藥效團(tuán)的構(gòu)建

藥效團(tuán)的構(gòu)建第1頁/共42頁

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫和分析工具如何通過Neo-CADD幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)索取資料途徑：；market@第2頁/共42頁pharmacophores---藥效團(tuán)概述第3頁/共42頁P(yáng)harmacophores（藥效團(tuán)模型）藥物分子與受體靶點(diǎn)發(fā)生作用時(shí)，分子中的基團(tuán)對(duì)于活性的影響不同。1909年，PaulEhrlich提出，指載有活性必需的特征原子的分子框架。

1977年，PeterGund提出，指分子中的一組能夠識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征。泛指藥物活性分子中對(duì)活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。包括了結(jié)合特性、結(jié)構(gòu)和特性約束的信息，以作為數(shù)據(jù)庫檢索的提問方式。ABCABCD第4頁/共42頁藥效特征元素氫鍵受體：氫鍵給體：疏水中心：只要和不帶電原子或電負(fù)性中心相連的一組連續(xù)的碳原子都可以形成疏水中心電荷中心：可能能夠與受體形成鹽橋或較強(qiáng)的靜電相互作用芳環(huán)中心：形成π-π相互作用第5頁/共42頁Catalyst應(yīng)用實(shí)例HIV-1整合酶抑制劑5HT再攝取抑制劑5α-還原酶抑制劑MC細(xì)胞增殖抑制劑TGFβ受體激酶抑制劑α4β1拮抗劑5-HT7受體拮抗劑CYP17抑制劑CDK(Pfmrk)抑制劑鼻病毒coat蛋白抑制劑FPT抑制劑第6頁/共42頁Catalyst

(Linux)DiscoveryStudio

(Windows&Linux)界面友好VS第7頁/共42頁catalystDiscoverystudio功能添加HypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeHypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeDS2.5Structure-BasedPharmacophorePharmacophore-BasedDeNovoDesignLigandProfiler第8頁/共42頁catalystDiscoverystudio功能添加ConformerGenerationFASTBESTConformerGenerationFASTBESTCAESARSystematicSearchRandomSearchBoltzmannJump第9頁/共42頁新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化識(shí)別分子靶標(biāo)......藥效團(tuán)應(yīng)用第10頁/共42頁---基于配體的藥效團(tuán)模型pharmacophores第11頁/共42頁16compounds(trainingset)MayBridge,Scaffold160677compounds實(shí)例分析1（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）1150compounds36compounds構(gòu)建篩選對(duì)接驗(yàn)證第12頁/共42頁Trainingset:模型構(gòu)建第13頁/共42頁產(chǎn)生多個(gè)藥效團(tuán)模型如何選擇產(chǎn)生的模型是否可信模型構(gòu)建第14頁/共42頁模型驗(yàn)證Fischer’srandomizationmethodDecoyset第15頁/共42頁模型驗(yàn)證Testset第16頁/共42頁虛擬篩選MayBridge,Scaffold160677compounds1150compounds+Trainingset(16)Ligandfit36Compounds第17頁/共42頁化合物庫篩選可以構(gòu)建自己的化合物庫安裝其他化合物庫，CNPD，ACD等DS中自帶的化合物庫database第18頁/共42頁尋找與化合物活性相關(guān)的藥效團(tuán)特性構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有活性預(yù)測功能對(duì)訓(xùn)練集分子的要求分子結(jié)構(gòu)兼具多樣性活性分子的活性值至少跨越4個(gè)數(shù)量級(jí)每個(gè)活性數(shù)量水平的化合物分子數(shù)量至少為3個(gè)，總數(shù)在18-25個(gè)。容忍活性水平很小的化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物之間活性相差至少一個(gè)數(shù)量級(jí)活性相似的化合物之間結(jié)構(gòu)不同需要包含Activ和Uncert性質(zhì)構(gòu)建具有活性預(yù)測能力的藥效團(tuán)3D-QSARPharmacophoreGenerationHypoGen(quantitative)第19頁/共42頁實(shí)例分析2（先導(dǎo)化合物優(yōu)化）第20頁/共42頁Trainingset:第21頁/共42頁TestsetPharmacophoremodes第22頁/共42頁IC50=1.43IC50=0.004第23頁/共42頁實(shí)例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第24頁/共42頁

對(duì)于訓(xùn)練集要求：

-輸入的分子結(jié)構(gòu)具有多樣性

-化合物數(shù)目在2-32個(gè)，6個(gè)左右比較理想

-只選用具有活性的分子

-需要包含Principal和MaxOmitFeat性質(zhì)方法總結(jié)

-找到一組化合物的公共藥效特性

-不需要SAR的信息

-使用有活性的化合物作為輸入結(jié)構(gòu)

-返回一組公共的藥效特性

-產(chǎn)生的藥效團(tuán)根據(jù)打分排序

-可同時(shí)處理大量分子

-多種不同格式的分子(*.cpd,*.mol2,*.mmod)

基于特性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效團(tuán)CommonFeaturePharmacophoreGenerationHipHop(quanlitative)第25頁/共42頁實(shí)例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第26頁/共42頁ABCABCDABC為活性分子ABCD為非活性分子但ABCD與ABC產(chǎn)生的藥效團(tuán)模型相同該藥效團(tuán)模型無法解釋ABCD為何無活性O(shè)KOKactiveinactive排除體積第27頁/共42頁ABCABCD在D位置同樣產(chǎn)生特征元素可通過活性分子與非活性分子之間的結(jié)構(gòu)差別或配體分子和受體之間的相互作用信息判別OKNo!DintheExclVolume!!activeinactive排除體積第28頁/共42頁HypoGenandHipHop第29頁/共42頁---基于受體的藥效團(tuán)模型pharmacophores第30頁/共42頁藥效團(tuán)模型：

基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用第31頁/共42頁藥效團(tuán)模型：

基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用案例Johnson&Johnson研發(fā)部門的WendySanderson研究員基于beta分泌酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)建藥效團(tuán)模型，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索尋找潛在的酶抑制劑。最終得到的檢索結(jié)果中活性分子的占有百分率比傳統(tǒng)的Docking方法提高了25倍。TotalActivesHitrateValidationset1688581550.09%Catalyst2555622.4%DSCatalystSBP結(jié)果第32頁/共42頁LigandProfiler第33頁/共42頁藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(PharmaCoreDB&HypoDB)HypoDB：藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫，包含分屬于187個(gè)獨(dú)立靶標(biāo)的1846個(gè)藥效團(tuán)模型PharmaCoreDB數(shù)據(jù)庫提供單位：

-基于受體-配體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)：中科院上海藥物所、北京大學(xué)化學(xué)院

-基于配體的藥效團(tuán)：中國醫(yī)科院藥物所、四川大學(xué)、華東理工大學(xué)

-數(shù)據(jù)庫集成：創(chuàng)騰科技有限公司該數(shù)據(jù)庫是基于受體-配體結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫，對(duì)每一個(gè)藥效團(tuán)進(jìn)行檢查并根據(jù)需要進(jìn)行手工修正；到目前為止，已由830個(gè)復(fù)合物中產(chǎn)生出900余個(gè)藥效團(tuán)（含排除體積），并還在逐步增加中根據(jù)藥理學(xué)的特性把藥效團(tuán)分成15個(gè)類別

UserPharmacophoreDatabase,用戶還可以添加自己（基于結(jié)構(gòu)或基于配體）產(chǎn)生的藥效團(tuán)第34頁/共42頁

PDE5（磷酸二酯酶5）抑制劑的問世使男性勃起功能障礙的治療手段發(fā)生了根本性的改變。實(shí)例分析老藥新用、反向找靶、預(yù)測副作用第35頁/共42頁第36頁/共42頁Compound：目前已上市的5個(gè)PDE5抑制劑PCDB：與INFLAMMATION相關(guān)的藥效團(tuán)模型

-1XOS：PDE4B與SILDENAFIL（西地那非復(fù)合物結(jié)構(gòu)）

-2H44：PDE5A1與IcarisidII（寶藿苷I復(fù)合物結(jié)構(gòu)）DSLigandprofile第37頁/共42頁結(jié)果分析縱坐標(biāo)代表5個(gè)上市PDE5抑制劑，橫坐標(biāo)代表PCDB中的藥效團(tuán)模型，包括2個(gè)基于PDE的藥效團(tuán)模型（1XOS，2H44），其它的藥效團(tuán)模型均為INFLAMMATION相關(guān)的藥效團(tuán)模型，分值的大小用不同的顏色表示，紅色為高，藍(lán)色為低。第38頁/共42頁

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（蛋白-DNA相互作用；抗原-抗體相互作用；DNA-DNA相互作用；

多肽藥物設(shè)計(jì)）DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫和分析工具如何通過Neo-CADD幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)第39頁/共42頁SpotfireSeminar（主題：Spotfire在藥物研究中的應(yīng)用）5月31日上午，北京Se