專題講座抗微生物藥物的血液系統(tǒng)副作用課件

抗微生物藥物

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)藥物對患者的危害藥品質(zhì)量事故（假藥、劣藥）假藥、劣藥的危害是巨大的，我國《藥品管理法》對此有明確的界定和處罰規(guī)定。錯誤用藥（超劑量、用錯藥和不合理用藥等）錯誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯藥和不合理用藥等。在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告病例中，發(fā)現(xiàn)大量的錯誤用藥和不合理用藥所導(dǎo)致的傷害。藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。但是通過監(jiān)測分析，可以采取一些措施，減少藥品不良反應(yīng)的危害。一、藥物不良反應(yīng)概念藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactions,簡稱ADR）

WHO規(guī)定，ADR系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)，也非藥品質(zhì)量事故。B型藥物不良反應(yīng)：

又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（non-dose-relatedadversereactions）。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低而死亡率高。B型反應(yīng)包括過敏反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。C型藥物不良反應(yīng)：

發(fā)生機理不明，潛伏期長，沒有明確的時間關(guān)系，難以預(yù)測，如致癌反應(yīng)。

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者

0.24%~2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人0.3%~5.0%。

12740份藥品不良反應(yīng)報表

涉及藥品880種藥物（2006）按照藥品分類統(tǒng)計：化學(xué)藥累計15506例，占87.0％；中（成）藥累計2242次，占12.6%，生物制品累計68次，占0.4%。化學(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計頻次的９.２%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%。藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率血液系統(tǒng)不良反應(yīng)約占全部藥源性疾病的10%。引起血液系統(tǒng)損害的可疑藥物中以抗腫瘤藥最多?？刮⑸锼幬镆鹫佳合到y(tǒng)不良反應(yīng)的47%左右。評價藥物有效性和安全性的指標

LD50/ED50即動物半數(shù)致死量和感染動物半數(shù)有效劑量之比，是評價化療藥物應(yīng)用價值的參數(shù)之一，值越大，表示藥物療效高。安全范圍：藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離，表示藥物的安全性，其距離越大越安全。

藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率表示

用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）

國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦抗微生物藥物分類抗生素類:1928年發(fā)現(xiàn)青霉素，1940年面世氯霉素、多粘菌素B、金霉素、新霉素、土霉素、紅霉素、四環(huán)素、卡那霉素、林可霉素、慶大霉素。非抗生素類（人工合成、天然來源）最早1935年-磺胺藥二甲氧芐氨嘧啶(敵菌凈)DVD、呋喃類（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹諾酮類物抗生素：某些生物在其生命活動中產(chǎn)生的，選擇性殺滅他種

生物或抑制其機能的化學(xué)物質(zhì)。按結(jié)構(gòu)分九大類：

β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

：青霉素和頭孢菌素類碳青霉烯類：亞胺培南、培尼培南和美羅培南氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、大觀霉素和安普霉素四環(huán)素類：有四環(huán)素、土霉素、金霉素、強力霉素(脫氧土霉素)氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、柱晶白霉素、泰樂菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，林可胺類：林可霉素、克林霉素多肽類：包括桿菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E、萬古霉素等多烯類：制霉菌素，兩性霉素B等利福霉素類

：利福平、利福噴丁等其他：磷霉素、灰黃霉素等人工合成磺胺類及其增效劑

磺胺嘧啶

三甲氧芐氨嘧啶(磺胺增效劑)TMP

喹諾酮類藥

氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、萘啶酸、依諾沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星抗病毒

核苷類：碘苷、阿糖腺苷、利巴韋林（病毒唑）、阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）、更昔洛韋、齊多夫定、拉米夫定等；非核苷類：金剛烷類、肽類（saquinavir）、非肽類（nelfinavir）、膦甲酸等。天然來源抗感染藥

大蒜素、小檗堿、、魚腥草、穿琥寧

三、抗微生物藥物引起的

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在血液系統(tǒng)的重大不良反應(yīng)事件1922-1970許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細胞缺乏，死亡超過2000人1935年，歐美等國家約有100萬人應(yīng)用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎兵和500人死亡1940年，許多國家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘。引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有以下幾個特點一種藥物可以引起不同的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),如氯霉素可致再生障礙性貧血,又可引起血小板減少性紫癜;磺胺類藥物可以引起溶血性貧血,也可以引起粒細胞減少癥。同一種血液系統(tǒng)改變可以由多種不同的藥物引起，如再生障礙性貧血可由氯霉素、磺胺類藥物等引起。致病藥物之間存在交叉反應(yīng)。發(fā)生機制中毒（生成障礙性）學(xué)說:藥物直接作用于骨髓,影響細胞代謝,抑制細胞生長發(fā)育,如抗癌藥、氯丙嗪等。過敏學(xué)說:由于個體對藥物的感受性不同所致。藥物對血細胞是無毒的,而在某些對該藥過敏者即使常規(guī)劑量也會引起中性粒細胞減少,可以稱為過敏性粒細胞減少癥。免疫學(xué)說:藥物作為一種半抗原,在敏感者體內(nèi)與白細胞蛋白結(jié)合形成全抗原,刺激機體產(chǎn)生抗白細胞抗體,導(dǎo)致白細胞破壞或溶解,因而使白細胞減少。磺胺類藥物是引起粒細胞減少與缺乏的常見藥物?；前奉愃幬镆鹆＜毎麥p少或缺乏的機制,可能兼有骨髓抑制和免疫破壞兩方面作用。氯霉素引起粒細胞減少或缺乏的報道遠較再生障礙性貧血為少。氯霉素引起造血功能損害的患者中粒細胞缺乏者占9%。氯霉素用藥5～7天后方能引起粒細胞減少,其機制可能與骨髓抑制有關(guān)。青霉素及其衍生物氨芐西林、羥芐西林、甲氧西林、苯唑西林等均能引起中性粒細胞減少。致病機制：可能與其降解產(chǎn)物對粒系定向干細胞的抑制和免疫機制破壞粒細胞即半抗原型破壞粒細胞。此外，頭孢噻吩、頭孢氨芐、利托霉素、呋喃妥因、新生霉素、鏈霉素、甲砜霉素、抗真菌藥物如氟康唑、氟胞嘧啶，抗病毒藥物如更昔洛韋、阿昔洛韋、溴呋啶、纈更昔洛韋、西多福韋、利巴韋林等偶有引起粒細胞缺乏癥的報道。

中國臨床醫(yī)生2009年第37卷第4期磺胺類是引起血小板減少的常見藥物，致病機制可能是免疫性破壞和對骨髓巨核細胞的抑制作用；常見藥物為磺胺甲唑、甲氧芐啶、復(fù)方磺胺甲唑(復(fù)方新諾明)、磺胺林(磺胺甲氧吡嗪)等；青霉素和頭孢菌素的致病機制為免疫反應(yīng)；氨芐西林是目前引起血小板減少癥相對較多的藥物，青霉素所致者很罕見；頭孢菌素類常見。頭孢菌素引起血小板減少可于用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后很快恢復(fù)。利福平是引起血小板減少的常見藥之一。利福平導(dǎo)致的血小板減少為藥物免疫性血小板減少性紫癜，本類疾病主要是具有半抗原性的藥物通過免疫機制引起血小板減少。其他如吡嗪酰胺、異煙肼等也可引起血小板減少。氯霉素是引起再生障礙性貧血最常見的藥物,亦可選擇性地作用于骨髓的巨核細胞,引起血小板減少,其發(fā)生率僅占氯霉素引起造血系統(tǒng)反應(yīng)的4%。此外,慶大霉素、新生霉素、鏈霉素、紅霉素、四環(huán)素，斯沃（利奈唑胺）、利巴韋林等也有引起血小板減少的報道。免疫性溶血性貧血發(fā)生機制及相應(yīng)的藥物

①半抗原型又稱青霉素型

藥物-與紅細胞膜蛋白結(jié)合刺激機體產(chǎn)生抗體,這類抗體對該藥是特異的,只破壞有該藥結(jié)合的紅細胞而不破壞正常紅細胞。致病藥物有半合成青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類、甲苯磺丁脲等。②自身抗體型又稱甲基多巴型

修飾紅細胞表面抗原，藥物與紅細胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)合,使紅細胞膜上的抗原決定簇發(fā)生變化,進而促使紅細胞自身抗體的生成引起溶血?？贵w多在用藥后3～6個月形成,所以此類溶血通常發(fā)作緩慢,癥狀輕微。致病藥物有甲基多巴、左旋多巴、甲芬那酸(甲滅酸)等，有自限性。③免疫復(fù)合物型亦稱奎寧型、“無辜旁觀者”型

由奎寧等誘導(dǎo)機體產(chǎn)生直接抗藥物的抗體,藥物松地粘在紅細胞周圍，抗體一藥物復(fù)合物激活補體而引起血管內(nèi)溶血。此種復(fù)合物易與紅細胞分離，分離后再與其他紅細胞結(jié)合。因此少量藥物在血管內(nèi)可導(dǎo)致大量紅細胞破壞。此型溶血常突然發(fā)生，病情進展快而嚴重，通常為血管內(nèi)溶血,出現(xiàn)血紅蛋白尿，腎功能衰竭多見。致病藥物:奎寧、磺胺類、異煙肼等。非免疫性溶血性貧血發(fā)生機制及相應(yīng)的藥物缺乏G-6-PD的紅細胞,不能破壞過氧化氫或使二硫化合物還原,從而使血紅蛋白變性,引起溶血。不穩(wěn)定血紅蛋白易自身氧化成高鐵血紅蛋白,而且對氧化劑藥物很敏感；伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述兩類病人誘發(fā)非免疫性溶血性貧血。（2）鐵粒幼細胞性貧血

﹏是由于血紅素合成障礙和鐵利用不良所致的一種貧血。抗結(jié)核藥及致病機理：異煙肼、吡嗪酰胺或環(huán)絲氨酸等藥物是5-磷酸吡哆醛的對抗物,能干擾維生素B6代謝,因而抑制血紅素的生物合成，影響鐵的利用，導(dǎo)致鐵粒幼細胞性貧血的發(fā)生。氯霉素及致病機理:氯霉素能抑制線粒體的蛋白質(zhì)合成,減低鐵螯合酶和氨基乙酰丙酸(ALA)合成酶的活力,影響血紅素合成，發(fā)生鐵粒細胞性貧血。（3）巨幼細胞性貧血

﹏是由于葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障礙所致的一類大細胞性貧血?？菇Y(jié)核藥環(huán)絲氨酸可引起巨幼細胞性貧血,致病機制與藥物影響葉酸吸收或利用有關(guān)。新霉素:可干擾維生素B12從小腸吸收,導(dǎo)致維生素B12缺乏發(fā)生巨幼細胞性貧血。其他如四環(huán)素等也可導(dǎo)致巨幼紅細胞性貧血,其致病機制尚不清楚。（4）、純紅細胞再生障礙性貧血﹏以骨髓中紅系顯著減少或缺如，而粒系與巨核系增生正常為其特點。常見藥物：異煙肼、乙胺嘧啶、青霉素、慶大霉素、鏈霉素、萬古霉素、磺胺噻唑。致病機理：氯霉素致紅細胞再生障礙可能是整個骨髓受抑制的早期表現(xiàn)。5、藥物性血小板功能障礙

(drug-inducedplateletdysfunction,DPDF)致病機制：①干擾血小板膜受體;②抑制前列腺素途徑;③抑制血小板磷酸二酯酶活性;④激活腺苷酸環(huán)化酶;⑤其他未明機制。對于血小板的抑制程度,可能與抗生素的結(jié)構(gòu)有關(guān),有?；鶄?cè)鏈的羥基類抗生素被認為涉及血小板的抑制作用。出血表現(xiàn)較為隱匿復(fù)雜，有出血表現(xiàn)者僅占DPDF的一部分。多發(fā)生于已有止血障礙的疾病如尿毒癥、內(nèi)毒素癥患者。血小板功能異常（抑制血小板聚集）在應(yīng)用抗生素后數(shù)小時出現(xiàn),用藥3～4天最明顯,停用抗生素后數(shù)日至2周內(nèi)恢復(fù)正常。主要藥物：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物羧芐西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、阿帕西林、氨芐西林、美洛西林、頭孢噻吩、頭孢唑酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢。6、低凝血酶原血癥

﹏通常見于第三代頭孢菌素治療的患者發(fā)生機理：（1）頭孢哌酮和頭孢曲松的使用使腸菌叢發(fā)生明顯改變，減少維生素K生成,造成維生素K依賴的凝血因子生成減少；（2）頭孢哌酮分子中所含的N2甲基硫代四氮唑(NMTT)基,可直接干擾維生素K依賴性凝血因子的合成,兩者均導(dǎo)致低凝血酶原血癥的發(fā)生。﹏發(fā)生與頭孢菌素抗生素的用量大小和療程長短有關(guān)。腎功能減退可增加低凝血酶原血癥的發(fā)生。7、藥物相關(guān)性白血病氯霉素：此藥與白血病的關(guān)系早在1955年即有報道。白血病類型以急性粒細胞性白血病為多,其預(yù)后比原發(fā)性白血病的預(yù)后差

。氯霉素誘發(fā)白血病的機制，可能是由于藥物導(dǎo)致骨髓增生不良。1、明確可疑藥物

記分推算法評價ADR因果關(guān)系

記分推算法在病例分析時，對用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序、是否已有類似反應(yīng)的資料等基本問題予以打分，最后按所記總分評定因果關(guān)系等級。關(guān)系等級評價--總分≥9分：肯定有關(guān)(defintite)

--總分5～8分：很可能有關(guān)(probable)

--總分1～4分：可能有關(guān)(possible)

--總分≤0分：可疑(doubtful)四、藥物副作用的治療和預(yù)防問題是否不知道記分a.該反應(yīng)以前是否已有報告+10

0

b.本例ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2-1

0

c.當(dāng)所疑藥物停用后，使用特異的對抗劑之后不良反應(yīng)是否改善+10

0

d.再次使用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn)+2-1

0

e.是否有其他原因(藥物之外)引起這種反應(yīng)-1+2

0

f.當(dāng)給安慰劑后這種反應(yīng)是否能再出現(xiàn)-1+1

0

g.血(或其他體液)的藥物濃度是否為已知的中毒濃度+10

0

h.當(dāng)增大藥物劑量，反應(yīng)是否加重；減少藥物劑量，反應(yīng)是否減輕+10

0

i.患者以前用過相同或類似的藥物是否也有相似的反應(yīng)+10

0

j.該不良反應(yīng)是否有客觀檢查予以確認+10

0

2、停用可疑藥物立即停用可疑致病藥物。停用其他非絕對必用的藥物。3、治療3.1.白細胞減少和粒細胞缺乏

可選用1～2種升白細胞藥物腎上腺皮質(zhì)激素，對于免疫機制引起的粒細胞缺乏癥可能有效，可短期應(yīng)用。粒細胞集落刺激因子，刺激骨髓造血。大劑量靜脈滴注丙種球蛋白?？刂聘腥?。嚴格消毒、隔離,有條件者應(yīng)住無菌層流室3.2.溶血性貧血輕癥：停藥后可很快恢復(fù)，不需特殊治療。有血紅蛋白尿或少尿者應(yīng)鼓勵患者多飲水、適當(dāng)補液及堿化尿液防治腎衰竭，必要時給予腎上腺皮質(zhì)激素治療。不輕易輸血，因會提供補體使溶血加重。如必須輸血應(yīng)嚴格配型，并采用洗滌紅細胞，輸血量不宜過多，速度應(yīng)緩慢，一旦發(fā)現(xiàn)溶血加劇，應(yīng)立即停止。3.3.鐵粒幼細胞性貧血一般停用有關(guān)藥物后即可逐漸恢復(fù)。加用維生素B6可使貧血糾正得更快。3.4.巨幼細胞性貧血

明確葉酸抑維生素B12缺乏葉酸缺乏：可給予葉酸。維生素B12缺乏：可給予維生素3.4.血小板減少可選用1～2