甲基乙基孕甾βαβ-四醇的合成專家講座

120-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,

6β，20-四醇合成

指導(dǎo)教師：劉躍金班級(jí)：制藥0701班學(xué)生：包立嬌學(xué)號(hào)：0721甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第1頁2

匯報(bào)內(nèi)容序言綜述化合物設(shè)計(jì)與合成路線試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)論致謝甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第2頁3

一、序言

甾體化合物有一個(gè)共同特點(diǎn)，就是都含有一個(gè)四環(huán)（A、B、C、D）母核，并且在C-10和C-13處各有一個(gè)角甲基，在C-17處有一側(cè)鏈（通常不一樣側(cè)鏈含有活性不一樣），這么母核和母核上三個(gè)側(cè)鏈一起構(gòu)成結(jié)構(gòu)就是甾體化合物基本碳架。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第3頁4

24-亞甲基膽甾-1α,3β,5α,6β-四醇對(duì)人體鼻咽癌和胃癌細(xì)胞有強(qiáng)抑制活性作用。膽甾烷-3β,5α,6β-三醇能造成小鼠纖維細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和豬血管平滑肌細(xì)胞壞死。OHHOHO

化合物2化合物1甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第4頁5

甾體類抗癌藥品是近十幾年來新發(fā)展一類藥品，當(dāng)前最少有幾十種療效確切、副作用小、使用安全甾體類抗癌藥品應(yīng)用于臨床。近幾年來，一些學(xué)者經(jīng)過從天然物質(zhì)中提取或人工合成了一些甾體化合物,并證實(shí)它們含有很好抗癌活性。本課題是在前人研究基礎(chǔ)上，以化合物3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮為原料,合成目標(biāo)化合物20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β，20-四醇，并進(jìn)行抗癌活性試驗(yàn)。希望得到含有很好抗癌活性化合物。若開發(fā)成功不但帶來可觀經(jīng)濟(jì)效益，還可帶來較大社會(huì)效益。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第5頁6

化合物設(shè)計(jì)：甾體化合物抗癌活性主要來自母核及其取代基、17β-側(cè)鏈。其中，母核3β,5α,6β-三醇結(jié)構(gòu)片段已經(jīng)被前人證實(shí)是有活性結(jié)構(gòu)片段。所以，保留此片段，深入改造17β-側(cè)鏈，探討17β-側(cè)鏈反抗癌活性影響及構(gòu)效關(guān)系，希望能取得含有更高抗癌活性化合物。為此，設(shè)計(jì)了20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β，20-四醇這種化合物。二、化合物設(shè)計(jì)與合成路線甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第6頁7

合成路線：以3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮為原料，與2-丙基溴化鎂經(jīng)格式反應(yīng)生成20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β，20-四醇。（1）2-丙基溴化鎂制備

2-溴丙烷2-丙基溴化鎂甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第7頁8

（2）20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β,20-四醇制備

3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第8頁9

三、試驗(yàn)結(jié)果1.以3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)合成了20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β,20-四醇,收率35.3%，mp258-260℃。2.20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β,20-四醇IR：IRcm-1:3419(H-O),2938(C-H),2868(C-H)。結(jié)合TLC證實(shí)結(jié)構(gòu)正確。而且是未見文件報(bào)道化合物。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第9頁10

四、結(jié)論1.以3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮為原料，與2-丙基溴化鎂經(jīng)格氏反應(yīng)合成了20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β，20-四醇。2.20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β，20-四醇經(jīng)IR認(rèn)證了結(jié)構(gòu)正確。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第10頁11五、致謝甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第11頁12合成方法（1）絕對(duì)四氫呋喃制備向四氫呋喃中加入一定量珠狀氫氧化鈉，放置過夜，蒸出四氫呋喃。加入一定量金屬鈉絲，回流3h,重新蒸餾得絕對(duì)四氫呋喃。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第12頁13

（2）2-丙基溴化鎂制備將鎂屑0.5g加入干燥過反應(yīng)器中，再加入絕對(duì)四氫呋喃約2ml，以剛好覆蓋鎂屑。加入2-溴丙烷0.5ml，待反應(yīng)大量放熱后，再遲緩滴加四氫呋喃10ml和2-溴丙烷1ml混合溶液，滴加完成后回流半小時(shí)，冷致室溫得2-丙基溴化鎂甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第13頁14

（3）20-(1-甲基乙基)孕甾-3β,5α,6β,20-四醇制備稱取3β,5α,6β-三羥基孕甾-20-酮0.1g，加入到四氫呋喃15ml中，攪拌至溶解，遲緩滴加到2-丙基溴化鎂格氏試劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?h。再用10%稀硫酸0.5ml進(jìn)行水解1h，加入乙醚30ml，攪拌。取有機(jī)層，水層用3*10ml乙醚提取，合并有機(jī)層（上），減壓蒸餾得白色固體。甲基乙基孕甾βαβ，四醇的合成專家講座第14頁15

減壓蒸餾得白色固體0.08g。硅膠柱層析（洗脫劑為氯仿：甲