天然藥物化學(xué)生物堿

天然藥物化學(xué)生物堿1/175天然藥物化學(xué)生物堿2/175一、概述十九世紀(jì)德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載藥品及其制劑達六十余種植物中存在生物堿大多有顯著生理活性如：天然藥物化學(xué)生物堿3/175一、概述

鴉片中嗎啡——鎮(zhèn)痛作用麻黃中麻黃堿——止喘作用長春花中長春堿——抗癌活性黃連中小檗堿——抗菌消炎作用

山莨菪堿——抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)研究為合成藥品提供了線索，如：天然藥物化學(xué)生物堿4/175一、概述植物古柯中有效成份古柯堿（cocaine）雖有很強局部麻醉作用，不過毒性較大，久用易成癮普魯卡因procaine(合成品)局麻藥古柯堿cocaine（可卡因）天然藥物化學(xué)生物堿5/175指天然產(chǎn)一類含氮有機化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強生理活性。一、概述㈡分布

存在于一百多個科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。㈠生物堿定義天然藥物化學(xué)生物堿6/175一、概述1.游離堿：堿性極弱，以游離堿形式存在。2.成鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊酸類：烏頭酸、綠原酸等無機酸：硫酸、鹽酸等。3.苷類：以苷形式存在于植物中；4.酯類：各種吲哚類生物堿分子中羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中氮氧化物約一百余種。㈢存在形式天然藥物化學(xué)生物堿7/175一、概述㈣命名規(guī)則1.類型命名⑴基核化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以起源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成份命名⑴以植物起源屬、種名稱命名；如一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名；如：pelletierine天然藥物化學(xué)生物堿8/175一、概述㈤分類方法1.按植物起源分類；如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；如：起源于鳥氨酸吡咯生物堿。天然藥物化學(xué)生物堿9/175本章內(nèi)容天然藥物化學(xué)生物堿10/175結(jié)構(gòu)特點二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)一類生物堿。ephedrinepseudoephedrine天然藥物化學(xué)生物堿11/175麻黃堿特點:二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）

游離時可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。天然藥物化學(xué)生物堿12/175二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）

秋水仙堿colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細胞生長作用益母草堿leonurine對動物子宮有增加其擔(dān)心性與節(jié)律性作用天然藥物化學(xué)生物堿13/175二、分類㈡吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生生物堿。主要分：簡單吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。天然藥物化學(xué)生物堿14/175二、分類㈡吡咯衍生物簡單吡咯衍生物紅古豆堿cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無活性）（有活性）似阿托品藥品散瞳等作用天然藥物化學(xué)生物堿15/175二、分類㈡吡咯衍生物野百合堿monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物天然藥物化學(xué)生物堿16/175二、分類㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine天然藥物化學(xué)生物堿17/175二、分類㈢吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）天然藥物化學(xué)生物堿18/175二、分類㈢吡啶衍生物actinidinericininecytisine天然藥物化學(xué)生物堿19/175二、分類㈢吡啶衍生物matrineoxymatrine天然藥物化學(xué)生物堿20/175二、分類㈣莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）古柯生物堿（cocaalkaloids）天然藥物化學(xué)生物堿21/175二、分類莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成酯：莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合天然藥物化學(xué)生物堿22/175二、分類顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）莨菪堿hyoscyamine阿托品atropine東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine天然藥物化學(xué)生物堿23/175二、分類古柯生物堿（cocaalkaloids）愛康寧ecgonine古柯堿cocaine天然藥物化學(xué)生物堿24/175二、分類㈤喹啉衍生物喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開環(huán)成鹽溶于水天然藥物化學(xué)生物堿25/175二、分類㈥異喹啉衍生物分：1-苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型原小檗堿型阿樸啡型原阿樸啡型嗎啡烷型原托品堿型異喹啉isoquinoline天然藥物化學(xué)生物堿26/175二、分類㈥異喹啉衍生物1-苯甲基異喹啉型那可丁narcotine存在于鴉片中，含有鎮(zhèn)咳作用與可待因相同，但無成癮性，可替換可待因。1-benzyl-isoquinoline天然藥物化學(xué)生物堿27/175二、分類雙苯甲基異喹啉型唐松草堿thalicarpine天然藥物化學(xué)生物堿28/175二、分類原小檗堿型protoberberine小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine天然藥物化學(xué)生物堿29/175二、分類原小檗堿型四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB天然藥物化學(xué)生物堿30/175二、分類阿樸啡型阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine天然藥物化學(xué)生物堿31/175二、分類原阿樸啡型原阿樸啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）天然藥物化學(xué)生物堿32/175二、分類嗎啡烷型嗎啡烷morphinane嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine天然藥物化學(xué)生物堿33/175二、分類原托品堿型原托品堿protopine天然藥物化學(xué)生物堿34/175二、分類㈦菲啶（phenanthridine）衍生物屬異喹啉類衍生物，主要類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶天然藥物化學(xué)生物堿35/175二、分類㈦菲啶（phenanthridine）衍生物苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類白屈菜堿chelidonine石蒜堿lycorine天然藥物化學(xué)生物堿36/175二、分類㈧吖啶酮（acridone）衍生物吖啶山油柑堿acronycine含有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已經(jīng)有些人工合成品。天然藥物化學(xué)生物堿37/175二、分類㈨吲哚（yinduo）衍生物吲哚麥角新堿ergonovineergometrine天然藥物化學(xué)生物堿38/175二、分類㈨吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹堿ellipticine抗癌作用，低毒。天然藥物化學(xué)生物堿39/175二、分類㈩咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼天然藥物化學(xué)生物堿40/175二、分類(十一)喹唑酮（quinazolidone）衍生物喹唑酮常山堿-dichroinefebrifugine抗瘧作用天然藥物化學(xué)生物堿41/175二、分類(十二)嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用天然藥物化學(xué)生物堿42/175二、分類(十三)甾體生物堿類貝母堿peimineverticine天然藥物化學(xué)生物堿43/175二、分類(十四)萜生物堿類石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine天然藥物化學(xué)生物堿44/175二、分類(十五)大環(huán)生物堿類美登堿maytansine高效低毒、安全幅度大抗癌活性成份天然藥物化學(xué)生物堿45/175二、分類(十六)其它類型生物堿四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine蓮氏花烷hasubanane間千金藤堿metaphanine短防已堿acutumine天然藥物化學(xué)生物堿46/175本章內(nèi)容天然藥物化學(xué)生物堿47/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)（一）普通性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點。少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜堿dl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline天然藥物化學(xué)生物堿48/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。天然藥物化學(xué)生物堿49/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿（黃色）天然藥物化學(xué)生物堿50/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)3.味覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。有產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。如：菸堿中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。天然藥物化學(xué)生物堿51/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)*酸、堿均為1%。6.溶解度(1)游離堿類別極性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性較弱脂溶性—

++

—季銨堿強水溶性+

—

++氮氧化物半極性中等水溶+

±

++兩性:Ar-OH較弱脂溶性—

+++-COOH強水溶性+

—

++天然藥物化學(xué)生物堿52/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)少數(shù)酚性堿，因為各種原因而造成不溶堿水中。如：去甲基粉防已堿因為空間位阻及能形成份子內(nèi)氫鍵不易溶于堿水Ar-OH天然藥物化學(xué)生物堿53/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)6.溶解度

(2)成鹽Alk

多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。含氧酸鹽水溶性往往較大。與大分子有機酸所形成鹽水溶性差與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性很好。天然藥物化學(xué)生物堿54/175三、理化性質(zhì)（二）堿性（二）堿性1.堿性起源2.堿性強弱表示方法天然藥物化學(xué)生物堿55/175三、理化性質(zhì)（二）堿性2.堿性強弱表示方法天然藥物化學(xué)生物堿56/175三、理化性質(zhì)（二）堿性

3.影響堿性強弱原因（1）雜化方式天然藥物化學(xué)生物堿57/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應(yīng)連接供電基團則使堿性增強。天然藥物化學(xué)生物堿58/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應(yīng)ABab天然藥物化學(xué)生物堿59/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團，堿性減弱。天然藥物化學(xué)生物堿60/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應(yīng)氮原子孤電子對處于P~共軛體系時，堿性減弱。天然藥物化學(xué)生物堿61/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應(yīng)誘導(dǎo)——場效應(yīng)：堿性降低。天然藥物化學(xué)生物堿62/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（3）立體原因叔胺分子——堿性降低但如：苦參堿——使堿性增強天然藥物化學(xué)生物堿63/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內(nèi)氫鍵

若能形成穩(wěn)定分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強。（指成鹽時接收質(zhì)子能形成穩(wěn)定分子內(nèi)氫鍵）天然藥物化學(xué)生物堿64/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內(nèi)氫鍵天然藥物化學(xué)生物堿65/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內(nèi)氫鍵天然藥物化學(xué)生物堿66/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)天然藥物化學(xué)生物堿67/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)天然藥物化學(xué)生物堿68/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)天然藥物化學(xué)生物堿69/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)pKa=11.53小檗堿（醇胺型）小檗堿（季銨型）天然藥物化學(xué)生物堿70/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)N原子處于稠環(huán)“橋頭”——張力較大天然藥物化學(xué)生物堿71/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)

互變異構(gòu)條件：①環(huán)叔胺分子，氮原子α、β位有雙鍵；②環(huán)叔胺分子，氮原子α位有-OH；③處于稠環(huán)橋頭N，不能異構(gòu)化。天然藥物化學(xué)生物堿72/175三、理化性質(zhì)（二）堿性3.影響堿性強弱原因堿性強弱：天然藥物化學(xué)生物堿73/175三、理化性質(zhì)（二）堿性

比較堿性強弱：天然藥物化學(xué)生物堿74/175三、理化性質(zhì)生物堿與酸成鹽，對質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。

季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及含有包括氮原子跨環(huán)效應(yīng)形式存在生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。（三）成鹽（Alk成鹽機理）天然藥物化學(xué)生物堿75/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）1.季胺堿成鹽質(zhì)子與OH

結(jié)合成H2O天然藥物化學(xué)生物堿76/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）2.含氮雜縮醛Alk成鹽質(zhì)子與RO-

結(jié)合成H-OR（醇或水）氮雜縮醛Alk亞胺鹽醇或水天然藥物化學(xué)生物堿77/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）2.含氮雜縮醛Alk成鹽（內(nèi)酯環(huán)開裂，質(zhì)子與COO-結(jié)合）斯米生亞胺鹽天然藥物化學(xué)生物堿78/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）3.含有烯胺結(jié)構(gòu)Alk成鹽天然藥物化學(xué)生物堿79/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）3.含有烯胺結(jié)構(gòu)Alk成鹽天然藥物化學(xué)生物堿80/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式鹽。有烯胺結(jié)構(gòu)新士寧含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)阿馬林堿天然藥物化學(xué)生物堿81/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）4.包括氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk成鹽N原子孤電子對空間上靠近酮基時，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)天然藥物化學(xué)生物堿82/175三、理化性質(zhì)（三）成鹽（Alk成鹽機理）4.包括氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk成鹽產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxypicraphylline天然藥物化學(xué)生物堿83/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化大多生物堿在氧化劑作用下，被氧化生成亞胺及其鹽類、N-去烷基化、酰胺化、氮雜縮醛以及氮氧化物等。除氮氧化物外，氧化反應(yīng)大多是經(jīng)過中間體亞胺鹽離子進行。天然藥物化學(xué)生物堿84/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化天然藥物化學(xué)生物堿85/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化天然藥物化學(xué)生物堿86/175三、理化性質(zhì)Alk可被氧化條件：當(dāng)用Hg(OAc)2或KMnO4氧化時，只有滿足中間體中失去氫與離去基AcOHg成反式共平面關(guān)系時，才可生成亞胺鹽離子而被氧化。成反式共平面失去氫離去基亞胺鹽離子（氧化產(chǎn)物）中間體天然藥物化學(xué)生物堿87/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化1.氧化成亞胺及其鹽類：天然藥物化學(xué)生物堿88/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）天然藥物化學(xué)生物堿89/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化3.酰胺化天然藥物化學(xué)生物堿90/175三、理化性質(zhì)（四）包括氮原子氧化4.氮雜縮醛形成天然藥物化學(xué)生物堿91/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)用途：判別——試管、TLC或PPC顯色劑；提取分離——檢驗是否提取完全。主要內(nèi)容：1.沉淀試劑2.反應(yīng)原理3.反應(yīng)條件4.結(jié)果判斷天然藥物化學(xué)生物堿92/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI類白色沉淀若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4黃色晶形沉淀天然藥物化學(xué)生物堿93/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色復(fù)鹽——

雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復(fù)鹽紫紅色天然藥物化學(xué)生物堿94/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽天然藥物化學(xué)生物堿95/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)

3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行；

（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。

（如：過量碘化汞鉀可使產(chǎn)生沉淀溶解）天然藥物化學(xué)生物堿96/175三、理化性質(zhì)（五）沉淀反應(yīng)

4.結(jié)果判斷（1）判別時每種Alk需采取三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk靈敏度不一樣）（2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應(yīng)，則

陽性結(jié)果——不能判定Alk存在

陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀天然藥物化學(xué)生物堿97/175三、理化性質(zhì)常規(guī)提純方法（排除水溶性成份干擾）中草藥水提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白質(zhì)多糖、鞣質(zhì)等天然藥物化學(xué)生物堿98/175三、理化性質(zhì)（六）顯色反應(yīng)Labat反應(yīng)5%沒食子酸醇溶液含有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)呈翠綠色Vitali反應(yīng)發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽性反應(yīng)深紫—暗紅—最終顏色消失天然藥物化學(xué)生物堿99/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)（基本骨架測定）1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）2.Emde降解反應(yīng)（Emdedegradation）3.vonBraun三級胺降解（vonBraunternaryaminedegradation）天然藥物化學(xué)生物堿100/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）天然藥物化學(xué)生物堿101/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）天然藥物化學(xué)生物堿102/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）反應(yīng)條件：

N原子位含有H；

位連電負性基團（苯），Hofmann不脫去三甲氨。天然藥物化學(xué)生物堿103/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)2.Emde降解反應(yīng)（Emdedegradation）天然藥物化學(xué)生物堿104/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)

2.Emde降解反應(yīng)（Emdedegradation）位無H時，或位有電負性基團時鈉汞齊/EtOH季銨鹵化物C-N鍵斷裂天然藥物化學(xué)生物堿105/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)2.Emde降解反應(yīng)（Emdedegradation）裂解優(yōu)先發(fā)生在處于芐基或烯丙體系C-N鍵上如：娃兒藤堿（tylophorine）天然藥物化學(xué)生物堿106/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解（vonBraunternaryaminedegradation）天然藥物化學(xué)生物堿107/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解(1)反應(yīng)機制天然藥物化學(xué)生物堿108/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解(2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物關(guān)系①N-烷基取代，體積小者易被取代裂除。天然藥物化學(xué)生物堿109/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物關(guān)系②N原子、為不飽和體系，則N原子位C-N鍵易斷裂（如：芐基或丙烯基）。天然藥物化學(xué)生物堿110/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物關(guān)系③C-N鍵中碳原子處于苯環(huán)中，則多不反應(yīng)。天然藥物化學(xué)生物堿111/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物關(guān)系④C-N鍵碳原子處于叉鏈結(jié)構(gòu)中，則C-N鍵不易斷開。天然藥物化學(xué)生物堿112/175三、理化性質(zhì)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)3.vonBraun三級胺降解(2)分子結(jié)構(gòu)與降解產(chǎn)物關(guān)系⑤立體效應(yīng)影響降解產(chǎn)物定向。天然藥物化學(xué)生物堿113/175三、理化性質(zhì)（一）普通性質(zhì)（二）堿性（三）成鹽（四）包括氮原子氧化（五）沉淀反應(yīng)（六）顯色反應(yīng)（七）C-N鍵裂解反應(yīng)天然藥物化學(xué)生物堿114/175本章內(nèi)容天然藥物化學(xué)生物堿115/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（離子交換樹脂法、沉淀法）

2.醇類溶劑提取法

3.與水不相混溶有機溶劑提取法天然藥物化學(xué)生物堿116/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣AlkOH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk天然藥物化學(xué)生物堿117/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法此法缺點：提取液體積較大（濃縮困難）提取液中水溶性雜質(zhì)多處理方法：（1）離子交換樹脂法（2）沉淀法天然藥物化學(xué)生物堿118/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（1）離子交換樹脂法天然藥物化學(xué)生物堿119/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法①酸提堿沉法藥材沉淀H2OH+/H2O提??；加堿堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk天然藥物化學(xué)生物堿120/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法②鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達飽和掌葉防已堿天然藥物化學(xué)生物堿121/175四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法③雷氏銨鹽沉淀法天然藥物化學(xué)生物堿122/175四、提取分離（一）提取季銨堿水溶液水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）天然藥物化學(xué)生物堿123/175四、提取分離（一）提取2.醇類溶劑提取法生藥H+/H2O藥渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱堿親水性AlkCHCl3沉淀AlkOH-/H2OCHCl3天然藥物化學(xué)生物堿124/175四、提取分離（一）提取3.與水不相混溶有機溶劑提取法生藥殘渣CHCl3CHCl3H+/H2O堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀親水性Alk堿性較弱Alk天然藥物化學(xué)生物堿125/175四、提取分離（一）提取1.酸水提取法2.醇類溶劑提取法3.與水不相混溶有機溶劑提取法（二）分離溶解性——重結(jié)晶法堿性強弱——pH梯度萃取色譜法天然藥物化學(xué)生物堿126/175四、提取分離（二）分離生物堿分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實用總堿單體Alk分離類別指酸堿性強弱部位指極性不一樣依據(jù)Alk理化性質(zhì)天然藥物化學(xué)生物堿127/175四、提取分離（二）分離1.依據(jù)Alk及其鹽溶解度不一樣進行分離（1）已知成份——查文件選擇結(jié)晶溶劑（2）未知成份——色譜方法進行溶劑選擇2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

首先考慮問題：所選溶劑pH值多少為宜？萃取幾次能完全？萃取溶劑最正確體積？天然藥物化學(xué)生物堿128/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法①緩沖紙色譜天然藥物化學(xué)生物堿129/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法天然藥物化學(xué)生物堿130/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法天然藥物化學(xué)生物堿131/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法C+天然藥物化學(xué)生物堿132/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（1）確定pH值方法天然藥物化學(xué)生物堿133/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法②利用pKa值來確定pH值pKa與pH關(guān)系：天然藥物化學(xué)生物堿134/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（1）確定pH值方法②利用pKa值來確定pH值例：某AlkpKa=8.0，用CHCl3從H2O中萃取，H2OpH應(yīng)調(diào)多少？pH=pKa+2=8+2=10天然藥物化學(xué)生物堿135/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（2）判斷分離難易程度——萃取次數(shù)天然藥物化學(xué)生物堿136/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（2）判斷分離難易程度——萃取次數(shù)β≥1001次萃取可達90%以上≥10萃取需10~12次≈2需1000次以上萃?。–CD法）≈1不能分離天然藥物化學(xué)生物堿137/175四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（3）萃取溶劑最正確體積——容積比（R）例：設(shè)K1=1.3K2=3.0按上式計算得R=1/2。即，有機相與水相容積比為1:2，1份有機相與2份水相進行萃取。天然藥物化學(xué)生物堿138/175四、提取分離（二）分離3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法慣用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相同結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團多——則極性大②在含氧官能團中：天然藥物化學(xué)生物堿139/175四、提取分離

提取分離實例——長春堿與長春新堿天然藥物化學(xué)生物堿140/175四、提取分離長春花全草(干粉80目)苯滲漉液藥渣苯液H+/H2O苯滲漉pH=46%酒石酸水溶液萃取過濾，氨水堿化至pH=6~7CHCl3提除水雜除脂雜除堿性較強成份天然藥物化學(xué)生物堿141/175四、提取分離H2OCHCl3弱堿Alk硫酸鹽回收氯仿，蒸干溶于無水乙醇H2SO4調(diào)pH=3.8~4.1Alk沉淀溶于H2O，氨水堿化至pH=8~9CHCl3萃取除脂雜除水雜精制天然藥物化學(xué)生物堿142/175四、提取分離H2OCHCl3游離Alk長春堿醛基長春堿回收氯仿溶于苯:氯仿(1:2)液中經(jīng)過Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脫色譜分離天然藥物化學(xué)生物堿143/175四、提取分離（一）提取1.酸水提取法2.醇類溶劑提取法3.與水不相混溶有機溶劑提取法（二）分離溶解性——重結(jié)晶法堿性強弱——pH梯度萃取色譜法天然藥物化學(xué)生物堿144/175本章內(nèi)容天然藥物化學(xué)生物堿145/175五、結(jié)構(gòu)判定（一）色譜法測定理化常數(shù)（如：熔點），與文件報道數(shù)據(jù)進行對照，與對照品共薄層，測定其衍生物理化數(shù)據(jù)等。1.薄層色譜法2.紙色譜法天然藥物化學(xué)生物堿146/175五、結(jié)構(gòu)判定（二）譜學(xué)法紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振UV——反應(yīng)分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR——利用特征吸收峰，判定結(jié)構(gòu)中主要官能團；NMR——各種技術(shù)圖譜測定結(jié)構(gòu)；MS——依據(jù)文件，結(jié)合主要生物堿類型質(zhì)譜特征進行解析。天然藥物化學(xué)生物堿147/1751.難于裂解或由取代基或側(cè)鏈裂解產(chǎn)生特征離子五、結(jié)構(gòu)判定生物堿MS普通規(guī)律：

特點：M+或M+-1多為基峰或強峰。普通觀察不到由骨架裂解產(chǎn)生特征離子。主要包含兩大類：①芳香體系組成份子整體或主體結(jié)構(gòu)；

如喹啉類、吖啶酮類等②含有環(huán)系多、分子結(jié)構(gòu)緊密生物堿；

如苦參堿類、秋水仙堿類等天然藥物化學(xué)生物堿148/175五、結(jié)構(gòu)判定2.主要裂解受氮原子支配主要裂解方式是以氮原子為中心α-裂解，且多包括骨架裂解。

特征：基峰或強峰多是含氮基團或部分。主要類型生物堿：金雞寧類、甾體生物堿類等。天然藥物化學(xué)生物堿149/175五、結(jié)構(gòu)判定3.主要由RDA裂解產(chǎn)生特征離子

特點：裂解后產(chǎn)生一對強互補離子，由此可確定環(huán)上取代基性質(zhì)和數(shù)目。主要有：四氫原小檗堿類、無N-烷基取代阿樸菲類等。四氫原小檗堿類型生物堿，主要從Ｃ環(huán)裂解，發(fā)生逆Diels-Alder反應(yīng)(RDA反應(yīng))。如：輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）裂解過程表示以下：天然藥物化學(xué)生物堿150/175五、結(jié)構(gòu)判定輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）裂解過程天然藥物化學(xué)生物堿151/175五、結(jié)構(gòu)判定4.主要由芐基裂解產(chǎn)生特征離子

特點：同3。即裂解后產(chǎn)生一對強互補離子如：芐基四氫異喹啉類、雙芐基四氫異喹啉類等。如異喹啉類型中1-苯甲基-四氫異喹啉類型生物堿，其在裂解過程中易失去苯甲基，得到以四氫異喹啉碎片為主強譜線。天然藥物化學(xué)生物堿152/175五、結(jié)構(gòu)判定1-苯甲基-四氫異喹啉類型生物堿裂解：天然藥物化學(xué)生物堿153/175THEEND苦參天然藥物化學(xué)生物堿154/175練習(xí)題天然藥物化學(xué)生物堿155/175練習(xí)試題一、選擇判斷題二、是非題三、化學(xué)判別題四、分析比較堿性大小五、提取分離天然藥物化學(xué)生物堿156/175一、選擇判斷題◆用pH梯度萃取法從氯仿中分離生物堿時，可順次用（）緩沖液萃取。A.pH=8~3B.pH=6~8C.pH=8~14D.pH=3~8◆生物堿鹽若從酸水中游離出來