多倫多共識(shí)HP治療

2016多倫多共識(shí)：成人幽門螺桿菌感染的治療研究表明，幽門螺桿菌（）與消化性潰瘍、早期胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）的發(fā)生有關(guān)，根除治療在上述疾病的治療中發(fā)生著舉足輕重的作用，同時(shí)在胃癌高危人群、功能性消化不良患者中，亦推薦行根除治療。盡管目前的患病率下降，發(fā)病率28%?84%不等，但由于耐藥菌株的增多，使得治療難度逐漸增大。有學(xué)者提議理想的根除治療成功率需N90%，為了提供特異、最新的根除方案，加拿大胃腸病協(xié)會(huì)（CAG）、加拿大幽門螺桿菌研究小組（CHSG）提出了成人感染多倫多共識(shí)，發(fā)表在近期的Gastroenterology雜志上，現(xiàn)總結(jié)如下。目前常用根除方案：傳統(tǒng)秘劑四聯(lián)療法（PPI+秘劑+甲硝唑+四環(huán)素，PBMT）、不包含秘劑的四聯(lián)療法（伴隨療法：PPI+阿莫西林+甲硝唑+克拉霉素，PAMC；序貫療法：PPI+阿莫西林，PA；序貫PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC）、三聯(lián)療法（PPI+阿莫西林+克拉霉素，PAC；PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC；PPI+阿莫西林+甲硝唑，PAM）以及包含哇諾酮的方案（PPI+阿莫西林+左氧氟沙星，PAL）。具體內(nèi)容對(duì)于感染的患者，推薦治療療程為14天（強(qiáng)烈推薦、證據(jù)質(zhì)量：PAC中等、PBMT、PAMC、PAL極低）。一篇包含隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析表明，三聯(lián)療法14天療程的清除率明顯高于7天、10天療程，且并不因不良反應(yīng)增加導(dǎo)致依從性降低。鑒于長(zhǎng)療程的高清除率，共識(shí)小組推薦所有根除的療程均為14天。推薦所有的患者均延長(zhǎng)應(yīng)用抗菌藥物。短療程的治療失敗率增加，將導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)及下一步根除成功率降低。對(duì)于感染的患者，建議選擇一線治療方案時(shí)考慮當(dāng)?shù)乜咕幬锬退幥闆r及根除率。盡管目前尚無當(dāng)?shù)啬退幥闆r、根除率與一線治療方案之間的相關(guān)關(guān)系的研究，但有一項(xiàng)包括5項(xiàng)RCT的分析顯示，與經(jīng)驗(yàn)性三聯(lián)療法相比，跟當(dāng)?shù)丶?xì)菌培養(yǎng)藥敏相關(guān)的三聯(lián)療法治療失敗率更低。近年來，克拉霉素耐藥率逐漸升高，甲硝唑的耐藥率相對(duì)穩(wěn)定，而阿莫西林的耐藥率相對(duì)較低。對(duì)于行胃鏡檢查的患者，為提高初次根除率，建議行藥敏試驗(yàn)。因此共識(shí)小組建議，在選擇治療方案時(shí)需參考當(dāng)?shù)氐乃幟艚Y(jié)果。對(duì)于感染的患者，建議傳統(tǒng)的包含秘劑的四聯(lián)療法14天療程為首選的一線治療方案之一（強(qiáng)烈推薦、療效證據(jù)質(zhì)量中等，療程證據(jù)質(zhì)量低等）。最近的一項(xiàng)包含12個(gè)RCTs的meta分析顯示PBMT、PAC的成功清除率分別為％、％，盡管二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但提示前者根除成功可能性大。該研究亦提示：10天療程的四聯(lián)療法比7天療程的三聯(lián)療法有效。不同地區(qū)常用的秘劑類型不同，歐洲常用膠體秘，北美常用水楊酸秘劑，不同秘劑類型是否影響根除率尚不明確。盡管通常選擇一天四次（qid）的給藥方式，但有研究表明一天兩次（bid）的給藥方式亦有效。共識(shí)小組建議需采取一定措施以提高患者服藥的依從性，進(jìn)而提高根除成功率，如改變藥物的服藥頻次或?qū)?shù)種藥物制成復(fù)合制劑。對(duì)于阿莫西林過敏的患者，建議首選PBMT為一線治療方案。對(duì)于感染，推薦不包含秘劑的四聯(lián)療法（PAMC）14天療程為一線治療方案之一（強(qiáng)烈推薦，療效的證據(jù)質(zhì)量中等，療程的證據(jù)質(zhì)量低等）。一項(xiàng)meta分析評(píng)估了PAMCITT分析結(jié)果顯示根除成功率高達(dá)90%。一項(xiàng)最新的包括57項(xiàng)RCTs的薈萃分析顯示，不包含秘劑的四聯(lián)伴隨療法的成功根除率為88%，亞組分析顯示，伴隨療法比三聯(lián)療法及相同藥物、相同劑量的序貫療法更有效，對(duì)于耐藥菌株，伴隨療法亦優(yōu)于序貫療法。鑒于PAMC伴隨療法14天療程的高根除率及隨療程延長(zhǎng)而增加的根除率，共識(shí)推薦將其作為一線治療方案，尤其對(duì)于阿莫西林過敏患者，該方案為首選。對(duì)于感染的成年人，推薦PPI三聯(lián)療法（PAC、PMC，療程14天），僅僅限于克拉霉素耐藥率低（V15%）或已知根除率高（＞85%）的地區(qū)（強(qiáng)烈推薦、療效的證據(jù)質(zhì)量中等，療程的證據(jù)質(zhì)量低等）。共識(shí)小組推薦，由于絕大多數(shù)臨床醫(yī)生不明確當(dāng)?shù)厝巳旱目死顾啬退幥闆r，建議避免應(yīng)用包含克拉霉素的三聯(lián)療法（PAC、PMC），除非有證據(jù)表明該療法根除成功率高達(dá)85%。如果目前正在應(yīng)用克拉霉素，建議將療程延長(zhǎng)至14天。對(duì)于感染的患者，不推薦將包含左氧氟沙星的三聯(lián)療法作為一線治療方案（強(qiáng)烈推薦、低證據(jù)質(zhì)量）。盡管療程相同時(shí)，包含左氧氟沙星的三聯(lián)療法比PAC有效，但前者的根除成功率仍不盡如人意，大部分研究中＜80%，以耐藥菌株尤為明顯。且左氧氟沙星在臨床工作中應(yīng)用廣泛，導(dǎo)致耐藥及交叉耐藥增加，因此其在根除方面的應(yīng)用應(yīng)受到限制。基于PAL作為一線治療方案的根除成功率不理想及左氧氟沙星耐藥的增加，共識(shí)小組推薦應(yīng)用包含秘劑的四聯(lián)療法（PBMT）及不包含秘劑的四聯(lián)療法（PAMC）。對(duì)于感染的患者，不推薦將不包含秘劑的四聯(lián)序貫療法（PA、PMC）作為一線治療方案（強(qiáng)烈推薦、中等證據(jù)質(zhì)量）。最新的包含14項(xiàng)RCT的meta分析比較了應(yīng)用相同藥物、相同劑量、相同療程的伴隨療法及序貫療法的治療效果，二者的成功率分別為％及％，前者優(yōu)于后者，該結(jié)論亦適用于耐藥菌株。共識(shí)小組總結(jié)后認(rèn)為，序貫療法次于伴隨療法，因此對(duì)于不包含秘劑的四聯(lián)療法應(yīng)采取伴隨方法給藥。針對(duì)既往治療失敗者的推薦意見對(duì)于既往根除治療失敗的患者，推薦傳統(tǒng)的秘劑四聯(lián)14天療法（強(qiáng)烈推薦、低證據(jù)級(jí)別）。一項(xiàng)包含38項(xiàng)RCT的meta分析顯示，傳統(tǒng)三聯(lián)療法（PAC）治療失敗后應(yīng)用包含秘劑的四聯(lián)療法（PBMT），成功根除率可達(dá)78%，且隨著療程的延長(zhǎng)，成功率增加。然而目前關(guān)于PBMT作為除傳統(tǒng)三聯(lián)療法之外的其他療法的補(bǔ)救性治療的研究證據(jù)較少。共識(shí)小組推薦對(duì)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法治療失敗的患者，傳統(tǒng)的包含秘劑的四聯(lián)14天療法可作為補(bǔ)救性治療方案，但PBMT是否優(yōu)于其他二線治療方案尚需進(jìn)一步研究。由于滅滴靈的耐藥率為20%?77%不等，共識(shí)小組推薦在包含秘劑的四聯(lián)方案中，該藥物最小劑量為1500mg/d。目前關(guān)于PBMT治療失敗后，能否再次選擇PBMT尚無定論。既往根除治療失敗的患者，推薦包含左氧氟沙星的14天療法可作為隨后的治療方案（條件性推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

一項(xiàng)包含5個(gè)研究的meta分析顯示，不包含秘劑的四聯(lián)序貫療法治療失敗后，PAL的成功根除率為81%。Meta分析比較PAL及PBMT作為二線治療方案時(shí)，總體根除率無明顯差異。通常是

推薦14共識(shí)小組認(rèn)為，對(duì)于既往根除失敗的患者，包含左氧氟沙星的治療方案PAL，可作為備選補(bǔ)救性治療。同時(shí)，由于療程延長(zhǎng)時(shí)根除成功率增加，通常是

推薦14不推薦對(duì)于既往應(yīng)用包含克拉霉素的治療方案失敗的患者，在后續(xù)治療時(shí)，再次選擇包含克拉霉素的治療方案（強(qiáng)烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。不推薦包含克拉霉素的治療方案的療效，與克拉霉素耐藥情況明顯相關(guān)。更重要的是，其繼發(fā)性耐藥率極高，某些地區(qū)高達(dá)70%?？紤]到耐藥問題，共識(shí)小組推薦對(duì)于包含克拉霉素的治療方案失敗時(shí)，補(bǔ)救性治療不能再次選擇包含克拉霉素的治療萬案。對(duì)于既往應(yīng)用包含左氧氟沙星的治療方案失敗的患者，在后續(xù)治療時(shí)，不推薦再次選擇包含左氧氟沙星的治療方案（強(qiáng)烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。如上所述，包含左氧氟沙星治療方案的成功根除率與左氧氟沙星耐藥密切相關(guān)，繼發(fā)性耐藥率亦很高，部分地區(qū)高達(dá)63%。因此出于耐藥性方面的考慮，共識(shí)小組推薦對(duì)于包含左氧氟沙星的根除方案治療失敗的患者，再次根除時(shí)，不能選擇包含左氧氟沙星的治療方案。此外，既往應(yīng)用哇諾酮類藥物與左氧氟沙星的耐藥性密切相關(guān)，將會(huì)導(dǎo)致治療成功率降低。對(duì)于既往根除治療失敗的患者，不推薦在后續(xù)治療時(shí)選擇不包含秘劑的序貫療法（如PA、PMC）（強(qiáng)烈推薦、低證據(jù)質(zhì)量）。曾有隊(duì)列研究表明，不包含秘劑的四聯(lián)序貫治療可作為初次根除失敗的補(bǔ)救性治療，但研究對(duì)象數(shù)量少、質(zhì)量低。作為一線治療時(shí)，該療法的根除成功率低（V80%），不如伴隨療法。共識(shí)小組推薦，不包括秘劑的四聯(lián)序貫療法由于療效差，不能作為根除失敗的補(bǔ)救性治療方案。如果推薦的3種治療方案均失敗時(shí)，推薦應(yīng)用包含利福布汀的方案（強(qiáng)烈推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。系統(tǒng)性研究表明，采用包含利福布汀的治療方案作為補(bǔ)救性治療時(shí)，ITT分析的根除成功率為73%，作為二線治療方案時(shí)，成功率為79%，作為三線或更靠后的治療方案時(shí)，成功率66%~70%。最常用的包含利福布汀的治療方案為PAR，10天療程優(yōu)于7天療程，但尚無證據(jù)表明14天療程優(yōu)于10天療程，前者的不良反應(yīng)增加。共識(shí)小組推薦：多種方案均失敗時(shí)，方推薦包含利福布汀的治療方案，因?yàn)樵摲桨傅母实?、不良反?yīng)大。輔助治療對(duì)于感染者，不建議常規(guī)加用益生菌以減輕不良反應(yīng)（強(qiáng)烈推薦、極低證據(jù)質(zhì)量）。對(duì)于感染者，不推薦常規(guī)加用益生菌以增加根除率（強(qiáng)烈推薦、極低證據(jù)質(zhì)量）。研究表明，預(yù)防性應(yīng)用益生菌并不能增加根除率，但是不良反應(yīng)減少，患者依從性增加。共識(shí)小組推薦，尚無足夠證據(jù)表明加用益生菌可增加根除率，但是對(duì)于高危患者而言，加用可預(yù)防腹瀉或難辨梭狀芽胞桿菌感染。綜上所述，共識(shí)小組推薦根除的療程為14天，推薦的一線治療方案包括：PBMT、PAM及在已知克拉霉素耐藥率低、傳統(tǒng)三聯(lián)療法根除率高的地區(qū)，可