急性冠狀動脈綜合征抗凝治療

急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一凝血與抗凝第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一血栓形成的條件血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態(tài)第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一Diagramofthrombinmolecule第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一RoleofthrombininhaemostasisCoagulationsystemCleavefibrinogentoformfibrinmonomerActivatefactorXIII(leadingtocross-linkedfibrinformation)ActivatefactorVandfactorVIII(positivefeedbackloop)第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一RoleofthrombininhaemostasisPlateletDirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGPⅡb/ⅢareceptorInduceplateletaggregationStimulatereleaseofthromboxaneA2andADP第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一RoleofthrombininhaemostasisVascularwallInduceleukocytechemotaxixSmoothmusclecellmitogenesisReleaseofgrowthfactors,cytokinesandvasoactiveagents,especiallyPDGF、b-FGFandc-fos第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一急性冠狀動脈綜合征的分型及其危險分層第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一急性冠狀動脈綜合征

舊分型急性冠狀動脈綜合征包括：不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死應(yīng)是ACS的臨床表現(xiàn)之一第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一SpectrumofAcuteCoronarySyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-QwaveMIQwaveMISTElevationMINonSTElevationACSECG-STCK-MBTroponinCRPECG-STCannonCP.1999第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一急性冠脈綜合癥的病理生理學(xué)Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬細(xì)胞內(nèi)在的壓力，張力外部的剪切力裂縫大裂縫小裂縫閉合血栓

(QwMI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后六、七十年代自然病史觀察顯示，不穩(wěn)定性心絞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）發(fā)生率在3個月為10%，24個月達(dá)到17%。在近期的抗凝和抗血小板藥物研究中，隨訪1個月，不穩(wěn)定性心絞痛的死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%~16%。EuropeanHeartJ,2000,21:1406-1432第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一肌鈣蛋白(cTnT和cTnI)

的預(yù)后意義敏感和特異的心肌壞死標(biāo)志物一個判斷ACS后臨床預(yù)后的有用工具30~40%的UAP病人肌鈣蛋白增高，這些病人將來心臟事件的危險性增加5~10倍確定治療方案（decisionmaking）積極抗栓治療（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）的獲益也最大第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfrom

Long-TermAntithromboticProtectionLindahl.JACC1997;29:43-820100071421283542Days%deathormyocardialinfarctionP<0.01LMWHPlacebocTnT+cTnT-第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級（circulation,2000,102:118-122）第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一急性冠狀動脈綜合征的新分型1．ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征ST斷抬高的急性心肌梗死(STEMI)變異性心絞痛？2．ST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征ST斷不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù)ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一UA的高危病人心絞痛的類型和發(fā)作方式休息性胸痛，尤其既往48小時內(nèi)有發(fā)作者胸痛持續(xù)時間持續(xù)胸痛>20分鐘發(fā)作時硝酸甘油緩解情況含硝酸甘油后短期胸痛不緩解發(fā)作時的心電圖發(fā)作時動態(tài)性的ST段壓低1mm第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一UA的高危病人心臟射血分?jǐn)?shù)<40%既往患心肌梗死，但心絞痛是由非梗死相關(guān)血管所致心絞痛發(fā)作時并發(fā)心功能不全(新出現(xiàn)的S3、肺部羅音)、二尖瓣返流（新出現(xiàn)的收縮期雜音）或血壓下降心臟TnT(TnI)升高第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一UA的高危病人其它影響危險分層的因素還有：高齡(>75歲)糖尿病CRP等炎性標(biāo)志物冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)是三支病變或者左主干病變第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一UA的低危病人沒有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時心電圖正?；蛘邲]有變化心臟肌鈣蛋白不升高第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一ACS的治療決策ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征開通已經(jīng)閉塞的冠狀動脈避免形成Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征避免冠狀動脈閉塞避免形成ST段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一ST段不抬高ACS的治療決策ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征的介入干預(yù)高危病人GPII/IIIa基礎(chǔ)上的早期干預(yù)入院24小時以內(nèi)（TACTICS-TIMI18）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II）入院后1周內(nèi)保守藥物治療+緊急干預(yù)充分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一急性冠狀動脈綜合征ST段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈溶栓、直接PTCA“亡羊補牢”，有一定的不可挽救性ST段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷；栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài)抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一低分子肝素的基礎(chǔ)第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一

Mw(Da) 分級分離方法Enoxaparin-鈉 3500-5500 -抽取裂解-堿Nadroparin-鈣 3600-5000 脫氨基裂解–亞硝酸Reviparin-鈉 4500-5000 脫氨基裂解–亞硝酸Dalteparin-鈉 5600-6400 脫氨基裂解–亞硝酸Tinzaparin-鈉 5600-7500 -抽取裂解-肝素酶Certoparin-鈉 6000-6700 脫氨基裂解–硝酸異戊酯UFH 5000-30,000 從豬或者牛組織中抽取LMWH的分子量和分級分離方法LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分級分離方法和確切的制造過程導(dǎo)致不同的分子量分布UFH,未分解肝素第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一作用機(jī)制示意圖第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一作用機(jī)理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學(xué)靜脈和皮下注射LMWH抗Xa活性的變化皮下注射LMWHs3~4小時達(dá)到最大抗Xa作用，持續(xù)18小時。第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學(xué)皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度 UHLMWH99%第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一低分子肝素的優(yōu)點蛋白結(jié)合、滅活減少生物利用度提高半衰期延長抗凝活性具有可預(yù)測性皮下用藥效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強(qiáng)不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一

肝素停用后的反彈現(xiàn)象阿司匹林+肝素肝素阿司匹林安慰劑03691215183090隨訪天數(shù)1.00.90.80.70.60.0未發(fā)生事件的概率P.Throuxetal

NEnglJMed1992;327:141-5肝素治療停止第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一

肝素聯(lián)用阿司匹林更為有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995相關(guān)危險度匯總(95%CI:0.44-1.02)肝素聯(lián)用阿司匹林更有利阿司匹林更有利相關(guān)危險度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一低分子肝素隨機(jī)對照試驗的小結(jié)第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一1．低分子肝素與安慰劑的比較FRISC和FRISCII兩試驗設(shè)計比較低分子肝素安慰劑急性冠狀動脈疾病阿司匹林＋低分子肝素可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生證實第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一2．低分子肝素與普通肝素的比較均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生FRIC和FRAXIS兩試驗是中性結(jié)果皮下應(yīng)用的低分子肝素與APTT監(jiān)測的靜脈肝素比較， 在效果和安全性方面至少相當(dāng)或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS試驗比較低分子肝素普通肝素第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一3．價效比值和社會效益考慮到應(yīng)用低分子肝素?zé)o須特殊設(shè)備、無須監(jiān)測、 可減少住院天數(shù)、減少出血合并癥等不良反應(yīng)、 并有可能減少心臟事件的發(fā)生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的費用負(fù)擔(dān)。第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一3．價效比值和社會效益ESSENCE試驗還顯示，應(yīng)用低分子肝素的治療費 用低于應(yīng)用普通肝素。無須監(jiān)測的優(yōu)點使許多不具備監(jiān)測條件的醫(yī)院或 者社區(qū)，也能使有適應(yīng)癥的病人接受充分的抗凝 治療，社會效益增大。第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一4．延長用藥時間無益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗都顯示，與靜脈 普通肝素比較，延長應(yīng)用低分子肝素不增加新的 獲益，反可增加大出血的發(fā)生率。FRISC和FRISCII試驗顯示，與安慰劑比較，延 長應(yīng)用低分子肝素超過4~6周是不合理的，不能 帶來額外的獲益。第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一5．高風(fēng)險高獲益幾乎所有的試驗都證實，高危病人獲益最大。高危因素包括：非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入選的24小時以內(nèi)有自發(fā)性心絞痛心電圖ST段明顯壓低和心臟功能差的病人吸煙、女性和體重指數(shù)大的病人效果欠佳。第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一6．早期干預(yù)好于保守治療FRISCII試驗顯示，在低分子肝素基礎(chǔ)上早期 積極冠狀動脈干預(yù)，可明顯減少6個月到1年死 亡或心肌梗死的發(fā)生，減少因心絞痛再次住院 和以后再行冠狀動脈干預(yù)的幾率。冠狀動脈成功干預(yù)后無須再使用低分子肝素。第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一7．薈萃分析短期LMWH與普通肝素（n=12171）OR0.85(95%CI0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%長期LMWH與普通肝素（n=10000）OR1.04(95%CI0.79-1.37)死亡、心肌梗死無明顯差別第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對不同試驗結(jié)果的分析和思考第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一1．每一種低分子肝素是不同的不同制劑的分子量和分子量范圍不同，相應(yīng)的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一樣的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差別，彼此的試驗結(jié) 果不能夠相互替代是可以理解的。沒有任何研究令人信服地探討或證實以上差別， 怎樣和在多大程度上影響臨床試驗的結(jié)果。第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一2．抗栓效果最主要取決于戊糖序列抗栓效果主要取決于戊糖序列。不同的抗因子Xa/IIa比值不能夠解釋不同試驗結(jié) 果或制劑之間的差別，因為在一些情況下可能要 求抗因子IIa活性強(qiáng)些，另一些情況下可能要求抗 因子Xa活性強(qiáng)些。第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一3．試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴(yán)重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論72小時以內(nèi)有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B兩試驗入選病人的要求：FRIC和FRAXIS兩試驗入選前的24小時病人有 典型胸痛發(fā)作必須有休息胸痛， 時間>5分鐘第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一3．試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴(yán)重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗，高危病人的構(gòu)成 也不同，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。ESSENSE試驗TIMI-11B試驗FRIC試驗21%34%16%非Q波心肌梗死%第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一靜脈普通肝素加阿司匹林的效果明顯好于單純 阿司匹林，普通肝素的常規(guī)療程應(yīng)該是5~7天。4．試驗藥和對照藥的強(qiáng)度水平在不同的試驗有明顯的差別 普通肝素 低分子肝素 常規(guī)ESSENSE試驗 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11試驗 3.0日 4.6日 5~7日FRIC試驗 6日FRAXIS試驗 6日 第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一4．試驗藥和對照藥的強(qiáng)度水平在不同的試驗有明顯的差別不同試驗普通肝素的用法(按體重和不按體重)和 抗凝強(qiáng)度(目標(biāo)APTT)不同，也是出現(xiàn)差別的因素 之一。 抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期試驗，II期臨床試驗)FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC試驗之所以為中性結(jié)果，可能與所用劑量下抗因子Xa活性水平較低，即劑量偏小有關(guān)。第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一5．缺乏直接比較欲證明同類不同藥物之間臨床效果或安全性的 差別，必須對兩藥進(jìn)行直接比較，即兩藥的隨 機(jī)雙盲對照試驗。不能單憑各自試驗結(jié)果得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論，

迄今還沒有不同低分子肝素比較的隨機(jī)、雙盲 對照的臨床試驗。第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一6．實驗室證據(jù)ESSENSE試驗的附屬研究發(fā)現(xiàn)，vWF早期增高與 不良事件相關(guān)，enoxaparin比肝素更有效的抑制

vWF的增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地與vWF結(jié)合，抑制vWF

介導(dǎo)的血小板粘附，減少血小板活化后進(jìn)一步從-顆 粒釋放vWF；增強(qiáng)的抗因子Xa活性能更有效地減少凝血酶的產(chǎn)生， 減輕血小板聚集和vWF釋放；enoxaparin還有可能直接抑制vWF的釋放。但以上這些作用可能也存在于其他的低分子肝素第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一7．一類藥物的共同作用

還是哪一個更好低分子肝素對急性冠狀動脈疾病的治療作用， 可能是一類藥物共有的作用，不同試驗的結(jié) 果還不能肯定哪一種低分子肝素更好。第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一

FRIC ESSENCE//TIMI-11B FRAXISLastchestpain

￡72h ￡24h ￡48hLMWHdosage 120IU/kg/bid 100IU/kg/bid 87IU/kg/bidTargetaPTT 1.5-2.5 55-85s adjustedtoreagent bycentreTreatmentdaysUFH 6 2.6//3 5.2

Eventratesatday6to8:

UFH Dalt UFH Enox

UFH Fraxi6DDeathorMI 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%

Compositeendp. 7.6% 9.3% 20.2% 18.1%14.9%13.8%

Meta-analysisdata在依諾肝素研究中，硬終點結(jié)果無差異

普通肝素組結(jié)果較差第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項病人的入選標(biāo)準(zhǔn)病人的排除標(biāo)準(zhǔn)高危和低危病人的比例樣本量的大小是否具備足夠的檢驗效能,來顯示某一事件在兩組的顯著性差別第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項隨機(jī)情況隨機(jī)是否嚴(yán)格隨機(jī)是否為雙盲組間應(yīng)均衡，即組間應(yīng)具備可比性入選時病人各項參數(shù)在不同組間無顯著性差別第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項用藥的方法途徑劑量療程肝素的使用時間、方法是否按體重計算用藥、靜脈還是皮下給藥抗凝強(qiáng)度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平第61頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項不同亞組(如男性與女性、吸煙與不吸煙)不同危險(如TnT增高與不增高、最后一次胸痛是在48小時以內(nèi)還是72到48小時)進(jìn)行分層比較比較時仍應(yīng)注意樣本量是否足夠來顯示差別第62頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項終點事件的定義及其標(biāo)準(zhǔn)一定將所有原因?qū)е碌乃劳龌蚩偹劳雎首鳛橹饕K點明確和具體化各種診斷或者措施的標(biāo)準(zhǔn)和/或分級心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)緊急血運重建的具體標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)性或難治性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)出血程度的分級標(biāo)準(zhǔn)等第63頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項注意區(qū)分軟終點和硬終點，兩者的重要性迥然不同終點事件按其重要性和客觀性可分為： 硬終點(hardendpoint) 死亡和心肌梗死 軟終點(softendpoint) 心絞痛和緊急血運重建等觀察時間和隨訪、監(jiān)測情況第64頁，共69頁，2023年，2月20日，星期一對藥物隨機(jī)對照試驗理解、分析

和解釋時應(yīng)注意的事項生存曲線：即事件隨時間變化或隨時間的無