分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下

惡性腫瘤靶向治療

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第1頁WHO年全球新診療癌癥1000萬人發(fā)展中國家530萬人發(fā)達(dá)國家470萬人

預(yù)計年全球癌癥生存者3000萬人全球年新發(fā)病率1530萬人發(fā)展中國家占930萬人（61％）全球年死亡患者980萬人發(fā)展中國家占670萬人（68％）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第2頁細(xì)胞毒藥品:

依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長、修復(fù)、死亡動力學(xué)間差異來殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差。靶向治療：含有針對致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第3頁分子靶點(diǎn)藥品與實(shí)體瘤(已上市)靶點(diǎn)藥品AngiogenesisEndostatin（NSCLCCHN）Bevacizumab（CRC）EGFR/HER2Gefitinib（NSCLC）Erlotinib（NSCLC）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF

Sorafenib(RCC)EGFR/VEGFR/RET

Vandetanib（MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(NHL)Baxxar()分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第4頁

腫瘤分子靶向治療策略

癌基因、抑癌基因生長因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化路徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙?；傅日业秸＜?xì)胞與癌細(xì)胞之間生化與分子差異作為靶點(diǎn)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第5頁腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計理想靶向抗腫瘤藥品

*與靶分子高特異結(jié)合；

*高親協(xié)力；

*分子量小易在瘤組織內(nèi)通透；

*穩(wěn)定分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥品在體內(nèi)半衰期;

*與治療對象有生物同源性，最大程度地防止宿主異種蛋白反應(yīng)等。因為大部分分子靶向藥品僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥品必須聯(lián)合各種不一樣療法，取長補(bǔ)短，用綜合治療提升療效與患者生活質(zhì)量。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第6頁分子靶向治療藥品分類按藥品本身性質(zhì)特點(diǎn)主要分兩類，單克隆抗體和小分子化合物。單抗類分子靶向藥品慣用有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物慣用有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第7頁腫瘤分子靶向治療面臨挑戰(zhàn)

怎樣提升現(xiàn)有分子靶向藥品特異性并挖掘已經(jīng)有分子靶向藥品潛能？怎樣建立準(zhǔn)確分子靶向治療方案，降低治療臨床費(fèi)用？

腫瘤組織一開始可能源于單一基因突變，但伴隨腫瘤生長，可能帶來新基因突變。而單一靶向藥品僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖，最有效方法是同時去除各種關(guān)鍵異?；颉Ｔ谂R床治療中使用鼠源性單抗主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，經(jīng)過基因工程技術(shù)制備嵌合抗體(chimericantibody)HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全人源抗體才是單抗藥品發(fā)展目標(biāo)。

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第8頁小分子靶向藥品作用于在腫瘤形成過程中起主要作用基因或蛋白質(zhì)化合物；當(dāng)前于腫瘤治療小分子化合物多數(shù)是一些酶抑制劑，比如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功效域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，經(jīng)過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第9頁伊馬替尼治療GIST作用機(jī)制PPPPATP表示伊馬替尼激酶區(qū)伊馬替尼占據(jù)了ATP在KIT激酶區(qū)結(jié)合位點(diǎn)從而阻止了底物磷酸化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號缺失抑制了細(xì)胞增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.;21:3314.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第10頁Heinrichetal.HumPathol.;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第11頁確認(rèn)客觀緩解率伊馬替尼治療GIST：

伴隨時間進(jìn)展腫瘤緩解不停改進(jìn)01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate處方信息)676634(Blankeetal)格列衛(wèi)?(伊馬替尼)處方信息Demetrietal.NEnglJMed.;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位隨訪時間(月)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第12頁GIST突變類型與患者對格列衛(wèi)治療反應(yīng)（1）KIT外顯子11突變患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR為87%（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%，其中PR48%（3）無KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒有PR和CR病人

（4）PDGFR突變患者（病理診療為CD117陰性）：PR>40%ASCO分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第13頁基因型可指導(dǎo)Glivec治療劑量外顯子9突變時，800mg更有效ASCO分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第14頁基因型可指導(dǎo)Glivec治療劑量外顯子9突變患者應(yīng)用Glivec治療劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變患者可為每日400mg。Heinrichetal,ASCO,Abs0007分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第15頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第16頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第17頁Iressa（吉非替尼）單藥治療非小細(xì)胞肺癌

IDEAL1既往接收1個含鉑方案化療局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21個以上含鉑和泰索帝方案化療局部晚期NSCLC

（n＝209）

隨機(jī)Iressa250mg/天天Iressa500mg/天天

ResponserateSafetyprofile直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第18頁IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第19頁Iressa獲益病人女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第20頁EGFR突變可預(yù)測對Iressa療效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第21頁Erlotinib單藥二線治療NSCLC(NCICCTG)試驗N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3個方案中位年紀(jì)

61yM64%PS0-167%2個方案50%含鉑93%，泰素

37%中心、分期、PS、對化療反應(yīng)、化療方案數(shù)、含鉑---分層主要終點(diǎn)：OS

次要：PFS、RR、QOL、毒性Shepherd,etalPASCO;A7022撫慰劑組Tarceva組2:1分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第22頁TARCEVA二線結(jié)果TarcevaN=488PlaceboN=243HazardratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.61<0.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.02分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第23頁Tarceva+Gem治療晚期胰腺癌

NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第24頁NCIC-CTGStudyPA.3DrugAdministration分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第25頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第26頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第27頁NCIC-CTGStudyPA.3TumorRespomse分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第28頁NCIC-CTGStudyPA.3AdverseEvents分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第29頁NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第30頁NCIC-CTGStudyPA.3分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第31頁Heinrichetal.HumPathol.;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第32頁索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美在RAF激酶水平經(jīng)過作用于RAF/MEK/ERK

抑制腫瘤細(xì)胞增殖多吉美(BAY43-9006)經(jīng)過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第33頁撫慰劑組進(jìn)展侯進(jìn)入治療組撫慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機(jī)化N=903索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床：(TARGETstrial)

216例撫慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid19個國家117個中心，903例晚期腎細(xì)胞癌患者先前曾經(jīng)接收過一個抗癌治療（必須在治療結(jié)束后最少30天，且不超出8個月，方可進(jìn)入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,,42:abstr4524入選標(biāo)準(zhǔn)不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細(xì)胞組織透明可測量性疾病最近8個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力情況0或1分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第34頁索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第35頁*Independentlyassessed06054484236302418126隨機(jī)入組時間(周)

無疾病進(jìn)展患者百分?jǐn)?shù)00.250.500.751.00中位無進(jìn)展生存期索拉非尼=24

weeks撫慰劑=12

weeks危險比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)雙盲III期臨床：

(TARGETstrial)撫慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長兩倍分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第36頁Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*撫慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=還未到達(dá)撫慰劑=14.7月危險比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

?ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,;Paris,France.索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長39%分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第37頁TARGETs研究安全性主要不良反應(yīng)：腹瀉乏力

手足皮膚反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第38頁舒尼替尼（sunitinib，Sutent）Oral,multi-targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR、PDGFRαandβ、KIT、FLT3Activityshowninimatinib-resistantGISTpatients分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第39頁舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST治療格列衛(wèi)原發(fā)或繼發(fā)耐藥病人Patients舒尼替尼(n=207)：50mg/d撫慰劑(n=105)：

4wksontreatment,2wksofftreatmentregimen分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第40頁TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST治療分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第41頁OS舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST治療分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第42頁Efficacy

舒尼替尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌II期研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第43頁Non-haematologictoxicitySutent二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第44頁凡德他尼

(vandetanib)治療晚期NSCLC一個合成苯胺喹唑啉化合物,為口服小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性抑制其它酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

003號研究比較了凡德他尼

300mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗168例晚期NSCLC病人療效,與吉非替尼相比,凡德他尼顯著地增加了有效率和延長了疾病無進(jìn)展生存時間,分別為8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼為14%.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第45頁凡德他尼

(vandetanib)治療晚期甲狀腺癌

Ⅱ期研究凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌主要作用于腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)RET酪氨酸激酶,RET可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活,40%散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因過表示。

0008號研究是一項進(jìn)行中、開放Ⅱ期研究,評定凡德他尼治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌療效和毒副作用。11例可評價病人中，2例患者取得PR，9例患者獲SD。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第46頁單克隆抗體單克隆抗體作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞增加和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第47頁單克隆抗體作用機(jī)制ADCC（抗體依賴細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用）Apoptosis（凋亡）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第48頁美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%。399例60～80歲初治DLBCL患者R-CHOP×8療程2年隨訪結(jié)果顯示：與CHOP×8療程相比，CR率分別為76%和63%(P=0.005)，OS分別為70%和57%(P=0.007)年輕組DLBCL病人接收R-CHOP×6療效，2年EFS>90%，OS>95%。

利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大B細(xì)胞性NHL標(biāo)準(zhǔn)治療方法

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第49頁Tositumomab抗體（Bexxar）Bexxar是由抗CD20單抗和131I結(jié)合新型免疫治療藥品一個多中心開放式研究治療了60例復(fù)發(fā)性低度惡性或者轉(zhuǎn)化性低度惡性NHL病人，總有效率為65%，

30%病人取得CR。以前接收過2到3種治療病人用Bexxar治療后有90%緩解率，而接收過4種或者更各種治療病人有53%緩解率（P=0.01）對美羅華無效或者在美羅華治療后復(fù)發(fā)病人，再用Bexxar治療也顯示68%有效率，平均疾病緩解時間是14.7個月,其中30%病人到達(dá)完全緩解

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第50頁Ibritumomab抗體(Zevalin)

是90Y-抗CD20

抗體放射免疫耦合應(yīng)用Zevalin治療臨床試驗結(jié)果顯示對侵襲性NHL

有效率67%，對低度惡性NHL有效率82%與美羅華比較,

主要不良反應(yīng)為4度血小板降低，其發(fā)生率為10%經(jīng)美羅華治療失敗對濾泡性NHL，再給予Zevalin治療，有效率達(dá)70%左右，另隨機(jī)對照研究顯示，治療復(fù)發(fā)低度惡性NHL，Zevalin有效率和有效維持時間優(yōu)于美羅華。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第51頁赫賽?。℉erceptin)誘導(dǎo)腫瘤機(jī)制作用機(jī)理：拮抗整個HER-2網(wǎng)絡(luò)生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體內(nèi)化和降解經(jīng)過

ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其它血管生長因子

95%人源化,5%鼠抗，含有高度親和性

和特異性，顯著降低免疫原性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第52頁方案設(shè)計：開放、多中心隨機(jī)對照臨床研究入選病例（n=469）未用過蒽環(huán)類(AC)用過蒽環(huán)類赫賽汀?+ACn=143ACn=138赫賽汀?+紫杉醇n=92紫杉醇n=96轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)HER2陽性(IHC2+/3+)MBC還未化療可測量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed;344;783–92赫賽汀?聯(lián)合化療III期臨床研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第53頁赫賽汀?聯(lián)合化療療效總結(jié)H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時間（月）9.1*

10.5*

9.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

5.8*

6.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫賽汀AC=蒽環(huán)類P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed;344;783–92分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第54頁

Anti-EGFR

monoclonalantibodies

西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可造成受體二聚體化受體二聚體化開啟了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第55頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第56頁EGFR在人類癌癥中表示Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文件腫瘤EGFR表示百分比腫瘤類型分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第57頁329例CPT-11化療后在3個月之內(nèi)進(jìn)展CRC患者2:1隨機(jī)單用愛必妥?a

N=111愛必妥?a+伊立替康b

N=218愛必妥?+伊立替康b

N=56歐洲BOND研究:設(shè)計CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed主要終點(diǎn)：愛必妥、伊立替康聯(lián)合使用或單獨(dú)使用RR次要終點(diǎn)：TTP生存期安全性病情發(fā)展a先用400mg/m2

靜注，而后每七天

250mg/m2靜注；b同以前治療失敗劑量和方法BOND分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第58頁愛必妥＋CPT11治療CPT11失敗CRC分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第59頁BONDI期臨床試驗研究結(jié)果聯(lián)合組與單藥組治療總有效率分別為23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分別為55.5%和32.4%(P<0.001)中位腫瘤進(jìn)展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個月和6.9個月愛必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥西妥昔耐受性好，最相關(guān)副作用是可逆性皮疹和過敏反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第60頁皮膚毒性與療效相關(guān)性皮膚反應(yīng)等級患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)158(26.6%)299(45.4%)329(13.3%)

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)mTTP=中位進(jìn)展時間;mOS=中位總生存期

CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第61頁療效與EGFR表示關(guān)系聯(lián)合組n/N(%)細(xì)胞表示EGFR％

<10%25/10922.94/567.1>10-<20%4/2020.0

5/1631.3>20-<35%6/2722.2

0/70.0>35%15/6224.2

3/329.4EGFR染色強(qiáng)度faint11/5320.8

1/214.8weak/moderate22/8924.7

7/5512.7strong17/7522.7

4/3411.8單藥組n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第62頁愛必妥?+FOLFOX4一線治療EGFR表示陽性mCRC

II期國際臨床試驗(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2

FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2愛必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeksASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第63頁研究結(jié)果

總受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人療效無法測試ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第64頁BONDII將81例用cpt-11治療進(jìn)展mCRC患者隨機(jī)分成兩組，一組用愛必妥+Avastin，另一組用愛必妥+開普拓+Avastin.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第65頁西妥昔-聯(lián)合一線方案治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔+FOLFOX41西妥昔+IFL2

西妥昔+FOLFIRI3西妥昔+FUFIRI4

可評價病人42252219RR

(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,etal.ASCO,Abstract3512(updateddatafromASCOpresentation).2RosenbergAH,etal.ASCO,Abstract536.3Rougier,etal.ASCO,Abstract3513.4Folprecht,etal.EORTC,Abstract300.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第66頁放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗證實(shí)RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

;(AbstractandPosterNo.3513);.

有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加隨機(jī)III期臨床試驗，顯示出良好安全性，且不會顯著增加放療相關(guān)副作用。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第67頁分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第68頁Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個新研究領(lǐng)域。腫瘤生長有兩個顯著不一樣階段，即無血管遲緩生長階段和有血管快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長久處于無血管休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動擴(kuò)散取得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第69頁腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤血管生長因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能觸發(fā)腫瘤血管生成。觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會進(jìn)入快速增值階段，另外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移路徑之一。阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長，遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成理論分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第70頁Bevacizumab(AvastinTM):

ananti-VEGFantibodyRecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin?:93%human,7%murine分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第71頁IFL±Avastin治療CRC

III期IFL:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin20mg/m2

irinotecan125mg/m2

given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初治轉(zhuǎn)移性大腸癌5-FU/LV+avastin

(n=110)BolusIFL+撫慰劑(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin500mg/m2

given6/8weeksavastin:5mg/kgevery

2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第72頁結(jié)果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第73頁總生存結(jié)果Probabilityofsurvival1.00.20

0 10 20 30 40Survival(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003

Mediansurvival

15.6(IFL+placebo)

vs20.3months

(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第74頁Avastin引發(fā)消化道穿孔

IFL+bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered(threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications)ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdiseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol;22:3646分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第75頁Folfox+Avstin治療結(jié)直腸癌

E3200試驗試驗對以往接收化療（含F(xiàn)U或CPT11）晚期結(jié)直腸癌病人采?。?/p>

10mg/kg貝伐單抗＋FOLFOX4(289例)FOLFOX4（290例）中位隨訪18.7個月結(jié)果：貝伐單抗＋FOLFOX4FOLFOX4P值

mOS（月）12.910.8P＝0.0018

mPFS（月）7.24.8P＝0.0001ORR（%）

21.89.2%P＝0.0001

JClinOncol美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）研究分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第76頁內(nèi)皮抑素ES

最初是從鼠成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到一個在動物體內(nèi)天然存在蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細(xì)胞外基質(zhì)成份膠原ⅩⅧ羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。試驗研究發(fā)覺內(nèi)皮抑素ES含有強(qiáng)烈抑制血管生成作用。內(nèi)皮抑素作用機(jī)理干擾血管生成因子作用：與bFGF競爭結(jié)合，干擾其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表示，直接阻斷VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素

Endostatin

發(fā)覺HajitouA,etal.FASEBJ.,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.,16(7):706-708.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第77頁基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮主要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2催化活性區(qū)，阻斷其作用。

Endostatin能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲完整性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

Endostatin能抑制Wnt信號通路，促進(jìn)b-catenin降解，抑制內(nèi)皮細(xì)胞移動，造成內(nèi)皮細(xì)胞停滯在G1期，降低內(nèi)皮細(xì)胞在S期百分比引發(fā)細(xì)胞周期停滯。對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡影響：

ES促內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用可能與誘導(dǎo)酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表示相關(guān),而沒有改變bax、p53、cdc25A、p38MAPK基因表示。內(nèi)皮抑素作用機(jī)理

HajitouA,etal.FASEBJ.,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.,16(7):706-708.分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第78頁恩度TM(Endostar)恩度TM是在

ES母體上添加了9個氨基酸新型Endostatin，使

ES穩(wěn)定性提升，半衰期延長，生物活性增加。恩度TM采取大腸桿菌做為蛋白表示體系，同時處理了Endostatin包含體復(fù)性難題。復(fù)性結(jié)構(gòu)不規(guī)則、無生物活性特定三維結(jié)構(gòu)、有生物活性分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第79頁II期臨床試驗II

期臨床試驗第一部分：單藥比較YH-16

7.5mg/m2、15mg/m2兩個劑量組療效及安全性，探索常規(guī)臨床給藥劑量。第二部分：聯(lián)合化療方案NP探索

YH-16聯(lián)合化療方案

NP治療NSCLC療效及安全性。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院為試驗組長單位分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第80頁Ⅱ期臨床試驗隨機(jī)分組NSCLC復(fù)治,68例PS0-2預(yù)計生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小時以上,天天1次連用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小時以上,天天1次連用28天IIa期：單藥全國8個中心隨機(jī)、開放、對照60例可評價療效68例可評價不良反應(yīng)分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第81頁ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2組311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2組291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期臨床試驗—單藥表3.兩組療效比較分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第82頁Ⅱa期臨床試驗—單藥無進(jìn)展生存圖1兩組病人無進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第83頁Ⅱa期臨床試驗—單藥無進(jìn)展生存圖2兩組治療有效或穩(wěn)定患者無進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第84頁不良反應(yīng):1/2度ECG改變7.5mg/m2組（n=37）15mg/m2組(n=31)

例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％T波改變12.713.2ST段下移12.713.2頻發(fā)房早0013.2室性早搏12.700竇性心動過速25.413.2Ⅱa期臨床試驗—單藥表4.兩組ECG不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同。分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第85頁Ⅱb期臨床試驗IIb期：聯(lián)合NPNSCLC初治或復(fù)治92例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全國11個中心87例可評價療效NP+恩度＝54例NP＝33例d1-14分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第86頁Ⅱb期臨床試驗—聯(lián)合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP+恩度5402020(37.0%)0.215NP33268(24.2%)表5兩組療效比較分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第87頁Ⅱb期臨床試驗—聯(lián)合NPNP+恩度NP圖3兩組TTP比較兩組患者中位TTP比較（151天VS100天，P＝0.0000

）分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第88頁兩組患者不良反應(yīng)比較毒性類型NP＋恩度（54）NP（33）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％白細(xì)胞降低**3666.71425.93090.91133.3中性粒細(xì)胞降低**2750.01629.72060.61339.4貧血**2240.747.42163.639.1血小板降低1120.435.6824.226.1惡心/嘔吐**2444.423.72369.7412.1腹瀉11.9001300轉(zhuǎn)氨酶11.9001300便秘47.411.9515.200尿素氮升高23.711.926.100感染59.30039.100疲乏814.800618.213疼痛35.600412.100淺靜脈炎00001300脫發(fā)59.300515.226.1心律失常11.9001300注：**,P<0.05分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療專家講座第89頁研究目標(biāo)：

主