歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)要求與驗證

歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)要求與驗證第一頁，共100頁。吉林省華通制藥設備有限公司多效蒸餾水機純蒸汽發(fā)生器純化水制備系統(tǒng)儲存和配制用罐類容器潔凈管道工程2009-22第二頁，共100頁。工藝用水的種類和選用2009-23第三頁，共100頁。中國藥典水的種類中國CP2005飲用水：符合生活飲用水標準國家純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得?，F(xiàn)實生產(chǎn)中還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標定義2009-24第四頁，共100頁。中國制藥工藝用水選擇資料來源：2003版《驗證指南》2009-25第五頁，共100頁。歐盟對工藝用水的分類PotableWater飲用水PurifiedWater純化水WFI注射用水2009-26第六頁，共100頁。歐盟EMEA用水指導EuropeanMedicinesEvaluationAgency歐洲藥品評估機構，現(xiàn)稱歐洲藥品局(EuropeanMedicinesAgency，EMA）關于用水的指導2009-27第七頁，共100頁。純化水水質標準2009-28第八頁，共100頁。注射用水水質標準2009-29第九頁，共100頁。ISPE用水選擇決策樹總結位于ISPE指南第4卷Water&SteamSystems藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn) -- 注射用水，非無菌生產(chǎn) -- 純化水，中藥 -- 飲用水，清潔用水，初洗 -- 飲用水；終洗 -- 同藥品生產(chǎn)實驗室用水有GMP要求 -- 同藥品生產(chǎn)沒有GMP要求 -- 根據(jù)實際需要2009-210第十頁，共100頁。參數(shù)注射用水制備方法->蒸餾法內(nèi)毒素->0.25EU/ml微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml電導率->(報警限1.0μs/cm@25℃，)處置限1.3μs/cm@25℃TOC->(報警限350ppb,)處置限500ppb溫度不低于70℃純化水微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml電導率->(報警限1.0μs/cm@25℃，)處置限1.3μs/cm@25℃TOC->(報警限350ppb,)處置限500ppb分配系統(tǒng)的流速->回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)>10000),泵下游流速不低于1.5m/s2009-211第十一頁，共100頁。參數(shù)純蒸汽藥典注射用水指標飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95）不凝性氣體不超過3.5ml/100ml過熱度不超過25°C可參考的文獻ISPEw&sEN285HTM2010HTM2031協(xié)會的《濕熱滅菌工藝驗證指南》2009-212第十二頁，共100頁。純蒸汽可參考的文獻USPPureSteam專論ISPEwater&steamEN285HTM2010HTM2031協(xié)會的《濕熱滅菌工藝驗證指南》2009-213第十三頁，共100頁。質量2009-214第十四頁，共100頁。儲存、分配系統(tǒng)的設計要求2009-215第十五頁，共100頁。總體要求儲存分配系統(tǒng)保持水質不低于要求的水質標準易于清潔、操作、維護2009-216第十六頁，共100頁。建造材料無毒、不反應、不脫落、不溶出、不腐蝕316L、304PTFE,PVDF保溫不應含氯2009-217第十七頁，共100頁。罐首選立式放在制水間，而不是潔凈區(qū)安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器熱系統(tǒng)過濾器應為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼必要時充氮保護，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全應能排凈加裝適當數(shù)量的噴淋球避免多罐設計2009-218第十八頁，共100頁。換熱器優(yōu)選雙管板結構管殼式換熱器、管管換熱器如不用此種結構，應保證潔凈側壓力高于非潔凈側，并建立定期驗證機制2009-219第十九頁，共100頁。泵衛(wèi)生泵結構合理，材料合理，易于清洗、維護，并與選定的消毒方法相適應例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料應該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換2009-220第二十頁，共100頁。紫外燈UV有計時器或照度計或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估UV有效性的方式）耐溫的要求或控制流程的要求波長254nm2009-221第二十一頁，共100頁。空氣過濾器疏水性濾芯PTFEPVDF蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）在位消毒完整性測試2009-222第二十二頁，共100頁。閥門衛(wèi)生閥門純化水可選蝶閥*、隔膜閥注射用水可選蝶閥*、隔膜閥純蒸汽可選衛(wèi)生球閥閥門安裝應符合說明書要求2009-223第二十三頁，共100頁。環(huán)路系統(tǒng)管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結構法蘭連接、不使用螺紋連接管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，**5%X射線）。持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速>1m/s排凈能力:適當?shù)钠露?.5%-1%、盡可能減少死角2D光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra<0.8～0.6，表面鈍化管道應作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應外被304保溫護套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護套。穿越不同潔凈等級房間需密封2009-224第二十四頁，共100頁。環(huán)路系統(tǒng)定期排水、排水管路應有物理空氣隔斷、定期消毒維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏取樣點設置應有代表性不合格水排放純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應采用純蒸汽、過熱水、80℃以上水、化學清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。2009-225第二十五頁，共100頁。純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器支撐間距、坡度方向要合理，防止不當?shù)姆e水最好主管在使用點的下方，以方便冷凝水的排放主管如果在使用點的上方，支管應從主管上方引出，再向下折返安裝必要、適當?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結水2009-226第二十六頁，共100頁。儀表回水電導率、TOC、流量計等等紙式記錄儀記錄回水電導率、TOC結構：衛(wèi)生材料：相適應儀表應在全量程保證精度和可靠性儀表選擇和安裝應減小潛在的污染可能在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表安裝要按儀表制造商的要求易接近、易維護2009-227第二十七頁，共100頁?？刂瓶傮w要求自動化水平適合企業(yè)情況注意FDA的電子記錄電子簽名的要求穩(wěn)定性、可靠性與GAMP的符合性2009-228第二十八頁，共100頁?？刂乒δ苎h(huán)回水水質、分斷（檢測電導率、TOC）儲罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機循環(huán)溫度控制循環(huán)流速控制用水點開關和溫度調(diào)節(jié)人機界面的分級密碼兼容性要求可擴展性要求等等2009-229第二十九頁，共100頁。儲存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器，無泄漏排放坡度噴淋溫度液位，聯(lián)機取樣2009-230第三十頁，共100頁。其他幾種分配的方式ISPE推薦9類11種，同時不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗證國內(nèi)藥廠常用：一般應在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時內(nèi)使用注射水冷水點的布置方法2010版藥典附錄可能有改動2009-231第三十一頁，共100頁。幾種分配方案的流程圖2009-232第三十二頁，共100頁。幾個問題1、如使用純蒸汽對純化水儲存和分配系統(tǒng)進行消毒，需要設計時考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題建議使用巴氏或臭氧消毒2009-233第三十三頁，共100頁。幾個問題2.微生物控制—維持系統(tǒng)正壓多種可能有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個例子2009-234第三十四頁，共100頁。？華通和國外的蒸餾水機配有原料水緩沖罐？2009-235第三十五頁，共100頁。3用水量的確定設備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設計量L/min需要量L/day因數(shù)設計量L/day2009-236第三十六頁，共100頁。3用水量的確定使用點編號使用量（L/h）最大使用量（L/h）用水溫度（℃）配管口徑使用時間自動/手動WFI01500

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2009-237第三十七頁，共100頁。3用水量的確定2009-238第三十八頁，共100頁。4系統(tǒng)容量確定根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量與藥品生產(chǎn)的周期長短有關儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍儲罐與制水設備的結合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量2009-239第三十九頁，共100頁。注射用水制備系統(tǒng)設計要求2009-240第四十頁，共100頁?？傮w要求多效蒸餾(或熱壓式）出水水質符合XX藥典要求（具體參數(shù)）產(chǎn)水能力XXkg/h@XXMPa最大使用蒸汽壓力XXMPa安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置雙管板換熱器（有交叉污染可能處）出水安裝取樣口2009-241第四十一頁，共100頁。材料要求主體材料316L與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra≤0.8內(nèi)表面電解拋光或鈍化2009-242第四十二頁，共100頁。結構要求螺旋板分離方式。水機設計結構必須考慮房間高度，冷凝器最高點不超過

m,蒸餾水出口不得低于注射用水儲罐入口。冷凝器必須傾斜設計，便于排凈冷凝液。第一效蒸發(fā)器應使用雙管板結構。各效預熱器應使用雙管板結構。冷凝器應使用雙管板結構。2009-243第四十三頁，共100頁。結構要求內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實現(xiàn)時使用自動焊接。壓力容器的設計必須符合客戶方當?shù)氐臉藴省Ｏ嚓P的材料，測試證書，官方檢驗證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設計可拆卸結構。一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。各效均需安裝視鏡。2009-244第四十四頁，共100頁。結構要求各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時可自動轉向排水。冷凝器裝有0.2um的呼吸器和疏水型濾芯。支架設計為滿足設備支撐和利用最小的地面位置要求。閥門應與介質的衛(wèi)生等級相適應。閥和主要元件應安裝在易于操作和更換零部件的位置。衛(wèi)生等級管路L/D<3。2009-245第四十五頁，共100頁。儀表要求安裝出水電導率儀安裝出水在線TOC分析儀安裝出水溫度表紙式記錄儀記錄出水電導率、TOC、溫度2009-246第四十六頁，共100頁?？刂埔笞詣涌刂普羝?、原料水、冷卻水的進給。在開始運行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導率高，蒸餾水應該排掉，相應的閥門由電導率儀、溫度儀控制注射用水出溫自動控制在85-95C。掉電后應處于什么狀態(tài)？有電子記錄和電子簽名的要求嗎？密碼分三級，權限分別是操作起停、設置參數(shù)和調(diào)試運行兼容性要求可擴展性要求諸如此類……2009-247第四十七頁，共100頁。純化水制備系統(tǒng)設計要求2009-248第四十八頁，共100頁。總體要求方案選擇方案概述出水水質符合XX藥典要求（具體參數(shù)）產(chǎn)水能力XXXXkg/h易于清潔、操作、維護2009-249第四十九頁，共100頁。常用制純化水的幾種方案預處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用）預處理+RO+EDI（常用）預處理+陰陽離子交換（10年前常用）預處理+蒸餾預處理+RO+EDI+RO（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）2009-250第五十頁，共100頁。RO+EDI流程示意圖2009-251第五十一頁，共100頁。工藝要求主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求各主要段的出水水質、量進行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時，應該考慮）取樣點設置的要求（基于易維護的考慮，通常各過濾器級間、RO段、產(chǎn)水處均應設置）在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護）消毒的要求：（化學方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）2009-252第五十二頁，共100頁。為什么多選軟化而不是加阻垢劑？阻垢劑的作用原理是使易結垢物質暫時不結垢而隨濃水排出。操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品?，F(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會NationalSanitationFoundation)認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。2009-253第五十三頁，共100頁。材料要求產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra≤0.8內(nèi)表面電解拋光或鈍化2009-254第五十四頁，共100頁。主要元件要求例：對品牌、型號ROEDIUV（定時、照度、？耐溫）泵閥門2009-255第五十五頁，共100頁。儀表要求？SDI？硬度？余氯檢測？pH何處安裝電導率儀（進水、出水）安裝在線TOC分析儀何處流量計何處壓力溫度表（膜進水、巴氏消毒最低溫處）紙式記錄儀記錄出水電導率、TOC、溫度2009-256第五十六頁，共100頁。控制要求與儲存分配系統(tǒng)的自動聯(lián)機運行自動控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運行、停止運行。自動/手動控制砂濾、碳濾的清洗。掉電后應處于什么狀態(tài)？有電子記錄和電子簽名的要求嗎？密碼分三級，權限分別是操作起停、設置參數(shù)和調(diào)試運行兼容性要求可擴展性要求諸如此類……2009-257第五十七頁，共100頁。URS的編寫種瓜得瓜，種豆得豆2009-258第五十八頁，共100頁。URS（用戶要求規(guī)范）型式不重要，內(nèi)容非常重要應對每條要求編號目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤通常是表格形式2009-259第五十九頁，共100頁。例：機械設備部分序號要求必須/期望供應商確認URS01換熱器采用雙管板結構必須URS02所有密封圈材質均為聚四氟乙烯必須2009-260第六十頁，共100頁。主要內(nèi)容生產(chǎn)能力水質指標設備/系統(tǒng)總體要求材料要求機械設備部分管道部分儀器儀表部分控制部分以后幾頁前面介紹的內(nèi)容2009-261第六十一頁，共100頁。維護要求易操作、易維護如：提供一套維修工具如：提供兩年的易損件備品2009-262第六十二頁，共100頁。測試要求編寫設備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認后實施。2009-263第六十三頁，共100頁。驗證要求起草DQ方案。設計方案經(jīng)DQ后實施。負責IQ、OQ的驗證方案起草（經(jīng)批準后實施）。起草PQ的驗證方案。2009-264第六十四頁，共100頁。培訓要求負責對技術管理人員、操作人員、維修人員進行結構原理、性能、操作、清洗、維修、故障排除等基本知識的培訓。2009-265第六十五頁，共100頁。文件要求對于制水系統(tǒng)來說，還應包含PC/PLC自動控制系統(tǒng)GAMP部分文件應完整、真實、及時、有效、滿足驗證需要文件格式要求，電子文件版本要求提供如下內(nèi)容（但不限于）文件（文件目錄）2009-266第六十六頁，共100頁。其它要求后增的不易歸類的2009-267第六十七頁，共100頁。URS一般還有XX章節(jié)介紹概覽計劃公用設施情況術語相關文件2009-268第六十八頁，共100頁。這些章節(jié)主要介紹項目位置用途、認證種類計劃何時實施現(xiàn)有或計劃提供的公用設施情況新“三字經(jīng)”引用或參考的文件其他2009-269第六十九頁，共100頁。URS完善的辦法聘請富于經(jīng)驗的工程師聘請富于經(jīng)驗的第三方咨詢、設計機構請供應商/承包商提供URS范本集體智慧、頭腦風暴獲得主管的支持2009-270第七十頁，共100頁。URS編寫注意事項URS不可過高URS不可過低URS條款避免重復URS條款不應自相矛盾URS條款應該易于得到驗證URS生效前必須得到質量部門的確認和批準2009-271第七十一頁，共100頁。2個URS實例2009-272第七十二頁，共100頁。水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ2009-273第七十三頁，共100頁。過程如何？

怎樣支持2009-274第七十四頁，共100頁。每個Q的步驟（四步循環(huán)法）計劃方案實施偏差處理報告策劃檢查處置實施2009-275第七十五頁，共100頁。計劃何時何地由何人做何事2009-276第七十六頁，共100頁。方案用何物用何種方法和程序應該獲得何種結果（接受標準）2009-277第七十七頁，共100頁。設計確認總體要求設計文件應完整有效設計文件應與cGMP相符合設計文件應與URS相符合設計文件應與歷次溝通結果相符合2009-278第七十八頁，共100頁。基本方式表格形式要求的技術文件清單有效性檢查結果（通過/不通過）備注關于要求的清單URS先期確定的條件會談紀要符合性檢查關于記錄方法的規(guī)定2009-279第七十九頁，共100頁。偏差處理關于什么偏差問題描述決定處理/不處理和處理方案是否圓滿解決有多少分項寫多少2009-280第八十頁，共100頁。設計確認驗收報告系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng)關鍵程度評級：GMP各方簽字確認

DQ方案實例2009-281第八十一頁，共100頁。安裝確認總體要求IQ參與人員經(jīng)培訓文件檢查、記錄位置圖紙、材質證明檢查、記錄位置安裝圖檢查符合竣工情況系統(tǒng)清單須完整設備、儀表、設施符合預定標準儀表經(jīng)校正2009-282第八十二頁，共100頁。IQ執(zhí)行訂單核對部件和設備清單相符圖紙核對系統(tǒng)和設備與安裝圖紙相符核對系統(tǒng)和PID圖紙相符核對電氣電路圖公用設施連接相符材質相符2009-283第八十三頁，共100頁。IQ執(zhí)行潤滑檢查儀表儀表清單相符校準檢查關鍵和非關鍵控制系統(tǒng)硬件相符（材料清單）電壓確認源代碼的硬拷貝2009-284第八十四頁，共100頁。IQ執(zhí)行文件檢查變更工程文件交付文件備件清單2009-285第八十五頁，共100頁。偏差處理關于什么偏差問題描述決定處理/不處理和處理方案是否圓滿解決有多少分項寫多少2009-286第八十六頁，共100頁。安裝確認驗收報告系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng)關鍵程度評級：GMP各方簽字確認IQ方案實例2009-287第八十七頁，共100頁。運行確認的條件IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已