生化第九章核苷酸代謝

生化第九章核苷酸代謝第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一核苷酸的功能1、核酸合成的原料（最主要）2、體內(nèi)能量的利用形式：

ATP是細(xì)胞的主要能量形式；GTP也可提供能量3、參與代謝和生理調(diào)節(jié)：

ATP/ADP/AMP,第二信使cAMP、cGMP4、組成輔酶：如腺苷酸→CoA/FAD/NAD+/NADP+5、活化中間代謝產(chǎn)物：UDP-葡萄糖→糖原合成

CDP-二脂酰甘油→磷脂合成

第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)核酸的酶促降解核酸酶核酸酶的分類（1）根據(jù)對底物的專一性分為（2）根據(jù)切割位點分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶－－作用于核酸的磷酸二酯鍵的酶稱為核酸酶第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一核酸核酸酶單核苷酸磷酸單脂酶核苷嘧啶（嘌呤）核糖(脫氧核糖)核苷酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）核糖-1-磷酸脫氧核糖-1-磷酸核糖-5-磷酸磷酸戊糖途徑醛縮酶乙醛甘油醛-3-磷酸第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)嘌呤和嘧啶的分解一、嘌呤的分解人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點:1、氧化降解，環(huán)不打破;2、最終產(chǎn)物:尿酸;3、嘌呤代謝障礙:

痛風(fēng)癥第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一嘌呤的分解第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸靈長類，鳥類、爬蟲類、軟體動物、海鞘類、昆蟲尿囊素哺乳動物（靈長類除外）、腹足類尿囊酸硬骨魚尿素大多數(shù)魚類、兩棲類、淡水瓣鰓類氨甲殼類、咸水瓣鰓類別嘌呤醇結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似,對黃嘌呤氧化酶有很強(qiáng)的抑制作用,可用于治療痛風(fēng)癥第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一二、嘧啶的分解嘧啶分解代謝特點1、還原降解，環(huán)被打破2、終產(chǎn)物:NH3、CO2、β-丙氨酸、

β-氨基異丁酸第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一嘧啶的分解第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)核苷酸的生物合成一、核苷酸生物合成的基本途徑(1)從頭合成途徑－主要是肝組織(2)補(bǔ)救途徑－腦、骨髓等二、嘌呤核苷酸的從頭合成第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一甲酸天冬氨酸甲酸甘氨酸谷氨酰胺

嘌呤環(huán)上原子的來源第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一原料：Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2

特點：嘌呤核苷酸的合成結(jié)果直接形成IMP；

IMP合成從5-P-核糖開始的，在ATP參與下先形成PRPP；嘌呤的各個原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的（由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2

提供N和C）。

第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一IMP的生物合成5’核糖焦磷酸5’磷酸核糖胺甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸5氨基咪唑核苷酸5氨基，4羧基咪唑核苷酸5氨基，4（N-琥珀基）甲酰基咪唑核苷酸5甲酰氨基，4氨甲酰基咪唑核苷酸5氨基，4氨甲酰基咪唑核苷酸IMP第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一1、IMP的合成5-磷酸核糖5磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺（PRPP）（PRA）甘氨酰胺核苷酸（GAR）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）谷氨酰胺甘氨酸、ATPN10-甲酰基四氫葉酸①②③④⑤谷氨酰胺谷氨酸甲酰甘氨瞇核苷酸（FGAM）ATP、Mg2+磷酸戊糖途徑代謝產(chǎn)物磷酸核糖焦磷酸激酶同時也是嘧啶/色氨酸/組氨酸合成前體磷酸核糖焦磷酸酰氨轉(zhuǎn)移酶限速酶甘氨酰胺核苷酸合成酶可獲得多個原子GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶ATPAMP第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一5-氨基咪唑核苷酸（AIR）5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸（CAIR）脫水、ATP環(huán)化CO2⑥甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）⑦5-氨基咪唑核苷羧化酶第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（AICAR）5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸（FAICAR）次黃嘌呤核苷酸（IMP）天冬氨酸

ATP延胡索酸⑧⑨N10甲?；鵉H4⑩脫水環(huán)化11不同于⑥不需要ATP第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一2、AMP和GMP的合成天冬氨酸，Mg2+，GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶延胡索酸腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸AMPIMPIMP脫氫酶NAD+H2ONADH+H+XMPGMP合成酶谷氨酰胺

Mg2+,ATP谷氨酸GMP★★第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一二、嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸=o=o嘧啶環(huán)上原子的來源NH3CO2第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一原料：氨、CO2、天冬氨酸特點：

與嘌呤核苷酸的合成不同，先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP）結(jié)合形成UMP，其關(guān)鍵的中產(chǎn)物是乳清酸。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸轉(zhuǎn)變而成。

第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一尿嘧啶核苷酸合成途徑第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一CO2+谷氨酰胺+2ATP氨甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶Pi氨甲酰磷酸合成酶II乳清酸核苷酸乳清酸二氫乳清酸二氫乳清酸酶H2O脫氫酶乳清苷酸焦磷酸化酶尿嘧啶核苷酸（UMP）脫羧酶CO2OMPPRPP第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一UMPUDPdUDPUTPdUMPCTPTMP核苷二磷酸還原酶TMP合成酶甲基化ATPATPATPGlnMg+CTP合成酶磷酸激酶dCMP

脫氨基細(xì)菌中UTP可直接與NH3作用,動物需由Gln提供氨基第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一UMPUDPUTP尿苷酸激酶ATPADPATPADP

二磷酸核苷激酶CTPCTP合成酶谷氨酸谷氨酰胺ADP+PiATP第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一

胞苷酸的生物合成UMPUDPUTPATPADPATPADP

UTP+NH3+ATPCTP+ADP+Pi(細(xì)菌體內(nèi))

在動物體內(nèi),由谷氨酰胺代替氨參加反應(yīng)提供氨基

UTP+谷氨酰胺+ATP+H2OCTP+

谷氨酸+ADP+Pi

CTP合成酶Mg2+尿嘧啶核苷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一（四）核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸（d）NMP+ATP（d）NDP+ADP（d）NDP+ATP（d）NTP+ADP核苷單磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷單磷酸激酶對堿基專一，對戊糖無特殊要求核苷二磷酸激酶對堿基、戊糖均無特殊要求第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一(五)脫氧(核糖)核苷酸的合成脫氧核苷酸的合成脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成。通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被還原的。第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一核糖核苷酸的還原反應(yīng)NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FAD核糖核苷酸還原酶（B12）ATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2BOHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2BOHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一（六）脫氧胸腺苷酸的合成----dUMP甲基化而成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H++SerNADP++Gly

N5,N10–CH2-FH4FH2二氫葉酸還原酶Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHN

OdR-PdUMPdTMP第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一

胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP）的合成

dUDP+H2OdUMP+Pi

dCMP+H2OdUMP+Pi

胸腺嘧啶核苷酸合酶

dUMP

dTMP

N5,10亞甲基四氫葉酸二氫葉酸酯酶脫氨酶甲基化第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一（七）核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)

5-磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺IMPAMPGMP第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一CO2+ATP+Gln嘧啶核苷酸生物合成的調(diào)節(jié)氨甲酰磷酸Asp氨甲酰天冬氨酸UMP

UTP

CTP第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一（八）核苷酸從頭合成的抗代謝物抗代謝物即代謝抑制物（劑），都是與代謝物在結(jié)構(gòu)上的類似物。它們在代謝反應(yīng)中跟正常的代謝物相拮抗，以減少正常代謝物參加反應(yīng)的機(jī)會，從而影響正常代謝。核苷酸從頭合成的抗代謝物以競爭性抑制或“以假亂真”方式干擾或

阻斷核苷酸的合成代謝,進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成，因此具有抗腫瘤作用。第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一1.嘌呤類似物

6-巰基嘌呤(6MP)、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤其中,6MP臨床應(yīng)用較多。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似,并可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP；可通過競爭性抑制影響次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)而阻止了補(bǔ)救合成途徑；還可反饋抑制PRPP酰基轉(zhuǎn)移酶而阻斷從頭合成途徑。NNNNHHHSHNNNNHHHO次黃嘌呤6-巰基嘌呤第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一2.谷氨酰胺和天冬氨酸類似物

重氮雜絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸其結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。GlnH2N-CO-CH2-CH2-CHNH2COOH重氮絲氨酸N-=N+=CH-CO-O-CH2-CHNH2-COOH天冬氨酸類似物－－羽田殺菌素，能強(qiáng)烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。

HOC-NOH-CH2-COOH第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期一3.葉酸類似物

氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)