布地奈德與特布他林的聯(lián)合優(yōu)勢

布地奈德與特布他林的聯(lián)合優(yōu)勢布地奈德的藥理學(xué)特性

吸入型糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)特性吸入型糖皮質(zhì)激素(InhaledCorticosteroid)受體親和力肺部沉積率水溶性與肺組織結(jié)合抗炎作用分布量(Vd)首過效應(yīng)半衰期生物利用度吸入給藥布地奈德局部抗炎作用強藥物水溶性(mg/ml)相對親脂性[logK’(0)]GSC受體親和力皮膚變白作用大鼠人肺全身用氫化可的松2902.8<10.13強的松龍2002.4<1<0.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.3 0.4/13.5 600/450布地奈德980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的強度為1局部抗炎強度為地塞米松的980倍布地奈德清除快清除率

(升/小時)分布容積(升)半衰期

(小時)溶散率氫化可的松18.0341.6甲潑尼龍21.0662.6地塞米松16.81004.5曲安西龍371032.0慢氟尼縮松58961.6快布地奈德841832.8快氟替卡松693187.8慢HochhausGetal.Pharmacokinetic/pharmacodynamicaspectsofaerosoltherapyusingglucocorticoidsasamodel.JClinPharmacol1997;37:881–892.清除率：大多數(shù)ICS通過肝臟清除，清除率越低，越容易蓄積。分布容積：藥物的分布量可由藥物的分布容積（VD）來衡量，VD越大，分布越廣。比如氟替卡松的VD較大，在體內(nèi)的分布就廣，特別是在脂肪組織中分布量大。反復(fù)應(yīng)用時，組織內(nèi)有蓄積作用。半衰期：藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間，半衰期長的藥物說明它在體內(nèi)消除慢。溶散率：吸入ICS在肺部溶散進入細胞的速率。溶散率越快，雖然反映了ICS沉積到肺部后，能越快進入細胞與受體結(jié)合，但是也反映了藥物能越快通過血循環(huán)而被清除。反復(fù)吸入布地奈德在全身組織中無明顯蓄積2502001501005000 12 24 36 486072 8496108血漿全身組織首劑后時間(小時)藥物量(ug)血漿和組織都沒有明顯蓄積K?llénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.這項交叉設(shè)計的研究對研究者同時靜脈和吸入給藥，靜脈給藥的數(shù)據(jù)根據(jù)藥物分布分析獲得，在21個受試者，13例健康志愿者和8例輕度哮喘患者中，靜脈給藥每次200μg，10min。布地奈德100ug,bid.反復(fù)吸入用藥后觀察血漿與組織內(nèi)藥量變化。特布他林的藥理學(xué)特性短效支氣管舒張劑（SABA）的作用機制SABA(short-actingβ2-agonists)SABA與SAMA比，支氣管舒張作用快而強，尤其是對小氣道的作用比較強在SABA中，特布他林與沙丁胺醇比，支氣管舒張維持作用強，心血管副作用少特布他林與沙丁胺醇比，β2作用（支氣管舒張）強3特布他林與沙丁胺醇比，β1作用（心血管副作用）弱4SABA與SAMA比，支氣管舒張作用快而強1SABA與SAMA比，對小氣道的作用比較強2體外實驗:特布他林對β2受體的作用結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管擴張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時其濃度只有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達9倍，因此特布他林對β2受體的作用（支氣管擴張作用）比沙丁胺醇強NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.β受體激動劑對游離人體支氣管擴張效應(yīng)的比較激動劑等效濃度（異丙腎上腺素=1）起效時間（Ot50min）恢復(fù)時間（Rt50min）例數(shù)SABA比SAMA起效更快，作用更強PakesGE,

etal.Ipratropium

bromide:a

review

ofits

pharmacological

properties

and

therapeutic

efficacy

in

asthma

and

chronicbronchitis.Drugs.

1980;20(4):237-66.短效β2受體激動劑的起效時間為數(shù)分鐘，達峰時間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時間為半小時，達峰時間需1.5小時，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA*表示兩組間P<0.05吸入40μg的異丙托溴銨或200μg沙丁胺醇對FEV1的作用特布他林較沙丁胺醇支氣管擴張作用更持久1.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-3762.FREEDMANBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后PEFR變化1結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著增加。特布他林有一個更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后

FEV1變化2FEV1變化（L)時間（分鐘）結(jié)論：第3、4小時的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時

30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)(n=12)常用SABA對β1受體激動作用的比較β1受體β2受體β1受體產(chǎn)生的心血管副作用1特布他林：異丙腎上腺素<1：100沙丁胺醇：異丙腎上腺素=1：10β2受體激動劑心血管方面的副作用2：沙丁胺醇>羥異丙腎上腺素>氯丙那林>非諾特羅>特布他林布地奈德與特布他林

聯(lián)合藥理學(xué)優(yōu)勢：抗炎解痙氣道炎癥是影響肺功能的主要病理改變之一行氣管插管吸入全麻的患者，多種因素對氣道的刺激，可誘發(fā)氣道痙攣、炎癥和水腫。老年患者、合并呼吸系統(tǒng)疾病患者（如：COPD），有吸煙史的患者氣道局部防御能力較低，術(shù)后較易出現(xiàn)急性或慢性氣道炎癥反應(yīng)。

氣道炎癥反應(yīng)使平滑肌張力增高，氣道黏膜水腫，氣道口徑減小，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性下降，從而影響肺功能。反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)客觀普遍存在，氣道阻力增高是反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)的核心，也是引起圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥的主要原因之一。存在高危因素的患者，迷走神經(jīng)張力增高、氣道炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)、氣道狹窄以及氣道阻力增高，并引起一系列圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥。ChinJThoracCardiovascSurg,September2011,Vol.27No.9P.J.Barnes.EurRespirJ2002;19:182–191CristianaStellato.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):255–263.Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.促進氣道細胞膜上2受體合成1

緩解支氣管痙攣加強激素受體敏感性1速效2受體激動劑高劑量吸入激素舒張氣道平滑肌抑制氣道高反應(yīng)性非基因作用2減少局部微血管滲漏3

控制氣道非特異性炎癥3抗炎解痙ICS與SABA的協(xié)同作用布地奈德與特布他林

聯(lián)合臨床優(yōu)勢：改善肺功能

肺功能檢查醫(yī)學(xué)計量測試技術(shù)（計量儀＋計算機）：其原理是通過對呼吸容量、流速、壓力等的測定和呼吸氣體成分的分析，了解呼吸系統(tǒng)器官、組織的功能狀態(tài)。肺功能檢查的基本物理參數(shù)各式肺功能儀器容量（Volume，V；Capacity，C）TV、RV、FRC、FVC、TLC流速/流量（Flow，F(xiàn)、V）PEF、MMEF、V50、V75壓力（Pressure，P）Plmax、Pemax時間（Minute，min；Second，sec）FEV1.0、MVV氣體分析（Concentraion、Fiction）N2、He、CO、O2、CO2、……肺功能測定內(nèi)容及方法肺容量測定：慢肺活量、氮沖洗法、氦稀釋法、體積描計法肺通氣功能測定：靜息通氣量、分鐘通氣量、時間肺活量肺換氣功能測定：彌散功能（一口氣法、重復(fù)呼吸法、慢呼氣法）血氣分析氣道阻力測定：體積描計法、強迫振蕩法、口腔阻斷法支氣管反應(yīng)性測定：支氣管激發(fā)試驗、支氣管擴張試驗氣體分布測定：閉合氣量、核素肺通氣功能運動心肺功能測定：平板運動、踏車運動、上樓運動、手臂運動呼吸肌肉功能：力量、耐力、肌電肺功能檢查的臨床意義篩查目的：評估職業(yè)或環(huán)境接觸對呼吸系統(tǒng)的危害診斷目的：診斷是否存在肺部疾病評價已知肺部疾病的嚴重程度與進展評估治療效果或不良反應(yīng)（如正在使用支氣管擴張劑或放皮質(zhì)激素）評估麻醉和外科手術(shù)風(fēng)險肺功能檢查是慢性氣道疾病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的可預(yù)防和可治療的疾病,特點是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限,通常是由于接觸了大量的有害顆?；驓怏w引起氣道和/或肺泡異常?！狦OLD2017

肺功能檢查支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。其定義包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣流量受限1——GINA2017慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議支氣管哮喘全球防治創(chuàng)議癥狀呼吸困難喘息慢性咳嗽咳痰危險因素吸煙職業(yè)空氣污染過敏原GINA2017GOLD2017早期治療與肺功能改善FEV1的每年增長（%預(yù)計值）AgertoftL&PedersenS,RespiratoryMedicine.1994;88:373-3811086420＜22-33-5＞5吸入激素前的哮喘患病時間（年）前瞻性對照研究，入選216例哮喘患兒，前1-2年未使用布地奈德，之后的3-6年吸入布地奈德。62例對照組患者使用茶堿、β2受體激動劑和色甘酸鈉治療，但未吸入激素，同樣隨訪3-7年。主要觀察布地奈德對哮喘兒童肺功能及生長發(fā)育的作用。布地奈德可有效改善

慢阻肺合并肺癌手術(shù)患者的肺功能（FEV1）一項前瞻性隨機對照研究，納入46例慢阻肺合并肺癌患者，布地奈德組(n=24)給予布地奈德、支氣管舒張劑（噻托溴銨/福莫特羅），對照組(n=22)給予支氣管舒張劑（噻托溴銨/福莫特羅），均治療1周，主要終點是觀察患者肺功能（FEV1等）的改善ServetB?lükbas,etal.EuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery.2011;39:995-1000.治療前后FEV1的改變治療前后FEV1的變化(L)P<0.02結(jié)果：布地奈德組比對照組，治療前后的FEV1升高更為顯著（P=0.02）P=0.02吸入布地奈德改善哮喘患者肺功能布地奈德吸入給藥后的FEV1改變1EngelT,etal.Allergy.1991Oct;46(7):547-53.一項隨機雙盲交叉對照研究，30例成人哮喘患者入組，吸入一次劑量為1600μg的布地奈德或安慰劑，主要觀察9小時內(nèi)每小時的FEV1等肺功能改變吸入特布他林可改善肺功能特布他林吸入給藥的FEV1改變AGuidetoAerosolDeliveryDevices（2009）ArzuAri,etal.AGuidetoAerosolDeliveryDevicesforRespiratoryTherapists.2rded20096例健康成人、2例過敏性哮喘，分別使用特布他林不同劑量進行皮下注射、口服、MDI吸入治療，觀察FEV1的改變在布地奈德的基礎(chǔ)上加用特布他林，可以增加肺功能的改善一項自身對照研究，選擇14例運動性哮喘兒童為研究對象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周時和第4周時分別臨時吸入特布他林32.5μg，觀察基線、治療前后PEF等肺功能的變化P<0.05HenriksenJM,etal.AmRevRespirDis.1983Dec;128(6):993-7..結(jié)果：經(jīng)布地奈德治療1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分別升高16%(p<0.02)、19%(P<0.001)和28%(P<0.001)。4周后呈進一步且顯著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德對肺功能的改善作用。靜息時的肺功能（%預(yù)估值）布地奈德治療時間基線及治療前吸入特布他林32.5μg15分鐘后*=P<0.05，**=P<0.01，***=P<0.001在布地奈德吸入的基礎(chǔ)上，間歇使用特布他林對靜息肺功能的作用布地奈德聯(lián)合特布他林吸入治療相對兩藥的單藥治療，

可以更顯著改善日間哮喘癥狀一項多中心、雙盲、交叉對照研究，選擇74例輕中度哮喘成人患者為研究對象，在一周的安慰劑治療后，按隨機順序給予每天2次吸入布地奈德+特布他林、特布他林、布地奈德，療程4周。每天2次記錄癥狀評分、PEF等。P<0.05結(jié)果：聯(lián)合治療比布地奈德單藥或特布他林單藥顯著降低哮喘癥狀評分。哮喘癥狀評分：0=無癥狀，1=輕度（可忍受），2=中度（對日?；顒佑懈蓴_），3=重度（不能工作或活動）布地奈德、特布他林及聯(lián)合吸入治療對哮喘癥狀評分的作用BarnesPJ,O'ConnorBJ.Useofafixedcombinationβ2-agonistandsteroiddrypowderinhalerinasthma.AmJRespirCritCareMed1995;151:1053-7.哮喘癥狀評分P<0.05P<0.01小氣道病變在支氣管痙攣中起著重要的作用AlfieriV,etal.RespiratoryResearch2014;15:86.一項納入63例穩(wěn)定的，輕中度哮喘患者的研究，旨在了解小氣道功能和支氣管高反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，小氣道阻力高和氣道高反應(yīng)性具有嚴格關(guān)聯(lián)性。（ΔFVC%和R5-R20值：pre-(r=0.451,p<0.001)、post-MCT(r=0.376,p<0.01)）在支氣管痙攣中，小氣道阻力增加的程度比大氣道更為明顯哮喘患者的氣道阻力與健康志愿者的比較健康志愿者哮喘組肺總阻力中央氣道阻力外周氣道阻力吸入阻力(cmH2O/L/s)呼出阻力(cmH2O/L/s)*：p<0.015例健康志愿者，10例哮喘患者(在12個月內(nèi)持續(xù)FEV1<70%預(yù)計值)，分別使用導(dǎo)管頭微壓計測定肺總阻力、中央氣道阻力和外周氣道阻力。結(jié)論：哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時明顯增加（p<0.01），而小氣道阻力在吸入和呼出時均大幅增加（p<0.01）。YanaiM,etal.JApplPhysiol.

1992Mar;72(3):1016-23.小結(jié)布地奈德比地塞米松局部抗炎作用更強1

、比氟替卡松清除更快2、反復(fù)吸入布地奈德在全身組織中無明顯蓄積3在短效支氣管舒張劑中，SABA比SAMA起效快、作用強4；在SABA中，特布他林比沙丁胺醇維持作用強5,6、心血管副作用少7SABA(特布他林)與BUD聯(lián)合使用，在抗炎的同時解除支氣管痙攣8，具有協(xié)同作用9對于哮喘患者，布地奈德可有效改善FEV110，特布他林可有效改善FEV111，布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入較單藥可以增加肺功能的改善12普米克?令舒?簡明處方資料API【適應(yīng)癥】

治療支氣管哮喘。

可替代或減少口服類固醇治療。建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

使用方法詳見“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混懸液。

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標(biāo)示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。

起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量：成人：一次1～2mg，一天二次。兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。

建議劑量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次?！静涣挤磻?yīng)】

在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項在美國進行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者