肺炎抗感染效果不佳時的思考

肺炎抗感染效果不佳時的思考第1頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第2頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第3頁/共60頁肺炎分類病因分類病毒性：冠狀病毒，流感病毒，巨細胞病毒細菌性：肺炎鏈球菌，肺炎克雷伯菌，金葡菌非典型病原菌所致肺炎：軍團菌，支原體，衣原體真菌性肺炎：白色念珠菌、曲霉、隱球菌、卡氏肺囊蟲患病環(huán)境分類社區(qū)獲得性肺炎：CAP（肺炎鏈球菌，支原體，衣原體）醫(yī)院獲得性肺炎：HAP（肺炎克雷伯，銅綠假單胞菌，MRSA）第4頁/共60頁無反應肺炎2007年美國感染病學會/美國胸科學會（IDSA/ATS）頒布的“成人社區(qū)獲得性肺炎（CAP）診治指南”中，首次提出了無反應肺炎這一臨床新概念目前，無反應肺炎定義為在接受抗感染治療的情況下，CAP患者沒有獲得顯著改善的一種臨床情況第5頁/共60頁進展型肺炎進展型肺炎定義為抗感染治療24小時后臨床表現惡化，且影像學上表現為肺部陰影增加50％以上?；蛘咧委?2小時后臨床上出現需要通氣輔助治療的急性呼吸功能不全和／或感染性休克的狀態(tài)。

第6頁/共60頁肺癌有些患者的肺癌早期表現與肺炎類似，也有部分肺癌患者因合并肺部感染才就診肺癌的x線影像也有局限性的高密度影，有時與肺炎較難區(qū)分，尤其肺炎型肺泡癌更難以在影像上與肺炎鑒別開。第7頁/共60頁肺血栓栓塞癥患者有發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咯血等癥狀，胸片可見肺野局部片狀陰影，因而經常以“肺炎”收入院。但抗感染治療后效果不佳。肺部x線影像陰影常呈尖端指向肺門的楔形陰影、肺不張或膨脹不全等改變。肺栓塞診療：第8頁/共60頁心衰肺水腫胸部部X線可出現彌漫模糊陰影，患者可有咳痰、呼吸困難，肺部聽診濕羅音等表現注意有無心臟病史以及相應的體征，是否有粉紅色泡沫痰，B型鈉尿肽、心臟超聲等檢查可進一步鑒別。第9頁/共60頁心衰肺水腫的CT表現肺水腫診斷要點：肺血管紋理模糊密度均勻毛玻璃影小葉間隔增厚通常伴有胸腔積液第10頁/共60頁肺水腫第11頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第12頁/共60頁特殊感染病毒性肺炎非典型肺炎

真菌性肺炎

第13頁/共60頁病毒性肺炎特征：癥狀重，體征輕，無痰(原因？)胸片：毛玻璃影治療：三大炮：激素、抗生素、丙球第14頁/共60頁

非典型肺炎支原體肺炎和衣原體肺炎：乏力，肌痛頭痛軍團菌肺炎：高熱，肌肉疼痛，相對脈緩第15頁/共60頁真菌性肺炎高危因素常發(fā)生于免疫抑制人群或有危險因素的患者痰液特征粘痰，拉絲，咯血（曲霉）實驗室GM試驗、G試驗

有助于診斷。CT表現曲霉菌特征表現：暈輪征、空洞形成和新月征第16頁/共60頁肺部真菌感染廣東省人民醫(yī)院肺穿刺活檢：5000例病人，證實肺真菌感染200例100多例隱球菌病50多例曲霉菌20多例卡氏肺囊蟲6例毛霉菌2例白色念珠菌第17頁/共60頁肺部隱球菌的CT表現單一形態(tài)，腫塊樣改變暈征空洞常見實變背景中的空洞第18頁/共60頁隱球菌CT表現第19頁/共60頁曲霉菌CT表現抑制正常超敏過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）肺曲菌球（寄生性或非侵襲性）慢性壞死性肺曲霉菌病侵襲性肺曲霉菌?。ㄖ夤堋⒀埽┹p度重度肺曲霉病第20頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第21頁/共60頁抗生素使用的問題未覆蓋病原菌使用方法不當(前提：進口藥物)第22頁/共60頁未覆蓋病原菌社區(qū)獲得性肺炎：頭孢？？院內獲得性肺炎：阿奇霉素？？培養(yǎng)：陽性率低，污染常見表皮葡萄球菌基本都是污染混合感染？第23頁/共60頁抗生素的作用機理β-內酰胺類抑制細菌細胞壁的生物合成大環(huán)內酯類抑制細菌蛋白質合成（肽鏈延伸階段：抑制移位酶，阻止肽鏈延長）喹諾酮類通過抑制細菌DNA回旋酶，阻礙DNA合成而導致細菌死亡。氨基糖苷類抑制細菌蛋白質的合成多肽類抑制細菌細胞壁的生物合成第24頁/共60頁抗生素選擇與病原菌細胞內寄生菌VS細胞外寄生菌有無細胞壁真核生物，人類無細胞壁安全性？第25頁/共60頁抗生素使用方式不當濃度依賴性VS時間依賴性抗生素使用的首劑加量問題抗生素使用劑量不足第26頁/共60頁PD/PK相關參數第27頁/共60頁PD/PK時間依賴性當血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。代表：β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類濃度依賴性其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切代表：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等。第28頁/共60頁合理、科學使用抗生素時間依賴性抗生素關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數在藥量足夠時參考半衰期可能減少第29頁/共60頁第30頁/共60頁PK/PD值：療效最大化所需要的%T>MIC青霉素：50%頭孢菌素：60-70%碳氫酶烯：40%第31頁/共60頁亞胺培南不同給藥時間的MIC劑量qdq12hq6h給藥頻次2g1g0.5g敏感限*ug/ml0.061.265.11*T/MIC>40%計算對G-腸桿菌科：MIC<1ug/ml對銅綠假單胞菌：高敏MIC<1ug/ml其他MIC2-5ug/ml耐藥：MIC>32ug/ml第32頁/共60頁病例報告74歲男性患者，肺部感染痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌藥敏：左氧，亞胺培南：MIC2ug/ml，哌拉西林，頭孢他啶治療：亞胺培南1gq12h病情惡化第33頁/共60頁處理亞胺培南0.5gq6h病情好轉劑量qdq12hq6h給藥頻次2g1g0.5g敏感限*0.061.265.11第34頁/共60頁延長輸注時間對%T>MIC的影響00.11231020155Time(hours)4標準滴注時間3倍滴注時間持續(xù)滴注MIC第35頁/共60頁β-內酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關，要求T>MIC至少達到40-50%多數半衰期僅1h左右的β-內酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內酰胺類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調整劑量增加給藥次數：Q8h轉為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時間第36頁/共60頁肺部氣血屏障第37頁/共60頁藥物劑量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）哌拉西林

他唑巴坦4.5g242.413.62.15787.5頭孢匹羅1g34.57.221頭孢他定1g39.692.717頭孢吡肟1g40.43.48亞胺培南1g19.124.15127美羅培南1g25.987.0727時間依賴性抗生素的肺

(上皮細胞襯液)ELF穿透率第38頁/共60頁濃度依賴性抗生素的肺

(上皮細胞襯液)ELF穿透率藥物劑量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）環(huán)丙沙星0.25q12h1.193.0252左氧氟沙星0.5qd4.010.1252莫西沙星0.4qd3.2220.7643第39頁/共60頁門診病人阿奇霉素頭孢曲松喹諾酮：環(huán)丙沙星：0.2q12h頭孢曲松他唑巴坦？第40頁/共60頁使用首劑加倍或加量？原理：為使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，通常醫(yī)生第一次給予常用量的加倍量（又稱負荷劑量），目的是在病菌、繁殖初期，使藥物在血液中的濃度迅速達到有效值，起到殺菌、抑菌作用。如果首劑不加倍，不能迅速達到有效濃度，會給病菌的快速繁殖留下時間，從而使病菌產生耐藥性，延誤疾病治療。第41頁/共60頁使用首劑加倍或加量？常見藥物：氟康唑：0.4以后0.2伏立康唑：6mg/kgq12h24h以后4mg/kg替考拉寧：0.4q12h24h以后0.4qd卡泊芬凈：70mg以后50mg危重癥患者及血液凈化患者：負荷劑量第42頁/共60頁重癥患者的抗生素使用面臨的挑戰(zhàn)危重癥本身導致的血藥濃度改變表觀分布容積增大：大量補液，毛血管滲漏清除增加：有一些危重病人出現腎小球濾過率增加，腎臟清除功能增強；CRRT治療細菌對抗生素敏感性減低危重患者，標準抗生素劑量可能達不到最大抗菌活性的PK/PD目標第43頁/共60頁抗生素使用的小技巧別人使用過的抗生素效果不佳時，轉變思路！——老專家經驗一個科室不要經常使用一種抗生素！防止耐藥第44頁/共60頁小結合理使用抗菌藥物，應根據PK/PD優(yōu)化給藥濃度依賴性抗菌藥物推薦QD給藥時間依賴性抗菌藥物推薦一日多次給藥，尤其是半衰期短的β-內酰胺類，如大多數青霉素類、頭孢菌素類重癥感染/多重耐藥菌感染，推薦持續(xù)靜脈滴注延長滴注時間增加給藥次數病人藥物病原第45頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第46頁/共60頁多重耐藥/泛耐藥的定義頭孢菌素類其它類碳青霉烯類青霉素類喹諾酮類單環(huán)類氨基糖苷類細菌對3類或3類以上的抗生素耐藥是指對常規(guī)的抗生素都耐藥對粘菌素或舒巴坦可能敏感PDR是MDR的特殊類型多重耐藥（MDR）泛耐藥（PDR）第47頁/共60頁常見多重耐藥菌產ESBLs大腸埃細菌

MRSA、VRE

多重耐藥銅綠假單細胞菌

多重耐藥肺炎克雷伯菌

泛耐藥鮑曼不動桿菌

嗜麥芽窄食單胞菌第48頁/共60頁細菌MIC的上升導致藥物暴露劑量不足標準劑量的?-內酰胺類抗生素MIC%T>MIC2100483862164832356422第49頁/共60頁抗生素第一定律那些不能將我們殺死的抗生素，反而會使我們變得更加強壯！第50頁/共60頁51抗生素選擇壓力下的耐藥篩選個體化治療—戰(zhàn)術的成功有藥可用—戰(zhàn)略的勝利第51頁/共60頁來自WHO的警告在發(fā)達國家無效抗菌素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗菌素終將導致耐藥菌株的不斷生長。第52頁/共60頁MDR治療聯合用藥加大劑量，延長輸注時間（時間依賴性抗生素）第53頁/共60頁抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第54頁/共60頁引流不暢反流引流不暢：反流：