神經(jīng)病學運動障礙性疾病

神經(jīng)病學運動障礙性疾病第1頁/共123頁本章重點運動障礙疾病的兩種臨床類型帕金森病主要的臨床特征3.帕金森病的治療方法4.肝豆狀核變性的病因和臨床表現(xiàn)5.肝豆狀核變性的實驗室檢查方法第2頁/共123頁第一節(jié)概述第3頁/共123頁肌張力增高-運動減少綜合征:蒼白球、黑質(zhì)病變特征:靜止性震顫\運動遲緩\肌強直肌張力降低-運動過多綜合征：尾狀核、殼核病變特征:異常不自主運動

運動障礙疾病(movementdisorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidialdisease)

隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙,肌力&感覺正常病變部位為基底節(jié)(basalganglia)概念兩類臨床綜合征第4頁/共123頁基底節(jié)3個主要神經(jīng)環(huán)路

皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核\殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì)

黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維

紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核\殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路圖11-1基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路第5頁/共123頁第二節(jié)帕金森病Parkinsondisease,PD第6頁/共123頁MonographbyJamesParkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans)第7頁/共123頁帕金森病(Parkinson

disease,PD)

中老年常見的黑質(zhì)和黑質(zhì)-紋狀體通路變性的疾病臨床特征:靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態(tài)異常概念病理特征:黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失路易體(Lewybody)形成第8頁/共123頁

60歲以上人群患病率1000/10萬兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性

國內(nèi)資料:65歲以上患病率1700/10萬,

其中40%~70%未診斷流行病學隨年齡患病率增高，80歲以上者患病率40%第9頁/共123頁特發(fā)性PD病因未明(IdiopathicParkinson

Disease)病因&發(fā)病機制1.遺傳

PD多為散發(fā),約10%

有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳

PARK1~10等10個單基因與PD有關(guān)家族性PD有關(guān)已確認3個基因產(chǎn)物α-突觸核蛋白(α-synuclein),

為PARK1基因突變,4q21-23

Parkin,為PARK2基因突變,6q25.2-27

泛素蛋白C末端羥化酶-L1,

為PARK5基因突變,4p14第10頁/共123頁流行病學:長期接觸殺蟲劑\除草劑\某些工業(yè)化學品與PD發(fā)病有關(guān)2.環(huán)境因素抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶

(MPTP)可造成猴PD模型病因&發(fā)病機制ATP↓自由基↑DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素第11頁/共123頁病因&發(fā)病機制

3.年齡老化

30歲后隨著年齡增長黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少酪氨酸羥化酶(TH)活性下降多巴脫羧酶(DDC)活性下降紋狀體DA遞質(zhì)水平減少第12頁/共123頁病因&發(fā)病機制

黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡

PD發(fā)病可能與多種因素有關(guān),多種發(fā)病機制參與遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀

生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸

細胞凋亡第13頁/共123頁

其他受累腦區(qū)中縫核迷走神經(jīng)背核病理

病變部位

黑質(zhì)藍斑典型病理特點黑質(zhì)\藍斑核含黑色素DA神經(jīng)元進行性大量喪失(50%~70%)殘留的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體第14頁/共123頁病理含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性\缺失正常腦PD腦第15頁/共123頁改良Bielschowsky銀染顯示含α-突觸核蛋白\泛素沉積病理Parkinson病黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元內(nèi)的Lewy體HE染色第16頁/共123頁生化病理ArvidCarlsson發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導功能及在控制運動中的作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學獎第17頁/共123頁生化病理黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗,維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動作,調(diào)節(jié)肌張力DA

ACh

調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能第18頁/共123頁PD:黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(＞80%)病理生理基礎(chǔ)DA↓ACh功能相對亢進肌張力↑,運動↓神經(jīng)生化改變與癥狀成正比

第19頁/共123頁黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDC↓TH↓DA↓PD的生化改變黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元自血流攝入第20頁/共123頁DA抑制-ACh興奮平衡失調(diào)凈效應:紋狀體抑制性遞質(zhì)GABA釋放↑生化病理PD患者:DA↓DA神經(jīng)元抑制紋狀體GABA遞質(zhì)釋放ACh神經(jīng)元興奮紋狀體GABA遞質(zhì)釋放PD運動障礙臨床表現(xiàn)豆狀核/殼核GABADAACh(＋)(—)(—)黑質(zhì)第21頁/共123頁DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑DA的合成\代謝途徑&PD治療藥物的作用機制生化病理第22頁/共123頁多在60歲后發(fā)病,偶有20余歲發(fā)病起病隱襲,緩慢進展臨床表現(xiàn)PD的一般特點首發(fā)癥狀:

靜止性震顫60%~70%

步態(tài)異常12%

肌強直10%

運動遲緩10%癥狀不對稱第23頁/共123頁1.靜止性震顫3.運動遲緩2.肌強直4.姿勢步態(tài)異常

PD主要的臨床癥狀臨床表現(xiàn)第24頁/共123頁

拇指與食指“搓丸樣”動作

(pill-rolling),4~6Hz靜止性震顫臨床表現(xiàn)1.靜止性震顫(statictremor)

多為首發(fā)癥狀，自一側(cè)上肢開始,不對稱靜止性震顫特點:安靜時出現(xiàn),隨意運動減輕緊張時加劇,入睡后消失第25頁/共123頁臨床表現(xiàn)70歲以上發(fā)病者,可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫1.靜止性震顫(statictremor)姿勢性震顫第26頁/共123頁診斷路徑要點提示臨床須高度注意震顫與活動的關(guān)系震顫為靜止性或動作性通?？商崾静∫蚺两鹕殪o止性震顫

第27頁/共123頁

鉛管樣強直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管臨床表現(xiàn)2.肌強直(rigidity)特點:被動運動關(guān)節(jié)時阻力增加鉛管樣強直第28頁/共123頁齒輪樣強直

(cogwheelrigidity)

肌強直＋靜止性震顫,均勻阻力有斷續(xù)停頓,似轉(zhuǎn)動齒輪臨床表現(xiàn)2.肌強直(rigidity)齒輪樣強直第29頁/共123頁與錐體束受損導致的肌張力增高或痙攣

(spasticity,折刀樣強直)鑒別折刀樣強直被動運動關(guān)節(jié)時,開始阻力明顯,隨后迅速減弱,如開水果刀樣常伴腱反射亢進&病理征臨床表現(xiàn)2.肌強直(rigidity)折刀樣強直第30頁/共123頁面具臉(maskedface)表情肌活動少,雙眼凝視,瞬目減少臨床表現(xiàn)3.運動遲緩(bradykinesia)

行走&轉(zhuǎn)身緩慢運動遲緩特點:隨意運動減少&緩慢第31頁/共123頁手指精細動作困難&僵住臨床表現(xiàn)3.運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)第32頁/共123頁步態(tài):

早期:下肢拖曳(freezing),上肢擺動消失后期:小步態(tài),啟動困難,慌張步態(tài)

(festination)姿勢:站-屈曲體姿臨床表現(xiàn)4.姿勢&步態(tài)異常第33頁/共123頁

轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬,用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動自坐位\臥位起立困難行走時小步前沖(慌張步態(tài)festinationgait)臨床表現(xiàn)4.姿勢步態(tài)異常慌張步態(tài)第34頁/共123頁

Myerson征:反復叩擊眉弓上緣→持續(xù)眨眼反應(正常人不持續(xù))臨床表現(xiàn)5.其他癥狀

瞼陣攣:閉合的眼瞼輕顫動

瞼痙攣:眼瞼不自主閉合第35頁/共123頁脂顏(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢進臨床表現(xiàn)5.其他癥狀

低血壓

認知功能減退，抑郁&視幻覺，甚至癡呆

自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:多汗\頑固性便秘&直立性低血壓第36頁/共123頁②基因檢測:用DNA印跡技術(shù)(southernblot)\PCR\DNA序列分析檢查家族性PD基因突變①生化檢測:高效液相色譜(HPLC)檢測CSF和尿中

HVA↓輔助檢查③PET&SPECT檢測:早期可顯示腦內(nèi)DAT功能顯著↓,DA遞質(zhì)合成↓,多巴胺D2受體早期超敏，后期低敏?？稍缙谠\斷&病情監(jiān)測④血&CSF常規(guī)檢查無異常,CT\MRI檢查無特征性所見

第37頁/共123頁PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-β-CIT示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像輔助檢查第38頁/共123頁1.PD臨床診斷標準診斷&鑒別診斷②四主征至少具備2項(第1項必備),癥狀不對稱運動遲緩(必備）靜止性震顫齒輪\鉛管樣肌強直步態(tài)異常①中老年發(fā)病,緩慢進行性病程③左旋多巴治療有效④患者無眼外肌麻痹\小腦體征\體位性低血壓\錐體系損害&肌萎縮第39頁/共123頁(4)變性(遺傳性)帕金森綜合征(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷(1)特發(fā)性震顫(2)抑郁癥(3)(繼發(fā)性)帕金森綜合征彌散性路易體病(DLBD)

肝豆狀核變性(WD)

亨廷頓舞蹈病(HD)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

進行性核上性麻痹(PSP)

皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)第40頁/共123頁

發(fā)病年齡早,姿勢性或動作性震顫,常影響頭部引起點頭或搖晃,無肌強直&運動遲緩飲酒&服心得安震顫顯著減輕約1/3的患者有家族史(1)特發(fā)性震顫2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷第41頁/共123頁(2)抑郁癥

可伴表情貧乏\言語單調(diào)\自主運動減少,與PD相似,二者常在同一患者并存無肌強直&震顫抗抑郁藥試驗治療有效2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷第42頁/共123頁(3)(繼發(fā)性)帕金森綜合征病因明確,例如:

腦外傷腦卒中病毒性腦炎藥物\重金屬&CO中毒2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷第43頁/共123頁(4)變性(遺傳性)帕金森綜合征

60~80歲多見臨床特征:癡呆\幻覺\帕金森綜合征運動障礙,

癡呆出現(xiàn)早,進展迅速,可有肌陣攣對左旋多巴反應不佳,對副作用極敏感診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷1)彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease,DLBD)第44頁/共123頁(4)變性(遺傳性)帕金森綜合征可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病,一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫,隨意運動加重,靜止減輕,有肌強直\動作緩慢或不自主運動肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅\銅藍蛋白\銅氧化酶活性↓,尿銅↑CT/MRI可見雙側(cè)豆狀核異常診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷2)肝豆狀核變性(Wilsondisease,WD)第45頁/共123頁(4)變性(遺傳性)帕金森綜合征

舞蹈-手足徐動樣不自主運動如運動障礙以肌強直\運動減少為主,易誤診PD

家族史(常染色體顯性遺傳)

伴癡呆\精神癥狀可鑒別遺傳學檢查(HD基因4p16.3)可確診

診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷3)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)第46頁/共123頁臨床癥狀體征:

錐體外系錐體系小腦自主神經(jīng)1)多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA)主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&病理分為:

紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)

橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第47頁/共123頁1)MSA:①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)

病理改變:累及尾狀核\殼核\蒼白球

臨床特征運動遲緩&肌強直,震顫不明顯可有錐體系\小腦&自主神經(jīng)癥狀(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第48頁/共123頁1)MSA:②Shy-Drager綜合征(SDS)

臨床特征:自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙排尿障礙(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第49頁/共123頁1)MSA:③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)

臨床特征:小腦\錐體系癥狀突出

MRI顯示:小腦&腦干萎縮(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第50頁/共123頁2)進行性核上性麻痹(PSP)

臨床特征:

核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能)

常伴額顳癡呆/假性球麻痹構(gòu)音障礙&錐體束征對左旋多巴反應差(5)帕金森疊加綜合征

CT/MRI特征:腦干上部萎縮診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第51頁/共123頁

臨床特征:

肌強直\運動遲緩\姿勢不穩(wěn)\肌張力障礙&肌陣攣皮質(zhì)復合感覺缺失\一側(cè)肢體忽略\失用\失語&癡呆眼球活動障礙\病理征左旋多巴治療無效3)皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)(5)帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2.鑒別診斷第52頁/共123頁神經(jīng)保護治療,減緩\阻斷神經(jīng)變性過程避免\推遲\減輕藥物并發(fā)癥&不良反應緩解癥狀,減輕生活殘疾治療治療目的第53頁/共123頁2.手術(shù)治療3.康復治療1.藥物治療促進DA釋放(金剛烷胺)

L-Dopa替代(L-Dopa)DA受體激動(溴隱亭)抗ACh(安坦)擬DA對癥治療,恢復DA-ACh平衡L-Dopa增效劑(恩托可朋)治療第54頁/共123頁DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑多巴胺合成&代謝途徑1.藥物治療治療第55頁/共123頁PD藥物治療作用位點1.藥物治療治療第56頁/共123頁副作用:

口干\視物模糊\便秘\排尿困難嚴重可有幻覺\妄想,可加重認知障礙青光眼\前列腺肥大禁用

對震顫\強直均有效,對運動遲緩療效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗膽堿能藥治療1.藥物治療第57頁/共123頁100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d

副作用:

不安\意識模糊\下肢網(wǎng)狀青斑\踝部水腫\心律失常慎用:腎功能不全\嚴重胃潰瘍\肝病禁用:哺乳期婦女及癲癇病史者治療1.藥物治療(2)金剛烷胺(amantadine)

促進DA釋放&減少DA再攝取,改善運動減少\強直

&震顫等,單獨或與安坦合用,適于早期輕癥患者第58頁/共123頁目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標準替代機制:外源性多巴胺前體(L-Dopa)→透過血腦屏障(BBB)→DA能神經(jīng)元攝取&脫羧→DA(3)DA替代藥物(L-Dopa,復方L-Dopa)對運動遲緩&肌強直療效好可改善PD病人所有臨床癥狀早期小劑量、晚期可合用DA受體激動劑治療1.藥物治療第59頁/共123頁2)復方L-Dopa(L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑)1)L-Dopa控釋劑(作用時間長)

Madopar

HBS息寧(SinemetCR)標準型美多芭(Madopar)--L-Dopa+芐絲肼帕金寧(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴水溶劑(起效快)彌散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代藥物

治療1.藥物治療第60頁/共123頁

小劑量開始:125mg(1/2片)開始,2~3次/d

緩慢加量注意:禁止合用VB6

L-Dopa,250mg治療1.藥物治療(3)DA替代藥物

1)L-Dopa第61頁/共123頁

小劑量開始:開始用62.5mg(1/4片),bid-tid

緩慢加量:視癥狀控制增至125mg,bid-tid

最大劑量:250mg,tid-qid

劑量個體化:根據(jù)年齡\癥狀類型&嚴重度確定注意副作用標準劑Madopar250(L-Dopa+芐絲肼)2)復方L-Dopa

首選藥治療1.藥物治療(3)DA替代藥物

第62頁/共123頁日期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第4~5W111/21/2第6~7W1111/2首選藥物:標準劑型美多芭(Madopar)250,用法空腹用藥(餐前1h&餐后2h)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物

第63頁/共123頁適用于癥狀波動\早期輕癥患者不能替代美多芭作為首選藥物控釋劑缺點:生物利用度較低,起效緩慢

優(yōu)點:血藥濃度穩(wěn)定,作用時間長,利于控制癥狀波動MadoparHBS(L-Dopa+芐絲肼)息寧(SinemetCR)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物

2)復方L-Dopa

第64頁/共123頁水溶劑適用于適應證:

吞咽障礙需迅速改善癥狀者清晨運動不能“開”期延遲,下午“關(guān)閉”狀態(tài)劑末肌張力障礙患者

10min起效,

作用維持時間同標準型美多芭快治療1.藥物治療(3)DA替代藥物

2)復方L-Dopa

第65頁/共123頁禁用:狹角型青光眼、精神病慎用:活動性消化道潰瘍急性副作用:

惡心\嘔吐\體位性低血壓,偶有心律失常遲發(fā)合并癥:

癥狀波動\異動癥\精神癥狀(3)DA替代藥物--副作用治療1.藥物治療第66頁/共123頁治療增加每日服藥次數(shù)增加每日服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥①劑末效應(wearing-off)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)1)癥狀波動(motorfluctuation)

表現(xiàn)每次用藥有效時間↓出現(xiàn)運動功能下降用藥后又改善第67頁/共123頁②“開-關(guān)”(on-off)現(xiàn)象表現(xiàn):

運動不能(關(guān))與運動改善(開)交替出現(xiàn)開期常伴異動癥關(guān)期可僵住(freezing)

與服藥時間\血藥濃度無關(guān)治療可試用

DA受體激動劑控釋型息寧1)癥狀波動(motorfluctuation)

治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)第68頁/共123頁治療1.藥物治療運動癥狀波動的機制&治療時間

疾病晚期療效不持續(xù)

時間

疾病早期，療效持續(xù)

時間

增加服藥次數(shù)，以獲得持續(xù)療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度第69頁/共123頁表現(xiàn):

舞蹈-手足徐動單調(diào)刻板不自主動作肌張力障礙分類:①劑峰運動障礙②雙向運動障礙③肌張力障礙2)異動癥(dyskinesia)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)第70頁/共123頁表現(xiàn):

血藥濃度高峰期

(用藥1~2h)出現(xiàn)運動增多與用藥過量&DA受體超敏有關(guān)①劑峰運動障礙(peak-dosedyskinesia)治療:

減少復方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA

受體激動劑2)異動癥(dyskinesia)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)第71頁/共123頁表現(xiàn):

劑初&劑末期運動障礙

(onset&end-of-dosedyskinesia)

機制不清,治療困難②雙相運動障礙(biphasicdyskinesia)治療:

用彌散型美多芭增加服藥次數(shù)加用DA受體激動劑2)異動癥(dyskinesia)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)第72頁/共123頁

表現(xiàn):

足\小腿痛性痙攣多發(fā)于清晨服藥前清晨肌張力障礙

(early-morningdystonia)③肌張力障礙(dystonia)2)異動癥(dyskinesia)治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)治療:

睡前用控釋片或長效

DA受體激動劑起床前服彌散型美多芭或標準劑根據(jù)劑峰\劑末運動障礙發(fā)生時間增減復方

L-Dopa用量

第73頁/共123頁開關(guān)L-Dopa關(guān)期肌張力不全劑初異動癥劑未異動癥峰期異動癥Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia異動癥的分類治療1.藥物治療第74頁/共123頁表現(xiàn)多樣:

生動的夢境抑郁\焦慮\欣快\輕躁狂錯覺\幻覺\精神錯亂意識模糊治療:調(diào)整藥物&劑量,無效可用奧氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神癥狀治療1.藥物治療(3)DA替代藥物--副作用(遲發(fā)并發(fā)癥)第75頁/共123頁疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神經(jīng)元進行性變性死亡L-Dopa遲發(fā)合并癥發(fā)生機制治療1.藥物治療第76頁/共123頁藥效并發(fā)癥病程

5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知障礙1.47L-Dopa遲發(fā)合并癥治療1.藥物治療第77頁/共123頁并發(fā)癥生活質(zhì)量EarlyorlateuseL-Dopa?權(quán)衡利弊,老年期≥65歲早期小劑量使用L-Dopa

遲用L-Dopa不利:藥物療效↓活動能力生活質(zhì)量↓工作能力↓死亡率可能↑治療1.藥物治療第78頁/共123頁激活D1\D2受體,藥效強,作用長開始0.025mg/d,每隔5d增加0.025mg

有效劑量0.375~1.5mg/d,最大劑量不>2.0mg/d培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療1.藥物治療(4)DA受體激動劑第79頁/共123頁

激活D2受體,副作用與L-Dopa類似開始0.625mg/d,每隔3~5d增加0.625mg

有效劑量7.5~15mg/d,最大劑量不超過20mg/d溴隱亭(bromocriptine)治療1.藥物治療(4)DA受體激動劑第80頁/共123頁激活D2,D3受體劑量50~150mg/d吡貝地爾(Trastal,泰舒達)治療1.藥物治療(4)DA受體激動劑普拉克索第81頁/共123頁年輕PD患者早期可單用,中晚期患者與復方L-Dopa合用治療1.藥物治療(4)DA受體激動劑藥物劑量作用受體溴隱停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)協(xié)良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒達50~150mg/dD2(+),D3(+)第82頁/共123頁

早期病人可單用中期病人可與復方L-Dopa合用不易引起異動癥&癥狀波動

協(xié)同復方L-Dopa的\作用,減少Madopar用量延緩開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)用作神經(jīng)保護劑(與維生素E合用)抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解,增加腦內(nèi)DA含量治療1.藥物治療(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑--L-Dopa增效劑第83頁/共123頁副作用:

口干\胃納減退

\體位性低血壓等慎用:胃潰瘍患者用法:2.5~5mg,2次/d(早\午)

可引起失眠,避免傍晚服用治療1.藥物治療(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑思吉寧(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)第84頁/共123頁增加腦內(nèi)DA含量機制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質(zhì)細胞內(nèi)DA降解增強Madopar療效減少癥狀波動單獨使用無效治療1.藥物治療(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑思柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)第85頁/共123頁蒼白球\丘腦底核毀損切除術(shù)腦深部電刺激(DBS)細胞移植術(shù)總體評價:

不適合早期患者,術(shù)后仍須堅持服藥毀損術(shù)有效,但不提倡

DBS是中晚期PD患者藥物治療無效時的較好選擇細胞移植術(shù)尚處在實驗室階段治療2.外科治療第86頁/共123頁①蒼白球\丘腦底核毀損切除術(shù)丘腦毀損切除手術(shù):對震顫有效蒼白球毀損切除手術(shù):對運動遲緩有效適應證:

單側(cè),以震顫強直為主藥物治療失敗或出現(xiàn)不能耐受的副作用禁忌證:腦卒中史治療2.外科治療第87頁/共123頁②腦深部電刺激(DBS)適應證:

藥物治療失效不能耐受&出現(xiàn)異動癥患者對年齡較輕,一側(cè)的震顫、強直療效好術(shù)后仍需藥物治療

治療2.外科治療刺激靶點:丘腦底核,蒼白球原理:糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出,改善癥狀第88頁/共123頁ActivaTM運動控制系統(tǒng)治療2.外科治療②腦深部電刺激(DBS)第89頁/共123頁③細胞移植術(shù)供體:自體或胎兒腎上腺髓質(zhì)&黑質(zhì)靶點:殼核&尾狀核目標:移植細胞繼續(xù)合成釋放DA目前仍處于試驗階段治療2.外科治療第90頁/共123頁加強護理,減少并發(fā)癥:晚期臥床者適用功能訓練:語言\進食\行走等訓練&指導

改進日常用具房間\衛(wèi)生間的扶手,防滑橡膠桌墊,餐具把手提高生活自理能力治療3.康復治療第91頁/共123頁體現(xiàn)人文關(guān)懷改善生活質(zhì)量第92頁/共123頁變性疾病,無根治方法早期患者:合理的DA治療,可維持數(shù)年工作&

生活自理能力晚期患者:全身僵直,臥床不起常見的死因：肺炎、骨折等并發(fā)癥預后第93頁/共123頁例1.35歲男性左手靜止性震顫,伴動作緩慢1年叔叔年輕時有類似病史先用激動劑再用美多芭(應非常敏感)PD患者用藥舉例第94頁/共123頁例2.55歲,男性,作家

2年前出現(xiàn)左側(cè)肢體震顫&動作慢近1年右上肢亦出現(xiàn)明顯震顫可用美多芭&安坦PD患者用藥舉例第95頁/共123頁可加用美多芭例3.67歲,女性PD病史3年半一直用受體激動劑治療,有一定的療效近半年出現(xiàn)走路不穩(wěn)PD患者用藥舉例第96頁/共123頁例4.66歲男性,PD病史5年半一直用美多芭治療,250mg,3次/d,療效較好近半年藥效時間由每次控制4.5h減到3~3.5h可用美多芭緩釋劑PD患者用藥舉例第97頁/共123頁例5.69歲男性,患PD9年半曾用過受體激動劑&美多芭等治療有效現(xiàn)服息寧250mg,4次/d近2月服藥后2~3h出現(xiàn)異動癥應將緩釋劑改為普通制劑PD患者用藥舉例第98頁/共123頁謝謝第99頁/共123頁第三節(jié)肝豆狀核變性HepatolenticularDegeneration,HLD第100頁/共123頁本節(jié)重點肝豆狀核變性的病因和臨床表現(xiàn)肝豆狀核變性的實驗室檢查方法第101頁/共123頁概念常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙→腦基底節(jié)變性&肝功能損害也稱Wilson病(WD),Wilson(1912)首先描述患病率0.5~3/10萬,我國較多見

臨床特征:

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):錐體外系癥狀、精神癥狀角膜:K-F色素環(huán)肝硬化\腎功能損害第102頁/共123頁病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因13q14-3突變臨床癥狀

P

型銅轉(zhuǎn)運ATP

酶第103頁/共123頁遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%

P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶

(WD蛋白)3個功能區(qū)金屬離子結(jié)合區(qū)

ATP酶功能區(qū)跨膜區(qū)

WD基因位于

13q14-3

多種突變型基因突變位點位于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦\肝\腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅↑病因&發(fā)病機制第104頁/共123頁神經(jīng)元顯著減少\脫失,軸突變性,星形膠質(zhì)細胞增生殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵病理病變累及肝\腦\腎&角膜等細胞脂肪變性\含銅顆粒增加\線粒體破壞肝細胞灶性壞死\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積肝腦角膜第105頁/共123頁緩慢發(fā)展,可階段性緩解\加重,亦可進展迅速臨床表現(xiàn)常見于兒童期&青少年期，同胞中常有同病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀&體征眼部K-F環(huán)

其他:腎功能損害,骨&皮膚改變

肝臟硬化等肝臟損害癥狀

第106頁/共123頁1.神經(jīng)&精神癥狀臨床表現(xiàn)尾狀核\殼核受損征:

靜止性或姿勢性震顫\肌強直\運動遲緩\屈曲姿勢\慌張步態(tài)\構(gòu)音障礙\舞蹈-手足徐動小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙大腦皮層受損征:

精神異常:癡呆,反應遲鈍,記憶力減退,情感

\行為\人格異常,幻覺罕見,可發(fā)生癲癇發(fā)作第107頁/共123頁眼部K-F環(huán)本病特征性體征角膜色素(Kayser-Fleischerring,KF)環(huán)臨床表現(xiàn)2.眼部&肝臟異常

肝硬化→突發(fā)性肝功能衰竭

可伴脾腫大→溶血性貧血&血小板/白細胞/紅細胞減少癥

可伴食道靜脈曲張→嘔血第108頁/共123頁臨床表現(xiàn)

腎功損害→腎性糖尿\蛋白尿\腎小管性酸中毒3.其他

皮膚色素沉著:面部&雙小腿伸側(cè)

鈣\磷代謝障礙→骨質(zhì)疏松\骨&軟骨變性第109頁/共123頁血清CP<0.2g/L(正常值0.26~0.36)，<80mg/L是診斷本病的強烈證據(jù)

銅氧化酶活力<0.2光密度(正常值0.2~0.532)

尿銅排泄>100ug/24h(正常<70)輔助檢查1.血清銅&銅藍蛋白(CP)