采用系統(tǒng)生物學(xué)方法分析乳腺癌轉(zhuǎn)移中Runx2對細(xì)胞外基質(zhì)課件

采用系統(tǒng)生物學(xué)方法分析乳腺癌轉(zhuǎn)移中Runx2對細(xì)胞外基質(zhì)重塑的調(diào)節(jié)機制李曉青杜欣楊帆馮玉梅研究背景細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）

癌細(xì)胞遷移的屏障癌細(xì)胞遷移的必要介質(zhì)ECM重塑是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟腫瘤細(xì)胞接受細(xì)胞外信號自身分泌或刺激間質(zhì)細(xì)胞分泌基質(zhì)蛋白酶降解ECM成分ECM成分的重新合成和構(gòu)建乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中ECM重塑調(diào)控機制研究預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志阻斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶點系統(tǒng)生物學(xué)高通量基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建前期研究結(jié)果ECM重塑相關(guān)基因與成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子（runt-relatedtranscriptionfactor2,Runx2）呈相關(guān)性表達Runx2基因定位：6p21蛋白功能轉(zhuǎn)錄因子，特異性結(jié)合序列ACCACAxA（x為任意堿基）

參與骨基質(zhì)蛋白的合成與裝配調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和運動能力上游調(diào)控信號：WNT、MAPK、PI3K和BMP/SAMDs等下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因：p21，RANKL，MMP2，MMP9，MMP13，VEGF，OP和BSP等

研究方法調(diào)控方向確定數(shù)據(jù)來源候選基因篩選實驗及文獻驗證調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建ChIP啟動子區(qū)有無Runx2結(jié)合位點49例乳腺原發(fā)癌和15例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的基因表達譜數(shù)據(jù)與Runx2表達相關(guān)的基因細(xì)胞定位基因功能ECM組分ECM降解酶細(xì)胞外信號分子膜受體信號分子Runx2調(diào)節(jié)ECM重塑候選基因

Runx2上游調(diào)控候選信號分子Runx2表達量變化阻斷上游信號通路文獻證實的調(diào)控關(guān)系Runx2與ECM組分啟動子結(jié)合Runx2對ECM重塑生物學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

Runx2下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控候選基因

r>0.5無有研究結(jié)果Runx2調(diào)節(jié)ECM重塑候選基因（52個）ECM成分11個ECM降解酶及抑制劑8個細(xì)胞信號分子33個

Runx2上游調(diào)控候選信號分子（19個）——啟動子區(qū)無Runx2結(jié)合位點4個基因參與WNT信號通路3個基因參與TGF/BMPs信號通路4個生長因子信號分子8個G蛋白信號分子

Runx2下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控候選基因（33個）——啟動子區(qū)存在Runx2結(jié)合位點11個ECM組分8個ECM降解酶及抑制劑14個信號分子Runx2上下游調(diào)控候選基因驗證PubMed數(shù)據(jù)庫證實的調(diào)節(jié)關(guān)系上游調(diào)控信號分子：SFRP2、TIP-1、DKK3、FST、FSTL1、CKTSF1B1下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控ECM重塑相關(guān)基因：COL10A1、ECM2、OSF-2、COL1A1、MMP13

本課題組實驗證實的調(diào)節(jié)關(guān)系SB-431542阻斷TGF/BMPs信號通路后，Runx2表達量下調(diào)ChIP實驗證實COL11A1啟動子區(qū)存在Runx2蛋白的結(jié)合模序

Runx2調(diào)控的ECM重塑生物學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信號分子WNT信號通路TGF/BMPs信號通路G蛋白信號分子生長因子受體Runx2細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）ECM降解酶及抑制劑信號分子信號分子細(xì)胞膜細(xì)胞膜結(jié)論WNT和TGF/BMPs是啟動Runx2表達