抗腫瘤藥物介紹及毒副作用預(yù)防

CCNSACCSA目前一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物介紹及毒副作用預(yù)防（總論）

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科李斌

目前二頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的作用方式及藥物分類

——對腫瘤細胞增殖動力學(xué)的影響分類

1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagent,CCNSA）本類藥物能與細胞中的DNA發(fā)生共價結(jié)合，阻礙其功能。對增殖細胞群中各期細胞包括G0期細胞均有殺傷作用。其療效與劑量成正比。如烷化劑、鉑類、蒽環(huán)類藥物等。

2.周期特異性藥物（cellcyclespecificagent,CCSA）僅對腫瘤細胞增殖周期中的某一期有較強作用，對G0期細胞不敏感。其特點是呈給藥時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。

目前三頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點CCNSA及CCSA量效曲線目前四頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點中關(guān)村的標志高科技的象征目前五頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點目前六頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的作用方式及藥物分類

——對生物大分子作用分類

1．影響核酸（DNA及RNA）生物合成的藥物：MTX、5-FU、6-MP、Ara-C、健則等。

2．直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物：烷化劑CTX，鉑類PDD、抗生素MMC、BLM，喜樹堿類等。

3．嵌入DNA中干擾核酸合成的藥物：放線菌類、蒽環(huán)類藥物。

4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物：如干擾微管蛋白形成藥物VCR、NVB、TAX等。目前七頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的新作用靶點

微管：

VCR、NVB能抑制微管聚合，而紫杉醇能促進微管聚合抑制其解聚。DNA拓撲異構(gòu)酶：喜樹堿類作用于DNA拓撲異構(gòu)酶-I；VP-16作用于DNA拓撲異構(gòu)酶-II。細胞分化：維甲酸誘導(dǎo)腫瘤細胞分化。癌轉(zhuǎn)移；血管抑制素和內(nèi)皮抑制素。癌基因與抑癌基因:單克隆抗體的應(yīng)用，如Herceptin。細胞調(diào)亡：三氧化二砷誘導(dǎo)細胞調(diào)亡治療白血病。

抗藥性：減少P-糖蛋白表達，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（MDR）目前八頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點藥代動力學(xué)基本概念半衰期：指某一藥物血藥濃度減少一半所需的時間。體現(xiàn)體內(nèi)藥物消除的快慢，是確定給藥間隔和速度的重要參考。分布容積：是指藥物在其中溶解體液的容積。脂溶性藥物較水溶性藥物分布容積大。清除率：表示單位時間內(nèi)機體將多少容積血液中的藥物清除干凈。反應(yīng)肝、腎的清除能力。曲線下面積(AUC)：隨時間變化血藥濃度曲線下總面積。以動物模型推測人的耐受劑量，進行一期臨床試驗的依據(jù)。目前九頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的體內(nèi)代謝特點吸收情況不一組織分布特異性不夠代謝與排泄較快目前十頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點藥代動力學(xué)基本概念——房室模型二室模型一室模型目前十一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥代動力學(xué)特點一級消除的速率過程目前十二頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥代動力學(xué)特點一級分布和消除的速率過程目前十三頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥代動力學(xué)特點零級速率過程受飽和能力限制的速率過程連續(xù)多次給藥的速率過程

1.恒速靜脈滴注：血藥濃度恒定

2.多次重復(fù)給藥：血藥濃度有波動目前十四頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的合并用藥原則

從抗腫瘤藥物的作用機制考慮

一般來說不同作用原理的藥物合用，能對腫瘤細胞形成多個生化損傷，可增強療效并減少耐藥性。根據(jù)腫瘤細胞增殖動力學(xué)規(guī)律

分析不同腫瘤細胞增殖的時相特點，再根據(jù)藥物作用的周期選擇性及時相選擇性，設(shè)計組合出不同的聯(lián)合用藥方案。實體瘤G0期細胞較多，一般先使用周期非特異性藥物。從抗瘤譜考慮

胃腸道腫瘤宜用5-FU；目前十五頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的合并用藥原則從藥物毒性考慮減少重疊毒性，保持在患者可耐受范圍內(nèi)，給藥強調(diào)個體化。給藥方法盡量采取大劑量間隙給藥方法，以利肝腎功能及血象恢復(fù)。合用非抗癌藥

1減少藥物毒性，以保證抗癌藥劑量足夠。如IFO合用Mesna。

2加強抗癌藥療效，而不增加毒性。如化療增敏劑CF能增加5-FU與腺甘酸合成酶的結(jié)合加強療效。目前十六頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點WHO實體瘤療效評估標準CR

可見的病灶完全消失，超過一個月。PR腫塊縮小50%以上，時間不少于4周。NC

腫塊縮小不及50%，或增大未超過25%.PD一個或多個病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。目前十七頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)及處理

▲局部刺激

作用常見的有組織紅腫、疼痛和靜脈炎。刺激性較強的有ADM、THP、EPI、MMC、NVB等。鎖穿給藥可避免外滲；如出現(xiàn)外滲可冰袋制動、硫酸鎂、肝素軟膏外用?！簩W(xué)毒性骨髓抑制是多數(shù)抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng),表現(xiàn)為粒細胞、紅細胞和血小板減少。可繼發(fā)感染、出血，危及生命，應(yīng)積極預(yù)防、及時處理?？垢腥?、隔離，應(yīng)用G—CSF、TPO，輸注血小板等。目前十八頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)及處理▲消化系統(tǒng)反應(yīng)：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。常見有PDD、5-FU、抗生素、烷化劑等。胃復(fù)安、5—HT拮抗劑處理，腹瀉給與易蒙停等緩瀉劑。▲肝臟損害

SGPT升高，如CBP等。明顯SGPT升高（大于正常值的1.5倍），應(yīng)推遲化療，保肝治療?！谀蛳祿p害

PDD是最易引起腎臟損害的藥物；而CTX可引起出血性膀胱炎。水化、利尿、應(yīng)用尿路保護劑。▲心臟毒性

以ADM最為常見，與劑量有關(guān)。注意心電圖變化。目前十九頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)及處理▲過敏反應(yīng)：紫杉醇等藥物可致嚴重過敏反應(yīng)，用藥前需進行抗過敏預(yù)處理?！粑到y(tǒng)：

長期用BLM可發(fā)生間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。注意累計劑量?！窠?jīng)系統(tǒng)生物堿類藥物對周圍神經(jīng)有明顯的毒副作用。營養(yǎng)神經(jīng)藥物。▲皮膚及附屬器反應(yīng)脫發(fā)、色素沉著和皮疹。目前二十頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)分度標準

0度1度2度3度4度血液學(xué)HGB(g/L)>11095~10980~9465~79<65WBC(×109/L)>4.03~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0NEU(×109/L)>2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5PLT(×109/L)>10075~9950~7425~49<25胃腸道惡心、嘔吐無惡心暫時性需治療難控制嘔吐嘔吐嘔吐腹瀉無暫時性能耐受不能耐受血性腹瀉（<2天）（>2天）需治療周圍神經(jīng)正常感覺異常嚴重異常不能耐受癱瘓或腱反射輕度無力感覺異常減退運動障礙目前二十一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤藥物介紹及毒副作用預(yù)防（各論）

目前二十二頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點烷化劑

烷化劑直接與DNA結(jié)合，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)與功能的破壞，進而導(dǎo)致細胞分裂、增殖停止或死亡。代表藥物——HN2、CTX、IFO。目前二十三頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點氮芥簡介：最早應(yīng)用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，目前主要用于惡性淋巴瘤及癌性積液。藥理作用：與鳥嘌呤第7位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)。治療應(yīng)用：惡性淋巴瘤及癌性積液。用法：6mg/m2小壺沖入。也可腔內(nèi)注射。不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、注射于血管外可引起潰瘍。揮發(fā)性強，對醫(yī)護不利。目前二十四頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點環(huán)磷酰胺CTX

簡介：五十年代進入臨床，應(yīng)用廣泛。藥理作用：進入體內(nèi)被肝臟磷酰胺酶水解活化形成磷酰胺氮芥起作用。必需靜脈注射，不可動脈灌注或腔內(nèi)注入。治療應(yīng)用：廣泛應(yīng)用多種腫瘤。用法：500mg/m2+NS少量，小壺沖入。不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)。目前二十五頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點異環(huán)磷酰胺IFO

簡介：異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類的衍生物，其抗瘤譜與環(huán)磷酰胺不完全相同。藥理作用：亦需肝臟代謝活化，與環(huán)磷酰胺不同之處是IFO不形成去甲氮芥，而形成雙功能烷化集團。治療應(yīng)用：宮頸癌、肉瘤等。用法：1-2g+Ringer’s液500ml連續(xù)5天應(yīng)用可使IFO清除加快，毒性減低而作用不減。不良反應(yīng)：羥基-異環(huán)磷酰胺具有尿路刺激癥狀，大劑量應(yīng)用必須使用尿路保護劑——Mesna。Mesna可中和羥基-異環(huán)磷酰胺。按1/5比例第0，4，8小時沖入。3-4級血液學(xué)毒性。目前二十六頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗代謝藥物

抗代謝藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與腫瘤細胞內(nèi)某些合成核苷酸的“原料”代謝物相似，但不具備其功能，從而干擾DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。此類藥物均為CCSA。目前二十七頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點假核苷酸的危害目前二十八頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗代謝藥物的作用機理——“摻假”目前二十九頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點氟尿嘧啶5-FU

簡介：臨床上常用抗癌藥物。藥理作用：三種途徑體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镕UTP、FDUTP、FDUMP偽代謝物，干擾RNA、DNA合成。周期特異性藥物，主要作用于S期。CF可使5-FU抗腫瘤作用大大增強。治療應(yīng)用：消化道腫瘤、乳腺癌。亦可用作宮頸癌的增敏化療。用法：1g/天，加入5%GS中，4-5天，連續(xù)注射。CF200mg/m2。不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)反應(yīng)，嚴重腹瀉?？谇粷?、惡心、嘔吐、血液學(xué)毒性。目前三十頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點吉西他濱（健擇GEM）簡介：新型抗癌藥物，新的胞嘧啶核苷衍生物。藥理作用：主要代謝產(chǎn)物細胞內(nèi)摻入DNA，作用于G1/S期。還能抑制核苷酸還原酶。保護自身代謝產(chǎn)物降解，自我增效。治療應(yīng)用：肺癌、胰腺癌、卵巢癌。用法：800mg/m2+NS中滴注30—60分鐘，第1、8天。不良反應(yīng)：骨髓抑制，嚴重的中性粒細胞減少及血小板降低。便秘、腹瀉。目前三十一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點卡培他濱（西羅達）簡介：新型口服抗代謝藥物。150mg/片。藥理作用：口服后體內(nèi)活化為氟尿嘧啶氨甲酸酯，最終催化為Fu。吸收好，腫瘤內(nèi)保持高濃度，具有選擇性作用，副作用低。治療應(yīng)用：乳腺癌、大腸癌，并試用于卵巢粘液性癌。用法：每日2500mg/m2，分兩次在早晚飯后半小時吞服，連續(xù)兩周停一周，第四周重復(fù)。不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)反應(yīng)，腹瀉。口腔潰瘍，血液學(xué)毒性，手足綜合征。

目前三十二頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。種類可分為蒽環(huán)類、放線菌素類、博萊霉素類、絲裂霉素類等。目前三十三頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點阿霉素ADM

簡介：橙紅色粉末，不易溶。藥理作用：可插入DNA相鄰堿基對之間，使DNA斷裂。周期非特異性藥物，S期最敏感。治療應(yīng)用：白血病、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等。用法：40mg/m2+NS100ml，每3-4周一次。目前三十四頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點阿霉素的毒副作用消化系統(tǒng)反應(yīng)：惡心、嘔吐；血液學(xué)毒性：表現(xiàn)為白細胞減少。心臟毒性：總量>500mg/m2的病人大多數(shù)發(fā)生心力衰竭。脫發(fā)：100%的病人發(fā)生。藥物外滲引起組織潰瘍壞死。目前三十五頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點動脈導(dǎo)管灌注阿霉素泄漏引起皮膚壞死目前三十六頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點動脈導(dǎo)管灌注阿霉素泄漏引起皮膚壞死目前三十七頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點表阿霉素EPI

藥理作用、臨床應(yīng)用同阿霉素，但比阿霉素體內(nèi)代謝快，引起消化系統(tǒng)反應(yīng)、血液學(xué)毒性、脫發(fā)及心臟毒性都明顯低于阿霉素。50mg/m2每3-4周一次。吡喃阿霉素THP

藥理作用、臨床應(yīng)用同阿霉素，引起消化系統(tǒng)反應(yīng)、血液學(xué)毒性、脫發(fā)及心臟毒性介于阿霉素與表阿霉素之間。35-50mg/m2每3-4周一次。

目前三十八頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點脂質(zhì)體阿霉素本品是一種脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結(jié)合包封于脂質(zhì)體中。這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，可以保護脂質(zhì)體免受單核巨噬細胞系統(tǒng)（MPS）識別，從而延長其在血液循環(huán)中的時間。作用于阿霉素相同。毒副作用主要有過敏反應(yīng)、手足綜合癥、口腔炎等。單藥40mg/m2每4周一次。目前三十九頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點絲裂霉素MMC

簡介：為日本學(xué)者發(fā)明。藥理作用：體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙功能烷化劑，產(chǎn)生DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成。治療應(yīng)用：膀胱癌、宮頸癌等。用法：靜脈注射10mg/m2+少量NS，每3-4周一次。動脈注射、膀胱灌注。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、肺毒性、藥物外滲引起組織潰瘍壞死。目前四十頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點博萊霉素BLM

藥理作用：主要抑制胸腺嘧啶核甘摻入DNA，與DNA

結(jié)合使之破壞。為周期特異性藥物，作用于G2期。治療應(yīng)用：皮膚癌、鱗癌、生殖細胞腫瘤。用法：15mg+NS中，緩慢滴注，第1-3天，3-4周一次。不良反應(yīng)：發(fā)熱及肺纖維化。發(fā)熱可對癥處理。BLM終身劑量限制為300mg，療程中需監(jiān)測胸片變化。目前四十一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點抗腫瘤植物藥

抗腫瘤植物藥指來源于植物具有抗腫瘤作用的藥物，其有效成份中以生物堿占多數(shù)，如長春堿、喜樹堿、鬼臼毒類等。目前四十二頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點長春新堿VCR

簡介:白色粉末,易溶于水。藥理作用：抑制微管蛋白聚合,影響紡錘體微管的形成，作用于M期。治療應(yīng)用：急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細胞腫瘤。用法：一般1-2mg/療程。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性：為劑量限制性毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀。目前四十三頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點去甲長春花堿NVB

簡介:

諾維苯，淡黃色液體。藥理作用：為半合成長春堿類化合物，抗癌機理同長春新堿。但具有更廣的抗瘤譜及其更低的神經(jīng)毒性。治療應(yīng)用：NSCLC、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌。用法：40-50mg/療程，加入50mlNS快速輸入（<10m）。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性，可致靜脈炎，滲漏可引起嚴重的皮膚潰瘍。目前四十四頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點鬼臼乙叉甙VP-16

簡介：為鬼臼毒半合成衍生物。藥理作用：作用于DNA拓撲異構(gòu)酶-II，抑制有絲分裂，使其停止在晚S期或早G2期。治療應(yīng)用：卵巢癌的二線治療，生殖細胞腫瘤等。用法：100mg/天+NS500ml，連續(xù)5天，3-4周重復(fù)?？诜P-16膠囊50mg/天，連續(xù)20天，28天為一周期。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)反應(yīng)。目前四十五頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點紫杉醇（Taxol）

簡介：紫杉樹皮、樹干及針葉中提取物。藥理作用：促進微管聚合抑制其解聚，作用于G2期和M期。治療應(yīng)用：卵巢癌的一、二線治療，肺癌、乳癌的治療。用法：聯(lián)合用藥150-175mg/m2+5%GS中，3小時，每3-4周一次。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)肌肉痛。目前四十六頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點泰索帝

簡介：為半合成紫杉類化合物。藥理作用：促進微管聚合抑制其解聚能力為紫杉醇的2倍。治療應(yīng)用：卵巢癌、肺癌、乳癌的治療。用法：75mg/m2+5%GS500ml，每3-4周一次。用藥前需抗過敏預(yù)處理。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、體液潴留肺水腫。目前四十七頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點拓撲替康Topotecan簡介：由美國研制的水溶的喜樹堿類化合物。藥理作用：選擇性地抑制DNA拓撲異構(gòu)酶-I的活性，S期特異性藥物。治療應(yīng)用：卵巢癌、肺癌。用法：2+NS200ml，連續(xù)5天，每3-4周一次。不良反應(yīng)：3-4級血液學(xué)毒性，以中性粒細胞下降為主。目前四十八頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點伊立替康CPT-11

簡介：由日本研制的水溶的喜樹堿類化合物。藥理作用：選擇性地抑制DNA拓撲異構(gòu)酶-I，抗瘤譜廣。治療應(yīng)用：消化道腫瘤、卵巢透明細胞癌等。用法：80mg/m2，第1，8天，每4周一次。聯(lián)合MMC。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、嚴重腹瀉。目前四十九頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點鉑類

是目前實體瘤治療中最重要的抗腫瘤藥，是一類周期非特異性藥物。鉑類抗腫瘤藥和細胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵連，因而失去功能不能復(fù)制。

目前五十頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點順鉑PDD

簡介：粉針劑，難溶于水。治療應(yīng)用：應(yīng)用最廣泛、最有效、最重要，“三最”。用法：20mg/m2，連續(xù)5天；30mg/m2，連續(xù)3天；大劑量可達80mg/m2（需水化利尿，加快順鉑排出），常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用。可用作放射增敏?！翱爝M、快出”原則。不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性、過敏反應(yīng)、聽神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、腎毒性。

目前五十一頁\總數(shù)六十二頁\編于二十二點卡鉑CBP

簡介：粉針劑，難溶于水。治療應(yīng)用：應(yīng)用較廣泛。治療應(yīng)用：應(yīng)用較廣泛。用法：按AUC計算（單藥AUC=5，聯(lián)合AUC=4）。+5%GS500ml中避光輸注。3-4周重復(fù)。不良反應(yīng)：聽神經(jīng)毒性、消化道