白血病的診療進(jìn)展

白血病的診療進(jìn)展第1頁/共62頁白血病診療進(jìn)展一.診斷的進(jìn)展二.治療的進(jìn)展第2頁/共62頁一.診斷進(jìn)展1.WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎(chǔ)的FAB分型。2.免疫學(xué)（I）的引入，不但使急性白血病更準(zhǔn)確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎(chǔ)的“生物導(dǎo)彈”治療提供理論依據(jù)。3.遺傳學(xué)（C）及分子生物學(xué)（M）雖然目前尚不絕對是急性白血病診斷的“硬指標(biāo)”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點(diǎn)藥”）及判斷預(yù)后的決定因素。第3頁/共62頁診斷進(jìn)展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)

慢性白血病(CL)2.根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列劃分急性白血病(AL)急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)

多毛細(xì)胞白血病(HCL)

幼淋巴細(xì)胞白血病第4頁/共62頁1.急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學(xué))

分類

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三國協(xié)作組1985年修訂。

FAB分型已為世界公認(rèn)，我國的分類標(biāo)準(zhǔn)與

FAB分類基本一致。

第5頁/共62頁

急性髓細(xì)胞性白血病

(acutemyeloidleukemia，AML)

M0:急性髓細(xì)胞白血病，微分化型，原始細(xì)胞在形態(tài)上類似淋巴細(xì)胞，但髓

系細(xì)胞表面標(biāo)志如CD33(+)或CD13(+)，淋巴系抗原(—)

M1:急性粒細(xì)胞白血病，未分化型，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞(NEC)中≥90%

M2:急性粒細(xì)胞白血病，部分分化型，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中占30-89%

M3:急性早幼粒細(xì)胞白血病，早幼粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%

M4:急性粒-單核細(xì)胞白血病，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%，各階段單核

細(xì)胞≥20%

M4EO：在M4基礎(chǔ)上，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%

M5:急性單核細(xì)胞白血病

M5a:原始單核細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥80%

M5b：原始單核細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中占30-79%

M6:紅白血病，幼紅細(xì)胞≥50%，原粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%

M7:急性巨核細(xì)胞白血病，原始巨核細(xì)胞≥30%

第6頁/共62頁急性淋巴細(xì)胞白血病

(acutelymphoblasticleukemia，ALL)

L1:

小細(xì)胞型（直徑≤12μm），胞漿少，染色淺，核仁不明顯

L2:

混合細(xì)胞型，原始和幼稚淋巴細(xì)胞大小不均，以大

細(xì)胞（直徑≤12μm）偏多

L3:

大細(xì)胞型，B細(xì)胞系，胞漿多，嗜堿性，染色深，空泡多，

核仁明顯且多

第7頁/共62頁免疫學(xué)檢查根據(jù)白血病細(xì)胞免疫學(xué)標(biāo)志區(qū)分急淋與急非淋，

T細(xì)胞急淋與B細(xì)胞急淋。(一)ALL各亞型細(xì)胞表面主要陽性標(biāo)志裸型(Null-ALL):HLA-DR，其他CD大多數(shù)陰性。普通型(C-ALL):CD10、CD19。前B細(xì)胞型(Pre-B-ALL):CD19、CD20、CD22、CyuB細(xì)胞型(B-ALL):CD19、CD20、CD22、SmIg前T細(xì)胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。T細(xì)胞型(T-ALL):CD7、CD5、CD2、CD3、

CD4、CD8。第8頁/共62頁(二)AML各亞型細(xì)胞表面主要陽性標(biāo)志M1:CD33、CD13、CD15。M2:同M1。M3:CD33、CD13、CD15，但HLA-DR及CD34應(yīng)陰性。M4:CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。M5:同M4。M6:CD33、CD13。CD71(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)、血型糖蛋白A、紅細(xì)胞膜收縮蛋白M7:CD41、CD42、CD61、VWF。第9頁/共62頁DiagnosticTechniques

(Cytogenetics)第10頁/共62頁染色體和基因改變克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關(guān)系。1.t(8；21):10~15%的AML，主要為M2。2.t(15；17):AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):5%的AML，主要見于M4E0。4.t(9：22):25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。5.N-ras癌基因點(diǎn)突變，p53、Rb抑癌基因失活.第11頁/共62頁t(15;17)* PML-Retinoicacid M3(100%) receptor inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%) t(16;16)*

t(8;21)* AML1-ETO M2 +8 AML(<10%) AML

t(9;22) BCR-ABL postCML

del5or7 Unknown secondaryAML

Complex AML(15%) secondaryAML

COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINAML第12頁/共62頁APLwitht(15;17)

PML-RAR第13頁/共62頁Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO

第14頁/共62頁t(1;19) E2A-PBX1 Pre-Bt(4;11) AF4-MLL CD10neg. Bcell t(8;14) MYC-Iggenes B-cell,L3(100%) t(9;22)? BCR-ABL mixedlineage t(12;21)* TEL-AML1 pre-B+4,+10* Unknown pre-pre-B,hyperdip

t(1;14) TAL1-Tcellreceptor T-cell * COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINALL第15頁/共62頁DetectionoffusiongenesbyFISH第16頁/共62頁遺傳學(xué)、分子生物學(xué)與預(yù)后關(guān)系1.預(yù)后良好：

t(15;17)*PML/RARaM3、

inv(16)*CBFB-MYH11M4E t(8;21)* AML1-ETOM2

2.預(yù)后中等：

正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11

3.預(yù)后不良：

復(fù)雜、inv（3）、t（6，9）t（6，11）

del（5q-）、t（9，22）第17頁/共62頁遺傳學(xué)、分子生物學(xué)與預(yù)后關(guān)系1.預(yù)后良好：

FLT-3（—）,NPM1（+）2.預(yù)后不良：

FLT-3（+）,NPM1（—），c-kit(+)第18頁/共62頁二.治療進(jìn)展

近年進(jìn)展頗快（一）基本治療:

無菌技術(shù)(層流病房)

白血病細(xì)胞祛除成分輸血營養(yǎng)療法第19頁/共62頁（二）白血病治療

1.誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)化

2.分層治療（強(qiáng)化治療的個(gè)體化）

3.難治復(fù)發(fā)病例耐藥逆轉(zhuǎn)的手段

4.干細(xì)胞移植的地位

5.靶點(diǎn)藥物的使用6.去甲基化藥物（地西他賓等）

二.治療進(jìn)展第20頁/共62頁（二）白血病治療急性白血病的治療第一階段：誘導(dǎo)緩解第二階段：鞏固維持、強(qiáng)化治療。二.治療進(jìn)展第21頁/共62頁

第一階段誘導(dǎo)緩解方案：

ANLL

成年人、增生活躍的白血病

DA（DNR45mg/m2/d，d1—3，

Ara-c200mg/d，d1—7）

HA、MA

老年、低增生性白血病：

小劑量Ara-c、口服去甲氧柔紅霉素膠囊、CAG（預(yù)激方案）第22頁/共62頁ANLL-M3的治療：

1.全反式維甲酸（誘導(dǎo)分化）、砷劑（誘導(dǎo)凋亡）

2.DIC及原發(fā)纖溶的防治

3.砷劑/維甲酸與化療交替。第23頁/共62頁

第一階段誘導(dǎo)緩解方案：

ALL根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)分層治療：分標(biāo)危組及高危組：大于等于3分為高危組第24頁/共62頁第25頁/共62頁第26頁/共62頁第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征完全消失,血象、

骨髓象完全恢復(fù)正常。

部分緩解(PR):

血象基本正常、原始細(xì)胞5-20%

未緩解（NR）：原始大于20%

第27頁/共62頁現(xiàn)在觀點(diǎn)：

更強(qiáng)調(diào)遺傳學(xué)及分子生物學(xué)緩解

MRD的檢測敏感性：

FISH（熒光原位雜交）

RT-PCR

（BCR/ABL，ETO，PML/RARa，WT1）

FCM流式第28頁/共62頁第二階段：

強(qiáng)化及鞏固治療方案：

（原則：個(gè)體化、分層治療）

ANLL以中、大劑量Ara-C為主。

（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。

ALL強(qiáng)化治療:（車輪戰(zhàn)）

B細(xì)胞型HD-MTX為主

T細(xì)胞型HD-Ara-C為主第29頁/共62頁

預(yù)后不良組有條件者、低于45歲可作骨髓移植或干細(xì)胞移植

1012108～9104～5102↓臨床表現(xiàn)CR鞏固、強(qiáng)化帶瘤生存第30頁/共62頁移植的分類：1.根據(jù)干細(xì)胞來源：自體、同血緣異基因、非血緣異基因2.采集方式：骨髓、外周血干細(xì)胞、臍帶血3.HLA相合情況

HLA全相合、HLA不全合、半相合（單倍體）4.預(yù)處理方式含TBI、不含TBI（BU/CY、改良BU/CY）5.預(yù)處理力度：清髓、非清髓（減低劑量、免疫抑制）第31頁/共62頁移植現(xiàn)代觀點(diǎn)1.預(yù)后良好、中等（低、中）危組

強(qiáng)化治療與移植的五年DSF無差異；

預(yù)后不良組（高危組）異基因移植后五年生存率明顯高于單強(qiáng)化治療組。2.移植難點(diǎn)原來：能否成功植入現(xiàn)在：平衡GVHD與GVL（防復(fù)發(fā)的重要因素）的關(guān)系第32頁/共62頁

并發(fā)癥的治療:

包括CNSL的預(yù)防和治療。

ALL、M3、急單

第33頁/共62頁治療目標(biāo)：原來：臨床緩解、血液學(xué)緩解現(xiàn)在：遺傳學(xué)、分子生物學(xué)治愈

第34頁/共62頁慢性粒細(xì)胞白血病第35頁/共62頁一.診斷進(jìn)展Ph染色體與BCR/ABL融合基因第36頁/共62頁ph染色體t(9;22)(q34;q11)：

bcr/abl融合基:9號染色體長臂原癌基因c-abl

易位至22號染色體長臂斷裂點(diǎn)集中區(qū)bcr

蛋白p210:

增強(qiáng)酪氨酸激酶活性，刺激粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖。第37頁/共62頁Translocationoft(9;22)inCML第38頁/共62頁SignalingPathways第39頁/共62頁第40頁/共62頁第41頁/共62頁診斷(慢性期)臨床表現(xiàn)：脾大：高代謝：低熱、乏力、多汗、體重減輕、(2)血象：WBC↑

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分降低。(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ級，粒系增生(原始細(xì)胞﹤10%)。(4)ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性。(5)CFU-GM培養(yǎng)：集落及集簇增加。第42頁/共62頁病程演變

加速期具有下列二項(xiàng)或以上，排除其他原因可考慮為本期：(1)不明原因的發(fā)熱、貧血、出血傾向，和/或骨疼。(2)脾臟進(jìn)行性腫大。(3)非藥物所致血小板進(jìn)行性增高或下降。(4)原粒細(xì)胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。(5)外周血嗜堿粒細(xì)胞>20%。(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(8)對常用的治療藥物無反應(yīng)。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF第43頁/共62頁急變期具有下列一項(xiàng)者可診斷為本期：骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋﹥30%，或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2)外周血中原始粒+早幼粒細(xì)胞﹥30%。(3)有髓外原始細(xì)胞浸潤。此期臨床癥狀，體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。

出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。

第44頁/共62頁二.治療進(jìn)展

伊馬替尼（imatinib）

新型分子靶向治療藥物，選擇性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干細(xì)胞移植患者首選方案：

慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急變期（800mg/d）第45頁/共62頁二.治療進(jìn)展

尼諾替尼（達(dá)希那）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效。第46頁/共62頁二.治療進(jìn)展

達(dá)沙替尼（施達(dá)賽）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效，可透過血腦屏障。第47頁/共62頁慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的診治第48頁/共62頁

CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細(xì)胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,國內(nèi)發(fā)病率約為0.3/10萬人。臨床病程及預(yù)后多樣，部分患者生存期可長達(dá)10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第49頁/共62頁CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第50頁/共62頁CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第51頁/共62頁un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片第52頁/共62頁CLL外周血和淋巴結(jié)病理第53頁/共62頁CLL免疫表型特點(diǎn)：第54頁/共62頁CLL染色體核型異常與預(yù)后關(guān)系第55頁/共62頁分子標(biāo)記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.Blood1999;94:1840–1847.第56頁/共62頁ZAP-70表達(dá)與IgVH基因高度相關(guān)CrespoM,etal.NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH8060