激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用

激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第1頁激素含有很強(qiáng)抗炎作用，對(duì)各種炎癥性腫脹和疼痛，它都有很強(qiáng)消腫止痛作用；對(duì)于各種發(fā)燒它多有快速退熱作用；激素能夠減輕許多臨床病癥，常有“快速起效”功效。激素是臨床應(yīng)用最廣藥品之一，幾乎沒有哪一個(gè)臨床醫(yī)生不熟悉激素使用方法。然而，激素又是一個(gè)富有爭議性藥品。其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對(duì)激素“又愛又恨”。有些人稱之為藥品中“鴉片”。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第2頁臨床上不正確或不合理使用激素現(xiàn)象非常泛濫，不但給病人身體造成了損害，也給社會(huì)帶來了負(fù)擔(dān)。這里從激素副反應(yīng)、怎樣選擇激素種類和怎樣給藥等幾個(gè)方面，來討論合理使用激素問題。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第3頁激素不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第4頁臨床上造成腎上腺皮質(zhì)功效損害原因有兩個(gè)：長久大量用藥和使用不恰當(dāng)種類和劑型，不適當(dāng)停藥方式。藥源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。普通停藥后能夠自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全大劑量長久使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌降低。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，能夠造成下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，假如突然停藥，則可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防方法是合理地逐步撤藥或給予一定量ACTH。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第5頁激素應(yīng)用中有許多似是而非問題，比如：一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg病人，有3種使用方法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？潑尼松10mgq.d（8Am）與地塞米松1.5mgq.d（8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素病人，是用地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？每個(gè)月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對(duì)嗎？激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第6頁

在激素臨床應(yīng)用中，有許許多多、似是而非問題。即使每個(gè)醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常醫(yī)療工作中有許多醫(yī)生有沒有在錯(cuò)誤地或不合理地使用激素?激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第7頁當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，咱們必須非常清楚，激素療程計(jì)劃有多長。假如該疾病只需要很短療程激素，如1~3天，最多不超出5天，如偶然發(fā)生過敏性病變，則選取抗炎抗過敏作用較強(qiáng)藥品和給藥方法，如每日3次口服激素，或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素遠(yuǎn)期副作用。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第8頁但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長療程，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板降低性紫癜，或者可能會(huì)需要重復(fù)使用激素者。對(duì)于這些長療程激素使用者，或可能重復(fù)使用激素者，需要注意保護(hù)病人下丘腦-垂體-腎上腺軸。不然，不但造成日后激素減藥和停藥困難。而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全后，病人應(yīng)激能力下降，在碰到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第9頁選取哪一個(gè)激素？激素類藥品按其作用時(shí)間長短分為：短效激素：可松、氫化可松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長期有效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型超長期有效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第10頁長期有效激素：抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸危害較嚴(yán)重，不宜于長療程用藥，只可作為暫時(shí)性用藥。比如抗過敏，咱們常給靜脈注射地塞米松。中效激素：治療慢性本身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，假如病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。短效激素：即使（可松、氫化可松等）對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不宜于治療慢性本身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功效不全替換治療。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第11頁怎樣科學(xué)地利用中效激素，才能既到達(dá)很好抗炎療效，又降低副作用呢？首先必須了解本身激素分泌生理曲線特征：午夜0~2點(diǎn)鐘是激素水平低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平高峰。假如外源性激素破壞了午夜生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘峰值。所以，夜間睡前口服一劑中效激素是錯(cuò)誤。對(duì)于風(fēng)濕病病人處理夜間疼痛治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂本身激素分泌規(guī)律，長久用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第12頁假如計(jì)劃短期使用激素（普通不超出2周），能夠每日三次口服激素。假如計(jì)劃較長時(shí)間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡可能不要每日三次口服激素，而應(yīng)該每日一次，在早晨8時(shí)左右，即激素生理曲線峰值時(shí)間頓服中效激素。將兩日劑量潑合在一起，隔日早晨8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸損害更輕，但療效也相對(duì)較差。所以，在疾病急性期，能夠每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素不主張?jiān)谥委熢缙趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采取。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第13頁

所以，臨床上治療本身免疫性疾病主要是選取中效激素，不應(yīng)該選取長期有效激素，更不應(yīng)該使用“超長期有效”激素！激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第14頁

臨床上經(jīng)常遇見一些本身免疫性疾病病人，曾經(jīng)重復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會(huì)議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、得寶松或利美達(dá)松治療本身免疫性疾病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡論文在會(huì)上交流。咱們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素現(xiàn)象。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第15頁康寧克通A、得寶松和利美達(dá)松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊技術(shù)處理，使之不輕易快速溶解吸收，而是在體內(nèi)遲緩釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。因?yàn)槊總€(gè)月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對(duì)許多醫(yī)生含有吸引力，但這是錯(cuò)誤治療。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第16頁因?yàn)椋谄渌幮ЬS持1個(gè)月同時(shí)，體內(nèi)激素生理曲線也被壓平1個(gè)月，假如連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。但對(duì)于寡關(guān)節(jié)受累頑固性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1～2次得寶松或利美達(dá)松有利于減輕滑膜炎癥，但不主張重復(fù)使用。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第17頁激素不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第18頁骨質(zhì)疏松是激素治療，尤其是長療程激素治療主要副作用之一。但經(jīng)常被臨床醫(yī)生忽略，不少病人發(fā)生了骨折才被重視，但已為時(shí)過晚。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第19頁糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療標(biāo)準(zhǔn)激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第20頁準(zhǔn)備接收糖皮質(zhì)激素治療

（相當(dāng)于強(qiáng)松大于5mg/d）超出3個(gè)月者改變生活方式，降低危險(xiǎn)原因：戒煙、降低飲酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第21頁長久接收糖皮質(zhì)激素治療(相當(dāng)于強(qiáng)松大于5mg/天)改變生活方式，降低危險(xiǎn)原因：戒煙、降低飲酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)使用活性維生素D并補(bǔ)充鈣劑使用性激素替換治療（假如缺乏或有臨床表現(xiàn)）檢測腰椎和/或臀部骨密度（BMD）假如BMD不正常（T-評(píng)分小于-1）使用雙磷酸鹽（絕經(jīng)后婦女慎用）假如患者禁忌使用或無法耐受雙磷酸鹽治療，降鈣素可作為二線治療假如BMD正常，每年或六個(gè)月重復(fù)隨訪BMD激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第22頁 “活性維生素D＋補(bǔ)充鈣劑”

作為接收糖皮質(zhì)激素患者，防治骨質(zhì)疏松首選治療。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第23頁應(yīng)用最廣泛活性維生素D制劑維生素D制劑(Cacitrio)

化學(xué)成份：

1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)

商品名：羅蓋全

(0.25ug/粒,瑞士,羅氏)阿法骨化醇（Alphacalcidol）

化學(xué)成份：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)

商品名：阿法D3

(0.25ug/粒,昆明貝克諾頓）

萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式會(huì)社）

霜葉紅(0.5ug/粒,上海黃山制藥廠）

阿法維生素D制劑片(0.25、0.5ug/粒,重慶制藥六廠）激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第24頁維生素D制劑起源：內(nèi)源性-皮膚（主要）肝臟靶器官：骨、內(nèi)分泌腺、神經(jīng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、皮膚、肌肉、腫瘤等等。作用步驟：維生素D制劑受體（VDR）激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第25頁維生素D制劑生理作用對(duì)腸道作用：鈣結(jié)合蛋白(CaBP)：維生素D制劑誘導(dǎo)合成，結(jié)合2個(gè)鈣離子Ca-ATP酶-ALP：鈣泵作用

——促進(jìn)小腸鈣、磷吸收激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第26頁維生素D制劑生理作用對(duì)腎臟作用：促進(jìn)鈣、磷重吸收、促進(jìn)成骨。最近研究認(rèn)為：維生素D制劑直接增加腎小管對(duì)鈣重吸收，但并不直接增加腎小管對(duì)磷重吸收，對(duì)磷重吸收是經(jīng)過PTH被抑制間接作用而到達(dá)。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第27頁維生素D制劑生理作用對(duì)骨骼作用： 維生素D制劑對(duì)骨代謝影響是雙向性，既可促進(jìn)骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨礦化,同時(shí)又能調(diào)整骨膠原合成激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第28頁對(duì)內(nèi)分泌腺作用甲狀旁腺（PTH):維生素D制劑可經(jīng)過增加腸鈣吸收及提升鈣敏感性而間接抑制PTH水平，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖,抑制PTH合成與釋放垂體胰腺激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第29頁對(duì)蛋白聚糖合成作用經(jīng)過對(duì)動(dòng)物生長骺板軟骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)覺：一定濃度維生素D制劑可促進(jìn)軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白聚糖合成激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第30頁對(duì)免疫及細(xì)胞分化調(diào)整維生素D制劑有一定免疫調(diào)整功效：巨噬細(xì)胞和激活T細(xì)胞、B細(xì)胞上都有VDR維生素D制劑能誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制一些腫瘤細(xì)胞生長（惡性黑色素、乳腺癌細(xì)胞、成骨肉瘤細(xì)胞等），并有治療白血病可能性激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第31頁對(duì)肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整基因方式：肌母細(xì)胞VDR非基因方式：在肌細(xì)胞膜水平調(diào)控誘導(dǎo)合成神經(jīng)生長因子

——提升肌力，緩解疼痛，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，預(yù)防跌倒。

激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第32頁鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松

鈣：人體最主要元素骨骼生長、發(fā)育神經(jīng)介質(zhì)傳遞肌肉活動(dòng)細(xì)胞分泌凝血功效激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第33頁鈣、維生素D制劑與骨質(zhì)疏松鈣元素吸收降低是人體骨骼系統(tǒng)退變一個(gè)原因。但就大多數(shù)骨骼代謝性疾病而言，如骨質(zhì)疏松，其根本發(fā)病原因是因?yàn)轶w內(nèi)激素調(diào)整系統(tǒng)紊亂而造成內(nèi)分泌代謝異常，這種代謝異常使得骨骼對(duì)鈣元素?cái)z取、吸收和利用能力下降而出現(xiàn)病變激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第34頁鈣與維生素D制劑聯(lián)合適量鈣與維生素D制劑聯(lián)合應(yīng)用，是骨質(zhì)疏松治療主要伎倆機(jī)制：

腸鈣吸收增加—PTH分泌降低促進(jìn)不全鈣化骨完全鈣化激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第35頁維生素D制劑應(yīng)用可消除

高鈣所致副作用人體內(nèi)鈣平衡可經(jīng)過低劑量維生素D制劑補(bǔ)充而保持，骨質(zhì)疏松時(shí)維生素D制劑缺乏比鈣不足更為主要。鈣劑只有在維生素D制劑作用下方可被骨骼有效利用。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第36頁鈣與維生素D制劑聯(lián)合當(dāng)前研究證實(shí)：適量鈣與維生素D制劑補(bǔ)充不但可確實(shí)提升骨量，還可有效地改進(jìn)骨骼生物力學(xué)性能，降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第37頁維生素D制劑與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松輔助治療主要伎倆，主要經(jīng)過對(duì)腸、甲狀旁腺、腎及骨骼作用免疫系統(tǒng)疾病：免疫功效調(diào)整腫瘤：細(xì)胞分化調(diào)整繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療前提：原發(fā)疾病控制和治療激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第38頁激素不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第39頁Still病治療傳統(tǒng)治療Still病方案是首選糖皮質(zhì)激素。在激素減量過程中，經(jīng)常出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，大個(gè)別需要長久使用較大劑量激素治療。長久使用較大劑量激素治療，造成激素顯著副作用，尤其是生長發(fā)育障礙。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第40頁最近當(dāng)前研究顯示：尼美舒利和甲氨蝶呤聯(lián)合治療成人Still病，可取得到比傳統(tǒng)大劑量激素更加好療效和更少副作用。經(jīng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，國際上至今未見有取代激素治療成人Still病治療方案。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第41頁尼美舒利與MTX聯(lián)合治療成人Still病用藥方法：口服尼美舒利100mg，每12小時(shí)1次，對(duì)于體溫超出39oC高熱者，為預(yù)防體溫聚降過低，尼美舒利首劑為50mg。生理鹽水40ml+MTX10mg，靜脈注射，每七天1次，4次后改為口服MTX10mg，每七天1次。尼美舒利和MTX聯(lián)合治療2周，體溫仍不下降者，加口服潑尼松，每日10mg。聯(lián)合治療連續(xù)至癥狀好轉(zhuǎn)（包含體溫正常、多汗現(xiàn)象消失、關(guān)節(jié)疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。血沉、C反應(yīng)蛋白、血白血胞、血清鐵蛋白均恢復(fù)正常后8周，且癥狀和試驗(yàn)室指標(biāo)均無重復(fù)，則MTX劑量減半，4周后仍病情穩(wěn)定，癥狀和試驗(yàn)室指標(biāo)無重復(fù)則停用MTX。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第42頁

當(dāng)前已利用這種方法治療了多例兒童Still病，一樣取得成功。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第43頁兒童SLE：不少臨床醫(yī)生采取一個(gè)“樸素臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，所以對(duì)重癥兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長久靠激素維持，反而造成生長發(fā)育障礙?？茖W(xué)臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對(duì)靜止期細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢還未發(fā)育排卵，仍處于靜止期，所以對(duì)環(huán)磷酰胺耐受性更佳。臨床上幾乎見不到因?yàn)閮和谑褂眠^環(huán)磷酰胺，造成終生無月經(jīng)女性紅斑狼瘡患者。相反，當(dāng)前每年均會(huì)遇見多例因?yàn)殚L久依靠激素治療，造成生長發(fā)育障礙兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得咱們深思。最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險(xiǎn)原因，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性原因。所以咱們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風(fēng)濕病時(shí)，免疫抑制劑應(yīng)用指征放寬一點(diǎn)，而激素劑量和療程限緊一點(diǎn)。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第44頁當(dāng)前對(duì)多例10～14歲SLE，長久用激素影響發(fā)育病孩，利用以下方案，既控制了病情，又?jǐn)[脫了激素對(duì)生長發(fā)育影響。激素較快速減量，至停藥MMF治療假如療效不夠理想，加用MTX羅鈣全葡萄碳酸鈣激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第45頁激素不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)功效損害骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折對(duì)兒童生長發(fā)育和生殖功效影響誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍無菌性骨壞死行為與精神異常激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第46頁抗炎與免疫抑制治療由溫和至強(qiáng)烈，對(duì)感染威脅由小到大依次是：非甾體抗炎藥：低劑量激素：Prednisone＜10mgqd雷公藤制劑甲氨蝶呤：10～15mg/wk中~大劑量激素：Prednisone0.5～1mg/kg環(huán)磷酰胺、激素沖擊治療激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第47頁P(yáng)rednisone

<10mg/d對(duì)感染威脅不大Prednisone

＞15mg/d可使結(jié)核菌素試驗(yàn)出現(xiàn)“假陰性”。美國胸科學(xué)會(huì)要求，對(duì)于激素劑量Prednisone＞15mg/d者，假如結(jié)核菌素試驗(yàn)（＋＋），需要用異煙肼治療1年。靜脈使用免疫球蛋白，能夠增強(qiáng)病人非特異性抗感染能力。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第48頁MP沖擊治療普通來說，因?yàn)镸P沖擊治療造成免疫功效下降而繼發(fā)感染，多在沖擊治療后1~2周才出現(xiàn)。不論怎樣，MP沖擊治療病人，一旦出現(xiàn)發(fā)燒，必須馬上做血培養(yǎng)，然后給予廣譜抗生素。激素不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用第49頁但對(duì)于沒有感染跡象病人，不要預(yù)防性使用