抗腫瘤藥物專題知識

抗腫瘤藥物專題知識抗腫瘤藥物專題知識第1頁內(nèi)容提要一、抗惡性腫瘤藥二、影響免疫功效藥品抗腫瘤藥物專題知識第2頁學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥品作用細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化機(jī)制及共同不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制。4.熟悉各類抗癌藥主要適應(yīng)證及用藥標(biāo)準(zhǔn)。5.了解影響免疫功效藥品?？鼓[瘤藥物專題知識第3頁概述

腫瘤發(fā)病情況當(dāng)前治療辦法：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體抗腫瘤藥物專題知識第4頁

五年生存率

化療前化療后

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

絨毛膜癌

2085~90

惡性葡萄胎

20>90急性白血病

050…

抗腫瘤藥物專題知識第5頁

藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物專題知識第6頁

一、抗腫瘤藥作用機(jī)制（一）抗腫瘤作用細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞特點：與細(xì)胞增殖相關(guān)基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化相關(guān)基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制無限增殖狀態(tài)?？鼓[瘤藥物專題知識第7頁1、增殖細(xì)胞群---治療靶向增加快速腫瘤,其GF較大,對藥品敏感。2、非增殖細(xì)胞群

腫瘤細(xì)胞組成：

包含靜止期細(xì)胞、無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞三個別，其中靜止期細(xì)胞對藥品不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)根源。

GF

(growthfraction)

生長比率:

增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群中比率。

抗腫瘤藥物專題知識第8頁增殖周期中細(xì)胞分期：

1.DNA合成前期（G1期）：DNA合成準(zhǔn)備時期

2.DNA合成期（S期）：DNA復(fù)制時期

3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備

4.絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二抗腫瘤藥物專題知識第9頁細(xì)胞增殖動力學(xué)抗腫瘤藥物專題知識第10頁（二）抗腫瘤作用生化機(jī)制1.干擾核酸生物合成：經(jīng)過阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功效：經(jīng)過破壞DNA

結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA復(fù)制和修復(fù)功效。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥品：

藥品可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA形成?？鼓[瘤藥物專題知識第11頁4.干擾蛋白質(zhì)合成與功效：

藥品可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功效，影響氨基酸供給。

藥品可經(jīng)過補(bǔ)充或拮抗調(diào)整體內(nèi)激素平衡

，從而抑制一些激素依賴性腫瘤。

5.調(diào)整體內(nèi)激素平衡：抗腫瘤藥物專題知識第12頁抗腫瘤藥物專題知識第13頁二、抗腫瘤藥分類

周期非特異性藥品

對增殖周期各期,選擇特異性不強(qiáng),其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。

周期特異性藥品

能夠特異性作用于增殖周期中某一時相腫瘤細(xì)胞,量效曲線呈漸進(jìn)線型。如作用于S

期抗代謝藥品和作用于M期長春堿等。依據(jù)作用周期或時相分抗腫瘤藥物專題知識第14頁其它抗腫瘤藥物專題知識第15頁抗腫瘤藥物專題知識第16頁（1）影響核酸合成(抗代謝藥);抗腫瘤藥分類依據(jù)抗腫瘤作用生化機(jī)制抗腫瘤藥物專題知識第17頁（2）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功效;抗腫瘤藥物專題知識第18頁（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成;

如多柔比星、放線菌素D

等。（4）影響蛋白質(zhì)合成與功效；如長春堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、L-門冬酰胺酶等。（5）影響體內(nèi)激素平衡;

如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬。

（6）其它?？鼓[瘤藥物專題知識第19頁抗腫瘤藥分類依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)和起源分烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺

抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素

抗腫瘤植物成份藥：長春新堿，喜樹堿

激素類藥：地塞米松，他莫昔芬

其它藥品：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素抗腫瘤藥物專題知識第20頁

⒈全身性腫瘤

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.一些化療效果好實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌。

3.作為放療和手術(shù)后鞏固和輔助治療

4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法

三、抗腫瘤藥適應(yīng)征抗腫瘤藥物專題知識第21頁?耐藥性?毒性反應(yīng)大四、化療存在問題抗腫瘤藥物專題知識第22頁天然耐藥性（naturalresistance）：對藥品一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖G0期腫瘤細(xì)胞普通對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

取得性耐藥性（acquiredresistance）：有腫瘤細(xì)胞對于原來敏感藥品，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。五、耐藥性及耐藥機(jī)制抗腫瘤藥物專題知識第23頁多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一個抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對各種結(jié)構(gòu)不一樣、作用機(jī)制各異其它抗惡性腫瘤藥耐藥性。抗腫瘤藥物專題知識第24頁耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使藥品不能經(jīng)過正常方式抵達(dá)腫瘤細(xì)胞作用部位。2、產(chǎn)生特殊膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥品從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外?？鼓[瘤藥物專題知識第25頁3、改變代謝路徑使藥品作用靶點發(fā)生改變，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表示產(chǎn)物可修復(fù)藥品損傷DNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。抗腫瘤藥物專題知識第26頁

（一）近期毒性之一共有毒性反應(yīng)

骨髓毒性——白細(xì)胞，血小板降低特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶

胃腸毒性——

惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）

毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

六、抗腫瘤藥不良反應(yīng)抗腫瘤藥物專題知識第27頁（二）近期毒性之二特有毒性反應(yīng)

腎毒性及膀胱毒性

環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）

肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺

心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑

神經(jīng)毒性：長春新堿

耳毒性：順鉑

免疫抑制、肝毒性抗腫瘤藥物專題知識第28頁

（三）遠(yuǎn)期毒性

不育、致突變、致畸致癌：第二原發(fā)性腫瘤抗腫瘤藥物專題知識第29頁七、抗惡性腫瘤藥用藥標(biāo)準(zhǔn)臨床上可依據(jù)抗腫瘤藥品作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動力學(xué)，設(shè)計出聯(lián)適用藥方案，以提升療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減弱藥品毒性等?？鼓[瘤藥物專題知識第30頁普通標(biāo)準(zhǔn)以下：1．依據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律增加遲緩實體瘤，其G0期細(xì)胞較多，普通先用周期非特異性藥品，殺滅增殖期及個別G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥品殺死之?？鼓[瘤藥物專題知識第31頁相反，對生長比率高腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期周期特異性藥品，以后再用周期非特異性藥品殺滅其它各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時，可重復(fù)上述療程?？鼓[瘤藥物專題知識第32頁2．從抗腫瘤藥品作用機(jī)制考慮不一樣作用機(jī)制抗腫瘤藥品適用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤合用?？鼓[瘤藥物專題知識第33頁3．從藥品毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素骨髓抑制作用較少，可適用以降低毒性并提升療效。

抗腫瘤藥物專題知識第34頁4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。抗腫瘤藥物專題知識第35頁

這類藥品又稱抗代謝藥，它們化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相同。所以，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥品。一、干擾核酸生物合成藥品常見抗腫瘤藥抗腫瘤藥物專題知識第36頁

共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可經(jīng)過改變代謝路徑，對藥品產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引發(fā)造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等?？鼓[瘤藥物專題知識第37頁當(dāng)前較常見藥品有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶類核苷酸形成藥

5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Ara-C）抗腫瘤藥物專題知識第38頁抗腫瘤藥物專題知識第39頁藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病抗腫瘤藥物專題知識第40頁二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功效藥品

1.烷化劑

?

特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，含有一或兩個烷基?？沽鲎V廣,選擇性高

?

作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功效損害/細(xì)胞死亡?？鼓[瘤藥物專題知識第41頁藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金?。环腔艚芙鹆馨土霏h(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細(xì)胞白血病慢粒急性變無效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)

腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤抗腫瘤藥物專題知識第42頁2.破壞DNA鉑類配合物藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等?？ㄣKDCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細(xì)胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等?？鼓[瘤藥物專題知識第43頁3.破壞DNA抗生素類

藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性（G2;S期）與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進(jìn)氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細(xì)胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）抗腫瘤藥物專題知識第44頁4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用喜樹堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依靠泊苷S;G2期干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。抗腫瘤藥物專題知識第45頁三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥品藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對之間，妨礙RNA多聚酶功效，抑制RNA合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金??；惡性淋巴瘤；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對之間，妨礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細(xì)胞肺癌；胃癌抗腫瘤藥物專題知識第46頁四、干擾蛋白質(zhì)合成與功效藥品藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用長春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白合成，影響微管裝配和紡錘絲形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿M期干擾核蛋白體功效急性粒細(xì)胞白血病急單核細(xì)胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供給，抑制癌細(xì)胞生長急性粒細(xì)胞白血病抗腫瘤藥物專題知識第47頁藥品作用時期作用機(jī)制臨床應(yīng)用雌激素1.負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-皮質(zhì)釋放雄激素2.直接反抗雄激素前列腺癌；絕經(jīng)期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素降低雌激素分泌，反抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉(zhuǎn)移

他莫昔芬

雌激素競爭性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質(zhì)激素

抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

五、調(diào)整體內(nèi)激素平衡藥品抗腫瘤藥物專題知識第48頁影響免疫功效藥品免疫系統(tǒng)主要生理功效是識別、破壞和去除異物，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功效異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包含變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、本身免疫性疾病、免疫缺點病和免疫增殖病等?？鼓[瘤藥物專題知識第49頁免疫應(yīng)答反應(yīng)分：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物