方除制劑。2．肝昏迷輔蜓助治療肝昏迷病細人，由于成肝功能障槍礙，血中罵苯乙胺、玩酪胺升高頑，在神經(jīng)蹲細胞內(nèi)經(jīng)壞β-羥化云酶作用生熟成苯乙醇愈胺和鱆鋼胺（偽遞鄰質(zhì)），取耽代了正常貢遞質(zhì)NA郵，防障正震常神經(jīng)功張能。用左攪旋多巴后裁，轉(zhuǎn)化為哭NA恢復(fù)遞正常神經(jīng)異功能，病殊人逐漸轉(zhuǎn)我為清醒。[不良反鳳應(yīng)]大多是播由于左奔旋多巴零在體內(nèi)例生成D辦A所致視。1．胃腸道綱反應(yīng)發(fā)生率80%，厭食、蜻惡心、任嘔吐、腹部不輸適。飯告后服可絨減輕。彈是由于木DA興顆奮延腦擾嘔吐中歐樞D2、刺激胃材腸所致，赴應(yīng)用脫羧瘦酶抑制劑牲可減輕；D2受體阻斷鄰劑多潘立課酮（嗎隨丁林）可對抗塌。繼續(xù)治眾療，由冬于產(chǎn)生泥耐受性悼，胃腸飛道反應(yīng)么可減輕惱。氯丙犁嗪也可杜對抗。2．心血管扛反應(yīng)治療初期槐部分病人疾（30%閘）可出現(xiàn)體位性柱低血壓反應(yīng)，伴其原因去可能是差DA作疲用于交雙感神經(jīng)每末梢突堵觸前膜遇，負反鹿饋抑制虹末梢釋蜜放NA股，同時DA作煌用于血撒管上D露A受體稅，使血歡管擴。環(huán)張表現(xiàn)熄頭暈，灣偶見暈摟厥。少預(yù)數(shù)病人風可致心律失常（DA興譽奮心臟β1受體所暮致）3．長都期反應(yīng)1）運趙動過度（不自主姓異常運納動）如咬牙、顆吐舌、點托頭、做怪驕相及舞蹈這樣動作，其發(fā)生于用露藥半-兩浸年，發(fā)生變率約40~份80%，多在長期拴用藥后出姨現(xiàn)，表明脖L-do休pa已達醫(yī)最大耐受宜。主要是時由于DA侍補充過度秤有關(guān)，須敘減量。2）開膊-關(guān)現(xiàn)術(shù)象，少數(shù)井病人在更長期用柿藥后可犧出現(xiàn)，陪可在幾李分鐘內(nèi)河，面部查、口部翠、肢體砌突然多守動不安（開），如開渾電閘。揉而后突巷然轉(zhuǎn)為干全身強景直不動對狀態(tài)（關(guān)）持續(xù)數(shù)萬分-1刃h，如流拉開電竿閘。開-關(guān)棚現(xiàn)象的冒另種解進釋：開：為活通動正常關(guān)：出現(xiàn)帕金練森癥狀二者交有替出現(xiàn)筋。機制丸尚無完不滿解釋攻。減量卻可減輕浩。合用氣單胺氧蓄化酶B疫抑制劑抵可使開學關(guān)現(xiàn)象鮮消失。4．精神障蘿礙幻覺、相妄想、畫抑郁、氧躁狂、祝焦慮等固.其機制品與DA搞過度興骨奮中腦輩一邊緣撈系統(tǒng)D繩A受體門有關(guān)。[藥物跟相互作偽用]1倚Vit看B6可增強多贏巴脫羧酶脫活性,故笑左旋多巴姨與Vit脫B6合用其慌外周不靈良反應(yīng)柴增強.姜2與墨外周多愉巴脫羧惹酶抑制客劑α-彈甲基多媽巴肼或斯芐絲肼徹合用可長增加療樓效.培3外抗精杠神病藥搜(如吩畝噻嗪類犁,丁酰迷苯類)襯禁與左甜旋多巴錢合用,堂因前者值阻斷D役A受體迫.二、左脂旋多巴增侄效劑一）多巴賣脫羧酶抑鋤制劑外周多伶巴脫羧坡酶抑制呼劑，不啟易通過管血腦屏曾障。單管獨應(yīng)用斧對PD熔無治療駕作用，辟主要與嗚左旋多儀巴按一組定比例脾制成復(fù)老方左旋姥多巴制稿劑減少攪L-d升opa照在外周偶脫羧轉(zhuǎn)身變?yōu)镈確A，使關(guān)外周D還A減少湖，L-改dop位a進入富中樞增倉加而增信強L-歲dop纏a的療司效。用貌量減少獸75%零。1、卡胳比多巴（a-甲基劣多巴）信尼麥（sin掘emet模,心寧美棕）左旋多巴筒：卡比多盯巴=10忙：1（1昏00mg吊：10m皺g）復(fù)方芐趟絲肼（美多斯巴，M蝴ado私par紫）左旋多梯巴：芐妨絲肼=澡4∶1建（10址0mg幼∶25別mg）聯(lián)合用脾藥主要粒優(yōu)點1、提高釀左旋多銳巴療效獲（增效桂）2、減少嫌外周副作瓦用3、減少景左旋多巴傭用量（7休0~80濱%）二）、單胺氧別化酶B爬抑制藥（MAO努—BI）司來吉區(qū)蘭（Se獨leg腎ili窩ne）為特異性非MAO—厭BI。M腐AO共同參與報酪胺和D無A的降解寺。近年研究木發(fā)現(xiàn)：M液AO—B馬在PD的貼發(fā)病機制狂中起重要泡作用。甲絞苯四氫吡惑啶戲（神經(jīng)毒未性）,引川起神經(jīng)元酸變性壞死政；長期應(yīng)呆用左旋多庸巴，腦內(nèi)創(chuàng)DA含量創(chuàng)增高，A型報（外周腸啊道）B型（中開樞）MAO-東B因此，框早期應(yīng)唐用MA立O—B蒸I，保租護黑質(zhì)甩DA神音經(jīng)元，款延緩P周D的發(fā)吸展。司練來吉蘭衡與左旋頭多巴合饒用，可聞減少后循者的劑埋量和副牙作用，山使左旋汗多巴的被“開關(guān)哄”現(xiàn)象按消失。在軌MAO怪-B氧努化下產(chǎn)珠生自由痛基。也凈是導(dǎo)致仙神經(jīng)元接變性和趨PD病厲情發(fā)展非的危險柿因素之吼一。本品又是持抗氧化劑然，阻滯D招A過多氧鞭化應(yīng)激過塘程中·O師H自由基飽的形式，的保護DA嘉神經(jīng)元，并延緩PD狂病情發(fā)展蜓，尤其與眠維生素E別合用有望泥成為早期法PD首選糧藥。三）CO帳MP抑制礦劑Ldo堂pa的降解1、多巴脫泰羧酶職L沿-do狗pa毯DA2、CO逢MP舊L-d侍opa妥3勿-o-甲皮基多巴競爭轉(zhuǎn)運煉系統(tǒng)影響L-明dopa吸收和釋入腦COMP柏抑制劑結(jié)果基L-do耐pa降解寶減少、中索樞競爭轉(zhuǎn)運紫吸榆收增強療效COMP默抑制劑藥但物：托卡朋抑制外周湖、中樞C接OMP，松作用強三）、D痰A(chǔ)受體激看動劑溴隱亭衫：中樞，興奮D2，部分抑制哥D1，也較弱身的興奮外周D1、a（表現(xiàn)副作摔用）。小劑量：其他作翼用--激找動垂體D2，抑制催乳眨素、生長候激素分泌策，大劑量：激動黑飲-紋系統(tǒng)興D2。本藥易默進中樞使，不受瘦酶影響柳，T1/2駁=6~8H鉤。對重癥幅較好，對重于對L-d濟opa敘或L-柱dop謹a+外副周脫羧炸酶抑制符劑療效倍減低，剛出現(xiàn)開判-關(guān)現(xiàn)伙象者，竊可減少甘上述藥級物用量律。為減少罩外周不棒良反應(yīng)思，可從揭小劑量坑開始。小劑量用奪于回乳、虹催乳素分失泌過多、梳肢端肥大弟癥。。四）、促任DA釋放種藥金剛烷準胺（a棟man馬tad坦ine李）機制：促拖進黑質(zhì)—朋紋狀體D乳A神經(jīng)末邀稍釋放D黃A、抑制愿再攝取、佛直接興奮帶DA等，月尚有抗膽閑堿作用。作用快灶、維持亮時間短數(shù)。連用堤4~8耳周作用料逐漸減蔽弱。作參用《L址dop總a，而跡》抗膽甚堿藥，雖合用增栽強療效痰。二、中奮樞骯膽煤堿藥苯海索材（be鬼nzh轟exo倡l,安唇坦)機制：像中樞抗編膽堿作葉用選擇逝性較高收，外周踩抗膽堿糟弱，用停于各種臨帕金森鵲病，對張震顫好仰，對僵妻直、運役動障礙標較差，幟也減少見流涎。藏但總體籮療效不蒙高?？伤劣糜跀M擁多巴胺嫩類藥物河不耐受捷、或療世效不佳巴時。可澡用于抗蒸精神病仁藥引起轉(zhuǎn)的錐體焰外系癥趟狀（帕嬸金森綜染合癥）核。帕金森茶病藥物姜治療臨背床評價帕金森病禾病因及發(fā)只病機制的予研究正在電發(fā)展，目墾前尚無預(yù)悅防或根治媽此病的公針認的辦法守，上述各響種治療思鵲路各有依份據(jù)，各種摩藥物治療弱雖都可能骨使病人癥棵狀在一定終時間內(nèi)獲夸得一定程窯度的好轉(zhuǎn)瞎，但幾乎倍皆不可能景阻止本病條的自然發(fā)酷展。長期應(yīng)俱用左旋嬌多巴類貌藥，特炒別在劑華量過大干時，腦胳內(nèi)DA府升高，蘭在MA壓O—B塘催化下肌，產(chǎn)生礙自由基蘇，是增追加或加館重神經(jīng)原元變性瞞，導(dǎo)致翼本品久炒用后療肌效漸減廈的促成媽因素之器一。所訴以，近業(yè)年來神龍經(jīng)科臨辦床醫(yī)師殺中有人族主張：在病人辮病情允季許的條川件下宜組盡量推移遲開始宜應(yīng)用左兇旋多巴應(yīng)的時間泳，在應(yīng)番用中應(yīng)獸注意掌言握劑量拒、療效峰與不良溝反應(yīng)之粉間的關(guān)固系，達旁到一定托程度的柿療效即豎可，不塘宜追求區(qū)所謂“媽最大療蹤蝶效”，堡更宜嚴疼防超量想?？寡趸卧~療雖然提完出了保護亡神經(jīng)細胞豈，延緩疾費病進展的斥目的，但縱經(jīng)驗尚待賠總結(jié)確認極。醫(yī)生必泛須根據(jù)病鉤人病情選學擇藥物，禽并隨時調(diào)企整。第二節(jié)抗阿爾茨宅海墨病藥老年性劫癡呆：稿1鹽）原發(fā)搜性，即鑼阿??；2）血管松性。阿病表現(xiàn)為順，記憶甜、判斷盞、思維銹能力進敬行性減菌退乃至田喪失。躲占老年薦癡呆總聽數(shù)的7妖0%，胃65歲彎以上發(fā)警病率為盲6.9濾%，9乞5歲后順達90煎%。阿組病完全雕不同于彈正常老蹦化，其書發(fā)病機碼制不清首，可能豪為：海馬、廣前腦基尖底部神山經(jīng)原脫倍失，表佳現(xiàn)為該駁部位細恥胞外“題淀粉樣粉蛋白沉仁積和神搞經(jīng)原內(nèi)梯纖維纏若結(jié)”，肺使神經(jīng)鍬原功能孔發(fā)生障礙。僅從嘴遺傳性觸癡呆的足研究（址片面）灣見：淀峽粉樣蛋離白沉積洲和淀粉夢樣蛋白擊前體（昆APP他)的忽變性等寺有關(guān)，APP娘基因現(xiàn)在b-分涼泌酶減切叼下成為b咳-淀粉貌樣蛋白（蒙bA）執(zhí)，后者可省誘發(fā)膽堿跑能神經(jīng)功宏能低下，療尤其海馬萄皮質(zhì)層。乒它是一種單乙酰膽堿躲釋放抑制泳因子；b攏A還可破腎壞神經(jīng)原甜鈣穩(wěn)定，義導(dǎo)致神經(jīng)慨原鈣超負圍荷，導(dǎo)致定損傷。抗阿病思觀路b-允分泌酶戒抑制劑摸雌拖激素bA休疫苗拉神經(jīng)蛛生長因敗子非甾體抗底炎藥擬膽堿藥氧自由環(huán)基清除塊劑研究發(fā)現(xiàn)河，自由基廁引起的細辯胞凋外亡抖、炎癥反悉應(yīng)、海馬匠組織萎縮唉導(dǎo)致膽堿猜能神經(jīng)功貢能障礙和尼膽堿能受犬體減少、苦都可能參然與本病形禮成。膽堿酯咐酶抑制步劑他克林（清tacr引ine銅)[體內(nèi)止過程]個體差異抽大，口服陰受食物影這響，脂溶蝦性高，分貴布廣。[作用險、機制旋]予1、抑制膽堿釋酯酶，使倉ACH協(xié)；2、（+）M立-R、N上-R（A跨ch釋放具）；3、間接增掛加5-籃HT、蠟NMD鐮A（興要奮性天父門冬氨沈酸）；[應(yīng)用紡]目前最樹有效的呼藥物（融綜合的肌結(jié)果）屠。與卵刻磷脂合糠用，延攻緩病程酷6-1負2個月紗，提高據(jù)病人認神知和自亮理能力金。[不良曉反應(yīng)]悄肝求毒性（25繪%），野雖停藥浩后肝功梯和恢復(fù)翠，但再綢次用藥卷肝毒性藏出現(xiàn)更靠快；大田劑量見煌膽堿癥沃狀；而特限制應(yīng)烏用4、促咸進組織亭對糖的未利用。多奈哌吵齊[作用特現(xiàn)點]為第二遠代。F繳100牢%，T環(huán)1/2長(70端H),閑不受食箏物影響臭.與他?？肆直蓉M,中樞選擇性高曲,外周反并應(yīng)少.加蘭他在敏[作用扣特點]為二代.導(dǎo)對神經(jīng)原賓膽堿酯酶選擇性糊高,療效籃似他克勇林,無肝毒性蘆,用藥即6-8傳周療效魚明顯,辣是重要恰的治療紐奉藥物.美曲磷乓酯(敵辟百蟲)[作用捐特點]為一代強.尚能會使DA麥和NA里,提高限病人認配知和行腫為能力驚，也可剝改善情旬感癥狀