FATS：位于DNA損傷高敏位點的抑癌基因課件

AHDAC1-bindingdomainwithinFATSbridgesp21turnovertoradiation-inducedtumorigenesis李政FATS：位于DNA損傷高敏位點的抑癌基因AcknowledgementsWei-WenCai

BaylorCollegeofMedicine，USA微陣列芯片和基因組學AllanBalmain

CancerResearchInstitute，UCSF

Jian-HuaMao

ThomasLiehrInstituteforHumanGeneticsandAnthropology,Jena,Germany分子遺傳學建立p53+/-小鼠腫瘤模型USA細胞遺傳學熒光原位雜交（FISH）KarenH.LuUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter，USAQianZhangAnjaWeise

KristinMrasekKexinChenTianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,China腫瘤流行病學乳腺癌風險預測腫瘤學基礎和臨床動物實驗LabstaffTianjinMedicalUniversity

JunZhangCancerInstituteandHospital,ChinaXifengZhangLiQiuXueyuFan分子腫瘤學細胞信號傳導機制蛋白質(zhì)相互作用腫瘤是目前導致人類死亡的主要原因之一，提高腫瘤的早期診斷水平對改善患者預后，提高患者生存率尤為重要。發(fā)掘新的腫瘤標志物腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制研究腫瘤基因組學研究癌癥風險預測，促進腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)。用于腫瘤分子分型，優(yōu)化放療、化療方案。癌癥個體化治療的基礎癌癥的本質(zhì)是基因組不穩(wěn)定性（genomicinstability）細胞周期節(jié)點調(diào)控異常DNA損傷后DNA修復機制異?；蚪M不穩(wěn)定性,TumorigenesisGenomicinstabilityGenomicinstability**MutationsinDNArepairgenesDNA損傷和DNA復制異常*癌癥的發(fā)生與DNA損傷密切相關NatureRev.Cancer(2003)ThehighfrequencyofmutationstargetingTp53cannotbeignoredwhenconsideringthehallmarksofcancer.p53-p21通路對DNA損傷后G1-S和G2-M節(jié)點的維持不可或缺Requirementforp53andp21tosustainG2arrestafterDNAdamageBunzFetal.Science1998p53p21CellcyclearrestTumorigenesisLow/constitutiveStressLow/constitutiveHigh/acuteNatureRev.Mol.CellBiol.(2007)Theregulationofp21transcriptionExp.CellRes.(1999)p21derugulationincancerPost-transcriptionalControlofp21蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)

Ub-dependentor

Ub-independentproteolysis磷酸化修飾

#cytoplasmiclocalization

#oncogenic

property3.乙酰化修飾

N-acetyl-p21

(內(nèi)源性)

HDAC-inhibitorp21在人類大約三萬個基因中，腫瘤相關基因只占其中一部分，發(fā)掘和闡明具有重要生物學功能的新的腫瘤相關基因對深入理解腫瘤發(fā)生機制和改善癌癥治療效果具有重要意義。小鼠腫瘤模型的建立和染色體DNA拷貝數(shù)分析新的抑癌基因FATS的發(fā)現(xiàn)微陣列比較基因組雜交（array-CGH）p53+/-p53+/-(n=20)(n=29)PreviouslyuncharacterizedORFDNA損傷高敏區(qū)域P<0.001FATS(Fragile-siteAssociatedTumorSuppressor)人FATS基因位于染色體脆性位點FRA10F（10q26.1)Human10q26,includingFRA10F,isalossofheterozygosity(LOH)siteinseveraltypesofcancers.

(Maieretal.,Oncogene1997;Nagaseetal.,CancerRes1997)

神經(jīng)膠母細胞瘤，子宮內(nèi)膜癌FATS基因與DNA損傷反應和細胞周期G2-M節(jié)點調(diào)控相關FATS蛋白N-端區(qū)的表達誘導p21蛋白水平增高Inhibitionofp21turnoverbytheNH2-terminalregionofFATSindependentlyofp53andubiquitinationp53-/-FATS抑制HDAC1結合p21蛋白p21蛋白乙?；揎梡21蛋白乙?；揎椧种频鞍酌阁w對p21蛋白的泛素非依賴性降解FATSHDAC1p21p21Acp21abundancestabilizep53transactivateFATS的轉化醫(yī)學研究檢測FATSmRNA表達，用于乳腺癌分子分型和預后相關性的研究，對于探索和實施乳腺癌個體化治療有重要意義。熒光定量PCR檢測結果乳腺癌FATS表達沉默F(xiàn)ATS低表達正常對照

(n=23)乳腺癌(n=23)FATSmRNA表達水平目前正在分析156例乳腺癌樣本中FATS表達水平，結合病歷分析，評估FATS用于指導癌癥患者放療和化療方案的價值。配對樣本FATS基因單核甘酸多態(tài)與乳腺癌易感性的相關性研究

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