重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程

重癥患者

侵襲性真菌感染診療和治療廣東省人民醫(yī)院ICU曾紅科重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第1頁一、重癥患者IFI流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染發(fā)病率約占醫(yī)院取得性感染8～15%在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染第四位器官移植受者真菌感染發(fā)病率為20%～40%艾滋病患者發(fā)生真菌感染可能性高達(dá)90%IFI發(fā)病率仍有顯著升高趨勢重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第2頁在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第3頁我院06、臨床病原菌分布百分比(%)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第4頁年全院前十位病原菌百分比重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第5頁年全院前十位病原菌百分比重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第6頁一、重癥患者IFI流行病學(xué)（二）ICU患者IFI主要病原菌

病原菌主要包含念珠菌和曲霉仍以念珠菌為主，其中白念是最常見病原菌(占40%～60%)近年來非白念珠菌感染百分比在逐步增加侵襲性曲霉感染發(fā)生率也在逐步上升,占全部IFI5.9%～12%另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中根霉屬和毛霉屬感染率也有所增加重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第7頁*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39國家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),

theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)標(biāo)本起源:身體各個部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,

genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,

andsofttissue)fluconazole:1997.7.~

.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株藥敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol,43(12):5848重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第8頁1997－年臨床分離念珠菌及其它酵母菌140767株菌種分布(%)*菌種97－981999白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50熱帶念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61

ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39國家127中心。JClinMicrobiol,43(12):5848重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第9頁NEMIS研究證實

在ICU非白念感染百分比甚至已經(jīng)超出白念NEMIS調(diào)研了7家SICU，4276病人—念珠菌血行感染百分比調(diào)研結(jié)果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第10頁一、重癥患者IFI流行病學(xué)（三）ICU患者IFI病死率病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者侵襲性念珠菌感染病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥粗病死率甚至高達(dá)40%～75%其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染病死率顯著高于白念等其它念珠菌盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功效抑制患者死亡主要原因

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第11頁曲霉菌感染在院內(nèi)感染中ICU占第二位，死亡率高！EpidemiologyofInvasiveAspergillosis

ProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)

621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.CrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第12頁一、重癥患者IFI流行病學(xué)（四）ICU患者侵襲性真菌感染高危原因在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫抑制基礎(chǔ)疾病或接收免疫抑制治療患者，更多則是發(fā)生在之前沒有免疫抑制基礎(chǔ)疾病重癥患者，這與疾病本身或治療等原因造成免疫麻痹/免疫功效紊亂相關(guān)與其它科室患者相比，ICU患者最突出特點是其解剖生理屏障完整性破壞ICU患者往往帶有各種體腔和血管內(nèi)插管，且消化道難以正常利用，較其它患者含有更多皮膚、粘膜等解剖生理屏障損害，所以使得正常定植于體表皮膚和體腔粘膜表面條件致病真菌，以及環(huán)境中真菌易于侵入原本無菌深部組織和血液重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第13頁ICU患者IFI高危原因主要包含

ICU患者病情危重且復(fù)雜侵入性監(jiān)測和治療伎倆廣泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗菌藥品常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上廣泛應(yīng)用器官移植廣泛開展腫瘤化療/放療、HIV感染等造成患者免疫功效低下ICU診治伎倆不停提升，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第14頁體內(nèi)留置導(dǎo)管中心靜脈插管、TPN氣管插管、氣管切開、機械通氣放置尿管、胃管引流管重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第15頁放置導(dǎo)管：治病還是致??？破壞皮膚屏障保護作用損傷血管內(nèi)皮，增加念珠菌附著機會營養(yǎng)液輸入會促進(jìn)念珠菌生長幾乎全部與內(nèi)置管相關(guān)真菌感染均由念珠菌引發(fā)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第16頁二、IFI常見病原真菌特點

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第17頁真菌在生物界地位

—五界系統(tǒng)學(xué)說真菌既非動物，也非植物重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第18頁什么是真菌？真菌(fungus,fungi)是一個真核微生物，屬于獨立真菌界含有真正細(xì)胞核和細(xì)胞器，無葉綠素，無根、莖、葉之分以吸收為營養(yǎng)方式（寄生或腐生）含有有性和無性繁殖真菌形態(tài)結(jié)構(gòu)為菌絲及孢子細(xì)胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第19頁真菌結(jié)構(gòu)麥角固醇角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰輔酶A細(xì)胞核細(xì)胞壁細(xì)胞膜重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第20頁真菌分類－按培養(yǎng)形態(tài)霉菌(mold)——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長—如曲霉屬、毛霉屬酵母菌(yeasts)——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞一類真菌。在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，普通無菌絲。—如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不一樣環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)病原性真菌—如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第21頁真菌分類－按致病性病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌致病性強地域分布：組織胞漿菌病—美國中部，我國中、東部正常人組織胞漿菌感染率約為8.9%～15.1%*

；副球孢子菌病—限于拉丁美州呈雙相型條件致病性真菌曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隱球菌等無顯著地域分布China.CMJ;114(7):743-746重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第22頁真菌分類－臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第23頁真菌有哪些特征？喜溫暖潮濕不耐高溫,耐低溫紫外線和X線難以殺滅對化學(xué)藥品敏感(2.5%碘酊、來蘇兒、甲醛等)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第24頁真菌與人類關(guān)系怎樣？種類繁多（20萬種以上）分布廣泛絕大多數(shù)不致病不少對人類有益

（工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、日常生活等）僅少數(shù)含有致病性，多為條件致病重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第25頁致病真菌自然界中真菌超出100000種致病者約300種，其中僅少數(shù)為常見致病菌類真菌：放線菌、奴卡菌、卡氏肺孢子蟲等重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第26頁常見致病真菌重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第27頁真菌感染相關(guān)概念真菌致病表現(xiàn)形式：機會性感染、侵襲性感染、真菌性變態(tài)反應(yīng)、真菌中毒及真菌致癌淺部真菌感染：表皮、毛發(fā)和甲床深部真菌感染：內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和粘膜相關(guān)名詞：侵襲（蝕）性真菌感染；播散性真菌感染；系統(tǒng)性真菌感染；深部真菌病重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第28頁三、

IFI定義

IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功效障礙和炎癥反應(yīng)病理改變及病理生理過程。對于重癥患者IFI定義尚無統(tǒng)一定論，危險（宿主）原因，臨床特征以及微生物檢驗組成了此定義基礎(chǔ)。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第29頁四、重癥患者IFI診療

重癥患者IFI診療分3個級別

確診IFI擬診IFI臨床診療IFI重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第30頁四、重癥患者IFI診療宿主原因臨床特征組織病理學(xué)微生物學(xué)檢驗+++IFI診療普通由危險（宿主）原因、臨床特征、微生物學(xué)檢驗、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診療“金標(biāo)準(zhǔn)”。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第31頁（一）確診IFI1、深部組織感染正常本應(yīng)無菌深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌封閉體腔/器官中發(fā)覺真菌感染微生物學(xué)證據(jù)（鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色）。2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，同時存在符合相關(guān)致病菌感染臨床癥狀和體征。3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥對于深靜脈留置導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計數(shù)＞102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位感染可確診。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第32頁（二）臨床診療IFI一項宿主原因一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)++重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第33頁（三）擬診IFI一項宿主原因一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)+或重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第34頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)1、危險（宿主）原因：（1）無免疫功效抑制基礎(chǔ)疾病患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時仍有發(fā)燒等感染征象，并滿足以下條件之一屬于高危人群。①患者原因：a、老年（大于65歲）、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功效不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功效減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位連續(xù)定植。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第35頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)②治療相關(guān)性原因：

a、各種侵入性操作：機械通氣>48小時、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包含腹膜透析在內(nèi)血液凈化治療等。b、藥品治療：長時間使用3種或3種以上抗菌藥品（尤其是廣譜抗生素）、多成份輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：包含以下情況：消化道穿孔>24小時、重復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能造成腸壁完整性發(fā)生破壞手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第36頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)（2）存在免疫功效抑制基礎(chǔ)疾病患者（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足以下條件之一屬于高危人群①存在免疫功效抑制證據(jù)，指有以下情況之一：a、中性粒細(xì)胞缺乏（<0.5×109/L）且連續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超出10天；c、之前30天內(nèi)接收過或正在接收免疫抑制治療或放療（口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個療程）；d、長久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強松0.5mg/kg/d以上>2周）。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第37頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)②高危實體器官移植受者,如：a、肝移植伴有以下危險原因：再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（3天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長手術(shù)時間、腎功效不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。b、心臟移植伴有以下危險原因：再次手術(shù)、CMV感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個月內(nèi)曾有其它患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有以下危險原因:年紀(jì)＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低癥等。d、肺移植伴有以下危險原因：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。

③滿足上述在無免疫功效抑制基礎(chǔ)疾病患者中所列任一條危險原因。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第38頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)2、臨床特征：（1）主要特征：存在對應(yīng)部位感染特殊影像學(xué)改變證據(jù)。如：侵襲性肺曲霉感染（IPA）影像學(xué)特征包含：早期胸膜下密度增高結(jié)節(jié)實變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。是否出現(xiàn)上述經(jīng)典影像學(xué)特征，取決于基礎(chǔ)疾病種類、病程所處階段、機體免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功效抑制患者可無上述經(jīng)典影像學(xué)表現(xiàn)。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第39頁CT對于IPA診療價值雙肺多發(fā)病灶，并多發(fā)空洞形成。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第40頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)（2）次要特征：滿足可疑感染部位對應(yīng)癥狀、體征、最少一項支持感染試驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢驗）三項中兩項。如：①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢驗提醒有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新、非上述經(jīng)典肺部浸潤影。②腹腔：含有彌漫性/局灶性腹膜炎癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌擔(dān)心、腸功效異常等），可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢驗異常。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第41頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)③泌尿系統(tǒng)：含有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢驗及尿沉渣細(xì)胞數(shù)異常(男性WBC>5個/HP,女性>10個/HP）；對于留置尿管超出7天患者，當(dāng)有上述癥狀或體征并發(fā)覺尿液中有絮狀團塊樣物漂浮或沉于尿袋時也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：含有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢驗示生化或細(xì)胞數(shù)異常，而未見病原體及惡性細(xì)胞。⑤血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提醒瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時，臨床能除外其它感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第42頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)3、微生物學(xué)檢驗：全部標(biāo)本應(yīng)為新鮮、合格標(biāo)本。其檢測伎倆包含傳統(tǒng)真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近基于非培養(yǎng)診療技術(shù)。包含：（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢驗發(fā)覺除隱球菌外其它真菌（鏡檢發(fā)覺隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)取得尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）；重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第43頁（四）診療IFI參考標(biāo)準(zhǔn)（5）更換尿管前后兩次取得兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）；（6）氣道分泌物（包含經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等伎倆獲取標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗發(fā)覺菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗發(fā)覺菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流管留取標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗發(fā)覺菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；（9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第44頁重癥患者IFI診療流程宿主原因臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)擬診IFI臨床診療IFI確診IFI深部組織感染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《中華內(nèi)科雜志》第44卷第7期患者資料分析診療級別病變部位病原體診療重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第45頁五、重癥患者IFI預(yù)防（一）普通預(yù)防主動進(jìn)行原發(fā)病治療，盡可能保護解剖生理屏障，降低無須要侵入性操作。已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意主動保護并盡早恢復(fù)屏障完整。比如盡早拔除留置導(dǎo)管，降低靜脈營養(yǎng)應(yīng)用時間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對于含有免疫功效抑制患者，需要促進(jìn)免疫功效恢復(fù)。

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第46頁加強對于ICU環(huán)境監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，降低交叉感染幾率。對病房、儀器、管路等進(jìn)行定時嚴(yán)格消毒，盡可能降低灰塵，防止污水存留，并加強病房通風(fēng)。另外，尚需對醫(yī)護人員及病人家眷加強衛(wèi)生宣傳教育力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)夭》N及其流行情況。五、重癥患者IFI預(yù)防重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第47頁中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進(jìn)行原發(fā)病治療，盡可能保護并早期恢復(fù)解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強對ICU環(huán)境監(jiān)控。(E級)重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第48頁五、重癥患者IFI預(yù)防（二）靶向預(yù)防對于存在免疫功效抑制患者，預(yù)防用藥能夠降低其尿路真菌感染發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢。在ICU中，以下含有免疫功效抑制患者需要進(jìn)行預(yù)防治療，其中包含有高危原因粒缺患者，接收免疫抑制治療高危腫瘤患者；含有高危原因肝移植和胰腺移植患者；高危HIV感染患者。對于存在免疫功效抑制患者，預(yù)防治療應(yīng)該連續(xù)到完全免疫抑制治療過程結(jié)束，或者連續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第49頁真菌無處不在我們怎么辦？重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第50頁推薦意見3：對于免疫功效抑制重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥品預(yù)防治療。(A級)中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第51頁五、重癥患者IFI預(yù)防ICU中部分患者，比如機械通氣超出48小時，預(yù)期ICU停留時間超出72小時；吻合口漏；感染性休克患者等，均為IFI高危人群，研究顯示出預(yù)防治療優(yōu)勢。但近期薈萃分析顯示，預(yù)防性用藥即使降低了真菌感染發(fā)生率，但未能改進(jìn)預(yù)后，同時存在出現(xiàn)耐藥和花費增加問題。因為IFI預(yù)防用藥存在有不可防止副作用，過分使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需進(jìn)行更大規(guī)模試驗來明確預(yù)防用藥獲益人群。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第52頁推薦意見4：對于ICU中無免疫抑制患者普通不進(jìn)行抗真菌藥品預(yù)防治療。(C級)中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第53頁五、重癥患者IFI預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥品種類選擇氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔念珠菌感染能夠起到有益作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究提議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐去除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可降低肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染發(fā)生，但一級和二級預(yù)防研究尚在進(jìn)行中。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第54頁五、重癥患者IFI預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥品種類選擇伊曲康唑抗菌譜廣，能夠擴展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防治療通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為降低口服液胃腸不良反應(yīng)，可在初始幾天使用伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用方法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。棘白菌素類，比如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI預(yù)防是有效而安全，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂魟┝繛?0mgivqd。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第55頁五、重癥患者IFI預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥品種類選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故普通不適合應(yīng)用于預(yù)防治療。有研究顯示了小劑量兩性霉素B（0.2mg/kg/d）有益預(yù)防作用。當(dāng)前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替換。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可降低曲霉感染發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，假如同時接收腎臟替換治療，劑量可用到5mg/kg/d。近年西班牙學(xué)者匯總了五項兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染用藥劑量通常為5mg/kg/d，有很好療效。氟胞嘧啶抗菌譜相對狹窄，同時它有顯著毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥品推薦使用。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第56頁六、重癥患者IFI治療因為真菌感染復(fù)雜性，當(dāng)前多提倡分層治療。包含預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第57頁預(yù)防性治療（全部高?；颊撸┙?jīng)驗性治療早期主動治療確診治療重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第58頁1、經(jīng)驗性治療針正確是擬診IFI患者，在未取得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗性治療。藥品選擇應(yīng)綜合考慮可能感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥種類及藥品廣譜、有效、安全性和效價比等原因。關(guān)于經(jīng)驗性治療研究當(dāng)前主要集中在連續(xù)發(fā)燒中性粒細(xì)胞降低癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥品，臨床癥狀改進(jìn)顯著。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第59頁早期經(jīng)驗性治療使用抗真菌藥品起始時間和院內(nèi)死亡率關(guān)系MorrellM,etal.AntimicrobAgentsChemother,49:3640-5.重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第60頁早期經(jīng)驗性治療IFI患者早期經(jīng)驗性治療可提升存活率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第61頁推薦意見5：對于擬診IFI重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療。（E級）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第62頁2、搶先治療針正確是臨床診療IFI患者。對有高危原因患者開展連續(xù)監(jiān)測，包含每七天2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)覺陽性結(jié)果，馬上開始抗真菌治療，即搶先治療。它主要意義在于盡可能降低不恰當(dāng)經(jīng)驗性治療所造成抗真菌藥品無須要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費增加可能性?，F(xiàn)有關(guān)于搶先治療與經(jīng)驗性治療比較研究顯示，患者存活率無差異，經(jīng)驗性治療花費和應(yīng)用抗真菌藥品相對更多。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第63頁策略選擇理想試驗室設(shè)備經(jīng)驗多教授患者普遍搶先治療試驗室設(shè)備有限經(jīng)驗有限經(jīng)驗性治療重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第64頁搶先治療有賴于臨床醫(yī)生警覺性及試驗室診療技術(shù)進(jìn)步。當(dāng)前建立在非培養(yǎng)基礎(chǔ)上微生物學(xué)方法處于最前沿。新血清學(xué)診療方法，包含半乳甘露聚糖檢測、β-D-葡聚糖檢測以及對于真菌特異DNAPCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，為開始搶先治療、監(jiān)測疾病病程和評價治療反應(yīng)提供了更多參考價值。搶先治療藥品選擇可參考所檢測到真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第65頁推薦意見6：對于ICU中臨床診療IFI患者提議進(jìn)行搶先治療，同時深入尋找病原學(xué)證據(jù)。（E級）推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染高危患者，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，防止不恰當(dāng)經(jīng)驗性治療，盡可能實施搶先治療。（C級）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第66頁3、目標(biāo)治療

針正確是確診IFI患者。針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。以取得致病菌藥敏結(jié)果為依據(jù)，采取有針對性治療，也可適當(dāng)依據(jù)經(jīng)驗治療療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整給藥。藥品選擇要參考藥品抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等原因后選定。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第67頁對于微生物學(xué)證實侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進(jìn)行用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也能夠選擇其它唑類、棘白菌素類等藥品；光滑念珠菌和克柔念珠菌因為對氟康唑有不一樣程度耐藥，治療時不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。大部分侵襲性曲霉感染患者多為擬診或臨床診療，少數(shù)患者能確診。相關(guān)治療藥品研究多集中在初始治療和對難治性患者治療方面，還有聯(lián)合治療。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第68頁（二）器官功效障礙與抗真菌治療ICU醫(yī)生必須面正確難題ICU患者是IFI高危人群，且往往都存在多器官功效障礙或衰竭，而臨床慣用抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過程中，怎樣正確選擇和合理使用抗真菌藥品，盡可能防止或降低器官損害，是ICU醫(yī)生必須面正確難題。

重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第69頁1、慣用抗真菌藥品對器官功效影響

兩性霉素B脫氧膽酸鹽毒副作用多，兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少幾乎全部唑類抗真菌藥都有肝臟毒性。氟康唑?qū)Ω文I功效影響相對較小，是當(dāng)前臨床最慣用抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I等器官功效有一定影響，但腎毒性顯著低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，其引發(fā)肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重患者，應(yīng)重新評價使用該藥必要性。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑肝腎毒性顯著降低，其肝毒性含有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，普通停藥后多可恢復(fù)。棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引發(fā)肝功效異常，米卡芬凈不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，但幾乎不影響腎功效。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第70頁推薦意見8：抗真菌藥品治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功效狀態(tài)以及藥品對肝腎功效影響。(E級)中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第71頁2、肝腎功效損害時抗真菌藥品選擇（1）肝功效不全時藥品選擇和劑量調(diào)整肝功效不全患者應(yīng)用唑類藥品應(yīng)親密監(jiān)測肝功效。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無顯著肝功效不全臨床表現(xiàn)時，可在親密監(jiān)測肝功效基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功效不全臨床表現(xiàn)時，應(yīng)考慮停藥，并應(yīng)親密監(jiān)測肝功效。伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時，其去除半衰期會延長，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對轉(zhuǎn)氨酶顯著升高、有活動性肝病或出現(xiàn)過藥品性肝損傷患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度肝功效不全患者中，可在親密監(jiān)測肝功效情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。當(dāng)前尚無伏立康唑應(yīng)用于嚴(yán)重肝功效障礙患者研究?？ú捶覂粼谳p度肝功效障礙時不需減量，中度肝功效障礙時需減量至35mg/d。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培訓(xùn)課程第72頁（2）腎功效障礙或衰竭時藥品選擇和劑量調(diào)整氟康唑：肌酐去除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑：肌酐去除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。伏立康唑：肌酐去除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥。卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功效障礙患者無需調(diào)整劑量。重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療培