新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展專家講座

新生兒高膽紅素血癥防治進(jìn)展東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬醫(yī)院新生兒科萬俊1新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第1頁新生兒高膽紅素血癥防治進(jìn)展新生兒黃疸定義及膽紅素代謝過程生理性和病理性黃疸界定新生兒高膽紅素血癥危害新生兒黃疸臨床診療2新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第2頁新生兒黃疸定義：

新生兒血中膽紅素超出5-7mg/dl(或>85umol/L)（大部分為未結(jié)合膽紅素）并在體內(nèi)積蓄引發(fā)皮膚或其它器官黃染現(xiàn)象稱為黃疸。病因復(fù)雜：有生理性和病理性之分高膽紅素血癥可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生膽紅素腦病。3新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第3頁新生兒膽紅素代謝過程白蛋白膽綠素血紅蛋白膽綠素還原酶血紅素加氧酶白蛋白結(jié)合膽紅素腦血肝臟腸道糞便膽管腸道細(xì)菌腸肝循環(huán)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素4新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第4頁新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)

（一）膽紅素生成較多：（二）轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素能力不足：（三）肝功效發(fā)育未完善：（四）腸肝循環(huán)特點(diǎn)：

新生兒處于一些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等易形成膽紅素腦病。5新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第5頁生理性和病理性黃疸界定6新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第6頁生理性和病理性黃疸界定特點(diǎn)生理性黃疸病理性黃疸黃疸足月兒早產(chǎn)兒足月兒早產(chǎn)兒出現(xiàn)時(shí)間2～3天3～5天生后二十四小時(shí)內(nèi)（早）高峰時(shí)間4～5天5～7天消退時(shí)間5～7天7～9天黃疸退而復(fù)現(xiàn)連續(xù)時(shí)間≤2周≤4周>2周>4周（長(zhǎng)）血清膽紅素μmol/L＜221＜257>221>257（高）

mg/dl＜12.9＜15>12.9>15每日膽紅素升高＜85μmol/L（5mg/dl）>85μmol/L（5mg/dl）血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L（2mg/dl）普通情況良好對(duì)應(yīng)表現(xiàn)原因新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)病因復(fù)雜7新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第7頁生理性和病理性黃疸界定1．在一些情況下，低于現(xiàn)行生理性黃疸標(biāo)準(zhǔn)，也有形成膽紅素腦病可能，而超出生理性黃疸水平健康足月兒不一定會(huì)造成病理性損害。2.新生兒生后血腦脊液屏障發(fā)育和膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)育過程，胎齡及日齡越小，出生體重越低，血清膽紅素超出一定程度對(duì)腦損害危險(xiǎn)性越大。3.不能用一個(gè)固定界值作為生理性和病理性黃疸分界點(diǎn)及新生兒黃疸干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。8新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第8頁病理證實(shí)93例核黃疸新生兒胎齡與膽紅素水平情況胎齡（W）例數(shù)百分比（%）平均膽紅素水平(mg/dl)25-285559.148.429-323234.419.433-3644.3012.437-4022.1513.99新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第9頁新生兒黃疸干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)新生兒黃疸干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而改變多條動(dòng)態(tài)曲線。

新生兒黃疸干預(yù)方案應(yīng)建立在病史、體檢和權(quán)衡利弊基礎(chǔ)上。10新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第10頁胎齡35~~37周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線11新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第11頁胎齡38~~39周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線12新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第12頁胎齡大于40周新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線13新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第13頁其中>95百分位為高危區(qū)，發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病風(fēng)險(xiǎn)大大增加。75百分位40百分位95百分位14新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第14頁高膽干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)

早產(chǎn)兒有高危原因（缺氧、低體溫、低血糖、低蛋白血癥）時(shí)，低于生理值也需主動(dòng)干預(yù)。胎齡越小越需干預(yù)。出生24小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)黃疸者，應(yīng)找原因，主動(dòng)干預(yù)對(duì)有黃疸危險(xiǎn)原因（如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等）患兒要尤其關(guān)注，及時(shí)給予干預(yù)。15新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第15頁新生兒高膽紅素血癥危害

一、膽紅素腦病

二、聽力損傷16新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第16頁膽紅素腦病發(fā)病機(jī)制游離高膽紅素理化特征：游離膽紅素(Bf)：膽紅素酸(BH2)、單價(jià)陰離子(BH-)、二價(jià)陰離子（B2-）。（如窒息、缺氧、酸中毒、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等）或（使用游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類）血腦屏障通透性：低白蛋白水平與酸中毒：

[UnboundBil-Albumin（未綁定膽紅素，白蛋白）]+2H+?[Bilacid（膽紅素酸）]+Albumin藥品：游離脂肪酸、水楊酸、磺胺類、頭孢類膽紅素誘導(dǎo)神經(jīng)功效障礙：膽紅素造成神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突長(zhǎng)度改變、神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加是膽紅素神經(jīng)毒性一個(gè)表現(xiàn)

17新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第17頁膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性：分3個(gè)步驟：1.聚集：膽紅素與突觸膜陽離子極性基因（神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂）形成靜電復(fù)合物，造成突觸膜靜息電位與動(dòng)作電位下降，神經(jīng)傳導(dǎo)興奮性下降。（膽紅素與神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)鞘磷脂結(jié)合能力是與其它脂質(zhì)結(jié)合能力5~25倍）2.結(jié)合：膽紅素不停聚集，使神經(jīng)遞質(zhì)合成、神經(jīng)傳導(dǎo)、線粒體功效深入下降。3.沉積：聚集、結(jié)合到達(dá)飽和后，神經(jīng)元細(xì)胞逆向吸收膽紅素，使其沉積于線粒體等損傷部位，造成神經(jīng)元細(xì)胞腫脹、變形、固縮、崩解及被吞噬，神經(jīng)膠質(zhì)增生。1、2兩個(gè)步驟可逆，至沉積病變不可逆。膽紅素腦病發(fā)病機(jī)制18新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第18頁膽紅素腦病發(fā)病機(jī)制UCB神經(jīng)毒性機(jī)制影響線粒體功效：Ca離子內(nèi)流：壞死、凋亡膽紅素抑制神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸鹽，興奮N一甲基一D一天冬氨酸

（NMDA）受體造成Na離子、Ga離子內(nèi)流，誘導(dǎo)壞死、凋亡19新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第19頁膽紅素腦病神經(jīng)病理包含：早期特殊易損神經(jīng)核團(tuán)黃染及后期神經(jīng)元變性壞死。細(xì)胞病理：腫脹，微空泡形成，細(xì)胞膜，核膜破裂；一周左右神經(jīng)元溶解，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。受累神經(jīng)核團(tuán)：蒼白球，下丘腦，海馬H2-3區(qū)，黑質(zhì)，顱神經(jīng)(動(dòng)眼神經(jīng)核，聽傳導(dǎo)路上核團(tuán))，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，小腦齒狀核及浦肯野氏細(xì)胞，脊髓前角細(xì)胞。

20新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第20頁膽紅素腦病MRI

T1WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)是嚴(yán)重高膽紅素血癥造成腦損傷主要標(biāo)志，是新生兒急性膽紅素腦?。ˋBE）主要表現(xiàn)特征。嬰幼兒期T2WI蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)是慢性膽紅素腦病主要特征。21新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第21頁九月,女核黃疸T1WIT2WI22新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第22頁

腦電圖改變清醒期及各睡眠狀態(tài)下腦電活動(dòng)振幅平均值降低，清醒期前部節(jié)律紊亂增多，睡眠循環(huán)障礙發(fā)生率增高。高膽組患兒血漿總膽紅素水平與腦電圖活動(dòng)中清醒期前部節(jié)律紊亂呈非常顯著線性相關(guān)23新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第23頁膽紅素腦病與核黃疸概念區(qū)分：

急性膽紅素腦病：主要指在生后1周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引發(fā)癥狀。

核黃疸：則特指膽紅素毒性所致慢性和永久性損害.24新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第24頁膽紅素腦病分期1．急性膽紅素腦病分期：

早期(initialphase)主要表現(xiàn)：(1)輕度遲鈍；(2)輕度肌張力低下，運(yùn)動(dòng)降低；(3)吸吮不好，哭聲稍高尖。

中期(intermediatephase)主要表現(xiàn)：(1)中度遲鈍-激惹；(2)肌張力改變不一、常增高，有些出現(xiàn)頸后仰一角弓反張；(3)吃奶極少，哭聲高尖。

極期(advancedphase)主要表現(xiàn)：(1)極度遲鈍至昏迷；(2)張力常增高，有些有頸后仰．角弓反張；(3)不進(jìn)食，哭聲高尖。25新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第25頁膽紅素腦病分期核黃疸（慢性膽紅素腦?。?chronicpostkernictericbilirubinencephalopathy)：(1)錐體外系運(yùn)動(dòng)異常：尤其是手足徐動(dòng)癥；(2)注視異常：斜視及凝視性癱、尤其是不能向上視；(3)聽力障礙：尤其是神經(jīng)感覺性聽力喪失；(4)牙釉質(zhì)發(fā)育不良：牙呈綠色或深褐色。(5)智力障礙：僅少數(shù)為智力缺點(diǎn)。(年美國(guó)新生兒學(xué)中Maisels膽紅素腦病分期)26新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第26頁(核黃疸)慢性膽紅素腦病病情分為輕、中、重度。輕度：能自理生活。中度：表現(xiàn)為肌張力失常及手足徐動(dòng)癥。重癥：需坐輪椅，說話很困難，重度肌痙攣伴肌肉疼痛。神經(jīng)病變及聽覺喪失可輕重不一。27新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第27頁急性膽紅素腦病后病程隨訪任何總膽值>25mg／dl、全部換血者、任何腦干誘發(fā)電位反應(yīng)異常(即使為暫時(shí)異常)及表現(xiàn)為中度急性膽紅素腦病者均需在嬰兒期與兒童期隨訪直至學(xué)齡期。3個(gè)月起隨訪：包含：(1)肌張力，神經(jīng)發(fā)育(尤其注意錐體外系功效及發(fā)展過程)；(2)BAEP（腦干聽覺誘發(fā)電位）、CMS（耳蝸微音效應(yīng)）及OAE（耳聲反射）；(3)磁共振。28新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第28頁二、聽力損傷

腦干神經(jīng)核如聽神經(jīng)核、動(dòng)眼神經(jīng)核、前庭神經(jīng)核尤其輕易受到損害。腦干聽神經(jīng)核損害常伴發(fā)耳聾、聽力喪失及聽神經(jīng)病變29新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第29頁二、聽力損傷腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)是早期監(jiān)測(cè)高膽紅素血癥聽力和腦損傷無創(chuàng)性指標(biāo)。膽紅素對(duì)聽力早期損傷可能為可逆性。我們提議：對(duì)TSB>20mg／dl新生兒高膽紅素血癥患兒，有條件者應(yīng)早期進(jìn)行腦干聽覺誘發(fā)電位檢驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)膽紅素腦病早期診治。30新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第30頁新生兒黃疸臨床診療指南

我國(guó)在年新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會(huì)上，制訂了我國(guó)黃疸干預(yù)推薦方案。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）年制訂了新35周新生兒黃疸臨床診療指南31新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第31頁高膽早期干預(yù)一、首先評(píng)定形成膽紅素腦病高危原因：新生兒處于一些病理情況下，如新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖、早產(chǎn)兒等易形成膽紅素腦病。如有上述高危原因應(yīng)盡早干預(yù)。32新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第32頁高膽早期干預(yù)二、評(píng)定影響膽紅素增高常見原因：主要危險(xiǎn)原因:

TSB或TcB處于高危區(qū)，24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，血型不合+Comb's試驗(yàn)陽性，或G-6-PD異常等其它溶血病，胎齡35-36周，以前同胞曾接收過光療，頭皮血腫或顯著產(chǎn)傷，單純母乳喂養(yǎng)，尤其是喂養(yǎng)不妥或體重下降過多，東亞人種。33新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第33頁高膽早期干預(yù)次要危險(xiǎn)原因出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)，胎齡37-38周，以前同胞出現(xiàn)過黃疸，糖尿病母親巨大兒，母親年紀(jì)超出25歲，男性新生兒。低危原因出院前TSB或TcB處于低危區(qū)，單純?nèi)斯の桂B(yǎng)，出院時(shí)間大于72小時(shí)，黑色人種。34新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第34頁高膽早期干預(yù)三、新生兒黃疸試驗(yàn)室檢驗(yàn)測(cè)量TSB和(或)TcB測(cè)定母子血型，Comb's試驗(yàn)、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢驗(yàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、G-6PD,等相關(guān)檢驗(yàn)。動(dòng)態(tài)檢測(cè)TSB水平及復(fù)查。35新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第35頁年第七版臨床醫(yī)學(xué)本科兒科學(xué)教科書光療指征：血清總膽紅素普通患兒＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)新生兒溶血病患兒生后血清總膽紅素＞85μmol/L(5mg/dl)也有學(xué)者主張對(duì)超低體重兒生后即進(jìn)行預(yù)防性光療

※

應(yīng)依據(jù)不一樣胎齡、出生體重、日齡膽紅素值而定高膽干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)36新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第36頁不一樣出生時(shí)齡足月新生兒

黃疸于預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)(新生兒黃疸干預(yù)推薦方案)血清總膽紅素水平(umoI/L)(mg/dL)時(shí)齡(h)考慮光療光療失敗換血加

光療換血光療-24≥103≥154≥205≥257≥6≥9≥12≥15-48≥154≥205≥291≥342≥9≥12≥17≥20-72≥205≥257≥342≥428≥12≥15≥20≥25﹥72≥257≥291≥376≥428≥15≥17≥22≥2537新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第37頁不一樣胎齡/出生體重早產(chǎn)兒黃疸干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)

(總膽紅素界值umol/L（mg/dl）)

(新生兒黃疸干預(yù)推薦方案)胎齡/出生體重出生~24h光療換血~48h光療換血~72h光療換血~28周/<1000g≥17~86≥86~120（≥1~5）（≥5~7）≥86~120≥120~154（≥5~7）（≥7~9）≥120≥154~171（≥7）（≥9~10）28~31周/1000~1500g≥17~103≥86~154（≥1~6）（≥5~9）≥103~154137~222（≥6~9）（≥8~13）≥154≥188~257（≥9）（≥11~15）32~34周/1500~g≥17~103≥86~171（≥1~6）（≥5~10）≥103~171≥171~257（≥6~10）（≥

10~15）≥171~205≥257~291（≥10~12）（≥15~17）35~36周/~2500g≥17~120≥86~188（≥1~7）（≥5~11）≥120~205≥205~291（≥7~12）（≥12~17）≥207~239≥274~308（≥12~14）≥16~18）38新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第38頁39新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第39頁40新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第40頁B／A比值在黃疸干預(yù)中作用AAP（美國(guó)兒科學(xué)會(huì)）指南中推薦膽紅素/血清白蛋白比值對(duì)于胎齡≥38周新生兒，B／A>8．0(mg／dL：g／L)，要考慮換血。35～37周健康新生兒或38周有高危原因或G-6PD等溶血性疾病患兒，B／A>7．2(mg/dL：g／L)，要考慮換血。41新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第41頁B／A比值在黃疸干預(yù)中作用35～37周有高危原因或G一6PD等溶血性疾病患兒，B／A>6．8(mg／dL：g／L)，要考慮換血。我國(guó)年推薦方案中還未將B／A納入評(píng)定指標(biāo)，適合我國(guó)人群特點(diǎn)B／A干預(yù)指標(biāo)，有待深入研究完善。42新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第42頁治療目：降低膽紅素，預(yù)防膽紅素腦病，糾正貧血光照療法（光療）換血療法藥品治療其它治療43新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第43頁（一）光照療法（光療）1．光源：藍(lán)光最好（主峰波長(zhǎng)為425~475nm），也可選擇白光（波長(zhǎng)550~600nm）或綠光（波長(zhǎng)510~530nm）。2．方法：?jiǎn)蚊婀?雙面,毯式光纖3．時(shí)間：連續(xù).間歇4．光療期間需親密監(jiān)測(cè)血清膽紅素濃度。44新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第44頁（一）光照療法（光療）（二）光療注意事項(xiàng)光療中應(yīng)用不透光黑布或黑紙保護(hù)患兒雙眼以免損傷視網(wǎng)膜;光療可有發(fā)燒、不顯性失水增加;短暫腹瀉與皮疹;血鈣降低、核黃素分解增加;血清結(jié)合膽紅素68.4umol(4mg/dl)時(shí)，光療可使皮膚呈青銅色（青銅癥），停頓光療后可遲緩消退。45新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第45頁（二）換血療法

一：目標(biāo)：1、換出部分血中游離抗體及致敏紅細(xì)胞2、換出大量血清膽紅素，預(yù)防膽紅素腦病。3、糾正貧血46新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第46頁（二）換血療法

二、血源選擇1.Rh血型不合時(shí)，采取Rh血型與母同型,ABO血型與新生兒同型或O型血。在Rh(抗D)溶血病無Rh陰性血時(shí)，也可用無抗D(IgG)Rh陽性血47新生兒高膽紅素血癥的防治進(jìn)展第47頁（二）換血療法2.ABO血型不合時(shí)，最好采取AB型血漿和O型紅細(xì)胞混合后換血，也可選取0型或與子同型血液換血。3.不明原因高膽紅素血癥⑴同型血⑵O型血