糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用張奉春

糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用張奉春第1頁/共59頁糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制大劑量糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用－SLE

－類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎內(nèi)容第2頁/共59頁胞漿中的激素受體（cGR）介導(dǎo)

GC-GR復(fù)合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄——經(jīng)典途徑

GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制第3頁/共59頁GG/GR/GREG/GRmRNA蛋白（激素誘導(dǎo)產(chǎn)生）抑制MAP激酶影響轉(zhuǎn)錄炎癥刺激（如脂多糖、IL-1、TNF）激活的轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶mRNA炎癥反應(yīng)蛋白穩(wěn)定作用

胞漿cGR介導(dǎo)的經(jīng)典途徑第4頁/共59頁成年人每天給予100~200mg的強(qiáng)的松時(shí)，其體內(nèi)的CG受體即可被全部占領(lǐng)臨床實(shí)踐表明，在超過飽和濃度之后，GC仍可產(chǎn)生額外的快速而顯著的抗炎和免疫抑制作用問題是：第5頁/共59頁cGR在未與GC結(jié)合時(shí)，與HSP90等胞漿蛋白結(jié)合以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞漿中這些胞漿蛋白就可能包括了絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些激酶這些激酶啟動(dòng)的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改變其在胞內(nèi)的分布，從而抑制cPLA，合成花生四烯酸受體介導(dǎo)的非基因作用第6頁/共59頁大劑量的GC還可以通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮NO合酶（eNOS），促進(jìn)NO的合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血損傷及抗炎的作用Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-9受體介導(dǎo)的非基因作用第7頁/共59頁受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用：起效需要一定時(shí)間，至少需要數(shù)小時(shí)到數(shù)天GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用：快速起效,數(shù)秒到數(shù)分鐘即發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用受體介導(dǎo)的非基因作用第8頁/共59頁研究表明：除了胞漿中存在GC的特異性受體cGR之外，細(xì)胞膜上同樣存在相應(yīng)的受體mGR在人類淋巴瘤細(xì)胞、S49鼠淋巴瘤細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了mGR對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的研究尚在進(jìn)行之中，可能與GC誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡有關(guān)Plasmamembrane-residentglucocorticoidreceptorsinrodentlymphomaandhumanleukemiamodels.Steroids.1999Jan-Feb;64(1-2):107-19；ImmunoaffinityisolationofnativemembraneglucocorticoidreceptorfromS-49++lymphomacells:biochemicalcharacterizationandinteractionwithHsp70andHsp90.Endocrine.1999Jun;10(3):271-80細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體mGR第9頁/共59頁用LPS激活后的單核細(xì)胞的mGR陽性率明顯上升，為57.9%。而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者的單核細(xì)胞上，mGR陽性率也明顯高于正常人據(jù)此作者推測(cè)mGR可能與機(jī)體的炎性反應(yīng)及某些自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)Membraneglucocorticoidreceptors(mGR)areexpressedinnormalhumanperipheralbloodmononuclearcellsandup-regulatedafterinvitrostimulationandinpatientswithrheumatoidarthritis.FASEBJ.2004;18:70-80細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體mGR第10頁/共59頁激素與其相應(yīng)細(xì)胞膜受體mGR結(jié)合后，通過第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動(dòng)一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)第11頁/共59頁大劑量GC快速起效的生化效應(yīng)胞漿中Ca2+濃度的升高是淋巴細(xì)胞活化和功能維持的核心因素大劑量GC可以使Ca2+濃度迅速降低，從而阻斷淋巴細(xì)胞的活化，抑制炎性過程的進(jìn)展這可能正是大劑量糖皮質(zhì)激素快速起效的主要作用機(jī)制

第12頁/共59頁FrankButtgereit研究小組于1998年提出了一項(xiàng)新的假說認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機(jī)制為：

大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+

濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持這個(gè)假說已為許多后續(xù)研究所證實(shí)Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大劑量GC快速起效的生化效應(yīng)第13頁/共59頁研究背景生理及應(yīng)激濃度GC的作用由GRH介導(dǎo)(GRH的Kd為

10-8

10-9

M)病理情況下(如創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等)GRH減少，靶細(xì)胞對(duì)GC反應(yīng)性降低。但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體第14頁/共59頁

當(dāng)TA濃度<100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合有飽和趨勢(shì)；當(dāng)TA濃度>100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合又有顯著增加

Scatchard圖呈上凹曲線，可分解為高、低親合力兩類結(jié)合部位大鼠肝胞液存在

低親和力糖皮質(zhì)激素結(jié)合位點(diǎn)第15頁/共59頁危重病人往往存在GR功能不全危重病人常見的是GR功能不全，而不是GC大量缺乏GR嚴(yán)重減少降至低于正常一半時(shí)，須通過GRL才能滿足機(jī)體的需要，血漿GC應(yīng)達(dá)到10-6mol/L數(shù)量級(jí)，因此須給予大劑量GC第16頁/共59頁糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

－大劑量糖皮質(zhì)激素與低親和力受體大劑量糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用－SLE

－類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎內(nèi)容第17頁/共59頁生理作用：內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的替代物藥理作用：嚴(yán)重感染和炎癥休克

炎性風(fēng)濕性疾病過敏血液病等糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用第18頁/共59頁

應(yīng)用IVMEP的炎性風(fēng)濕性疾病包括：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎肌炎/皮肌炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性風(fēng)濕性疾病第19頁/共59頁小劑量：強(qiáng)的松15mg·d－1以下中劑量：強(qiáng)的松30mg·d－1

大劑量：強(qiáng)的松大于40mg·d－1

沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍1g·d－1，靜脈滴注，連用3天

糖皮質(zhì)激素的用量第20頁/共59頁大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法1970年，廣泛應(yīng)用于異體腎移植患者，以抑制急性排斥反應(yīng)后應(yīng)用于SLE或血管炎嚴(yán)重并發(fā)癥一般使用甲基強(qiáng)的松龍（MEP）MEP1g/d×3d，臨床反應(yīng)可持續(xù)4～12周第21頁/共59頁大劑量糖皮質(zhì)激素在SLE中的應(yīng)用第22頁/共59頁文獻(xiàn)回顧檢索1966-2004年P(guān)ubMed關(guān)于

IVMEP應(yīng)用于SLE的文獻(xiàn)SLE第23頁/共59頁靜脈沖擊(IV)MEP適應(yīng)征適用于有器官和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE，如：神經(jīng)－精神狼瘡肺出血嚴(yán)重血液疾患心肌病變血管炎急性腎功能損害等SLE第24頁/共59頁MP沖擊治療LN8例每月1g療程1年

23例---療效有顯著差異

SouthMedJ.1989；82：321-723例沖擊緩解>6m,19例>1y,最長>13y8例對(duì)照無緩解

PolArchMedWewn.1993；89：7-15SLE第25頁/共59頁IVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)(1)一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，25例活動(dòng)性SLE患者在常規(guī)接受口服強(qiáng)的松的基礎(chǔ)上應(yīng)用IVMEP沖擊治療，隨訪6個(gè)月與安慰劑組相比，IVMEP沖擊后前2周全身癥狀明顯改善，但1月后即無差別；治療組低補(bǔ)體血癥快速緩解，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無差別Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE第26頁/共59頁IVMEP快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)(2)不良反應(yīng)輕微，兩組間發(fā)生率無差別結(jié)論:IVMEP在常規(guī)口服激素劑量的基礎(chǔ)上抑制活動(dòng)性SLE的免疫和炎癥反應(yīng)，相對(duì)安全，但作用不持久

Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE第27頁/共59頁MEP沖擊治療的不良反應(yīng)沖擊治療一般是安全的嚴(yán)重的副作用包括致死性心律失常面紅、血壓輕微升高、頭痛、高血糖相對(duì)多見骨無血管性壞死可見SLE第28頁/共59頁MEP及CTX靜脈沖擊聯(lián)合治療血管炎8例血管炎患者，外周神經(jīng)系統(tǒng)受累接受MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改善，2例無變化，1例死亡在病程短、接受3-4次沖擊治療的患者療效好

Intravenoustherapywithmethylprednisoloneandcyclophosphamideinvasculitisofperipheralnervoussystem.Evaluationof8patients.ArqNeuropsiquiatr.1998;56:274SLE第29頁/共59頁結(jié)論－IVMEP在SLE中的療效IVMEP具有明顯的抗炎癥和免疫抑制作用靜脈沖擊MEP會(huì)快速抑制SLE患者的免疫反應(yīng)，在2周內(nèi)臨床癥狀改善、抗dsDNA下降、C3水平回升這些作用在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)SLE，尤其LN有效SLE第30頁/共59頁結(jié)論－安全性IVMEP出現(xiàn)的不良反應(yīng)：大多數(shù)為感染低白蛋白血癥的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)大標(biāo)準(zhǔn)用法1g/d×3d可引起嚴(yán)重感染并發(fā)癥

Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370SLE第31頁/共59頁糖皮質(zhì)激素在RA中的應(yīng)用第32頁/共59頁改變/增加DMARDs起用MTXMTX其他單一DMARD聯(lián)合用藥MTX反應(yīng)欠佳聯(lián)合用藥其他單劑生物制劑單劑聯(lián)合用藥

早期確定RA的診斷記錄疾病活動(dòng)指標(biāo)評(píng)估預(yù)后

病人教育

3個(gè)月內(nèi)開始DMARDs

視情況使用NSAIDs可局部或口服小劑量激素≤10mg

理療/體療定期評(píng)估疾病活動(dòng)性2002年ACR修訂的RA治療指南療效好病情改善療效差(≥3個(gè)月)多種DMARD治療失敗癥狀性或結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)破壞手術(shù)第33頁/共59頁

強(qiáng)的松10mg／d或等效的其他GCs

迅速減輕多數(shù)患者的關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作

可用于伴有器官受累者

中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)（2003年）第34頁/共59頁28.7%12.8%58.5%國內(nèi)RA患者激素應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)第35頁/共59頁歷史回顧(1)上個(gè)世紀(jì)50年代，糖皮質(zhì)激素被大量應(yīng)用于治療RA，但長期20mg-40mg/d可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此后受到了冷落

80年代，作用再次被重新評(píng)價(jià)RA第36頁/共59頁歷史回顧(2)1995年，Kirwan認(rèn)為潑尼松7.5mg/d對(duì)于早期活動(dòng)性RA，可作為輔助性治療手段，能延緩關(guān)節(jié)破壞的放射學(xué)進(jìn)程，具有疾病控制作用2002年，ACR大會(huì)上展開了對(duì)治療RA是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭(zhēng)議Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142

RA第37頁/共59頁小劑量潑尼松治療RA安全、有效

治療RA每天劑量不應(yīng)超過10mg/d小劑量潑尼松能緩解RA的癥狀并具有疾病控制作用與其他DMARD合用建議同時(shí)服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法（DEXA）監(jiān)測(cè)骨密度RA第38頁/共59頁早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素一些學(xué)者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應(yīng)早期、大劑量和短期使用：1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時(shí)停用療效明顯、快且顯著改善多數(shù)癥狀較重的早期活動(dòng)性RA患者RARandomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18第39頁/共59頁潑尼松最初的劑量及其使用時(shí)機(jī)對(duì)其后來產(chǎn)生的臨床效果是非常關(guān)鍵，包括大劑量潑尼松在內(nèi)的聯(lián)合治療方法對(duì)早期RA患者損傷的抑制作用可持續(xù)多年，在隨訪中表現(xiàn)出關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展明顯緩慢RA早期、大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18第40頁/共59頁窗口期是否需要大劑量激素？但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的問題是患者死亡率增高、不良反應(yīng)突出，患者的耐受性差

有研究表明10-20%的患者才需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量

因而是否所有服用糖皮質(zhì)激素的患者都需要在“窗口期”應(yīng)用大劑量激素治療，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)RA第41頁/共59頁MP沖擊治療早期RA

劑量mg(n)患者評(píng)價(jià)醫(yī)生評(píng)價(jià)（療效是否大于6周）

40248/1610/14500226/1613/910002317/620/33w后仍具顯著療效

p<0.005p<0.01

BrJRheumatol.1988;27:211-214第42頁/共59頁國內(nèi)資料北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

中華全科雜志2005；4：153~155第43頁/共59頁資料和方法病歷選擇：

1999年1月至2003年3月門診就診及隨訪RA患者300例分組：初治選擇了慢作用藥物227例(75.66%)非激素組138例激素組89例第44頁/共59頁結(jié)果：一般情況第45頁/共59頁療效分析非激素組

MTX73例53.62%二聯(lián)59例42.75%MTX+HCQ28例47.46%MTX+SASP20例33.90%MTX+金制劑6例10.17%MTX+LEF4例6.78%MTX+依木蘭1例1.69%

三聯(lián)治療6例4.35%MTX+SASP+HCQ第46頁/共59頁療效分析激素組

P+MTX27例30.34%P+金制劑5例5.62%P+MTX+HCQ31例34.83%P+MTX+SASP16例17.98%P+MTX+LEF6例