基因治療藥物行業(yè)市場(chǎng)深度分析及發(fā)展規(guī)劃咨詢

基因治療藥物行業(yè)市場(chǎng)深度分析及發(fā)展規(guī)劃咨詢

基因治療行業(yè)編輯技術(shù)定向精準(zhǔn)，功能強(qiáng)大前述已經(jīng)介紹基因編輯技術(shù)的技術(shù)路徑以及發(fā)展歷程。目前，在基因編輯領(lǐng)域，研發(fā)管線集中于CRISPR/Cas9技術(shù)。CRISPR/Cas9的三位發(fā)明者奠定其成為基因編輯領(lǐng)域三巨頭的基礎(chǔ)，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及張鋒教授，分別創(chuàng)立全球領(lǐng)先的基因編輯公司CRISPR，Intellia，Editas。國(guó)內(nèi)基因編輯管線整體仍處于臨床早期階段。進(jìn)展最快的是博雅輯因的體外療法ET-01，處于臨床1期，體外療法還有瑞風(fēng)生物的RM001。體內(nèi)療法包括本導(dǎo)基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及輝大基因的HG-203。博雅輯因的ET-01產(chǎn)品用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）?；蛑委熜袠I(yè)技術(shù)路徑與機(jī)制基因編輯技術(shù)主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來(lái)，其功能實(shí)現(xiàn)基于特異性識(shí)別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個(gè)鋅指蛋白可識(shí)別3個(gè)堿基序列，研究者可通過(guò)鋅指蛋白的排列組合進(jìn)行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達(dá)到高通量篩選的目的。從2001年開(kāi)始，ZFN開(kāi)始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴(yán)重，造成以技術(shù)平臺(tái)發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來(lái)。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個(gè)氨基酸組合來(lái)識(shí)別單個(gè)堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問(wèn)題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細(xì)胞治療平臺(tái)用于體外細(xì)胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細(xì)胞治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費(fèi)用限制該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來(lái)病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)而來(lái)的第三代基因編輯技術(shù)。通過(guò)人工設(shè)計(jì)的sgRNA（guideRNA）來(lái)識(shí)別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進(jìn)行有效切割DNA雙鏈，最終達(dá)到對(duì)基因組DNA進(jìn)行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當(dāng)今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺(tái)有著ZFNs和TALENs無(wú)法匹敵的低價(jià)格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當(dāng)今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標(biāo)記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見(jiàn)病癌癥等領(lǐng)域進(jìn)行大量基于此技術(shù)的臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術(shù)，優(yōu)勢(shì)明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開(kāi)發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開(kāi)發(fā)價(jià)格、較短的開(kāi)發(fā)周期、簡(jiǎn)便的開(kāi)發(fā)過(guò)程加速了基因編輯技術(shù)的迭代，促成CRIPSR/Cas技術(shù)的廣泛使用。②簡(jiǎn)易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。自2012首次應(yīng)用以來(lái)，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應(yīng)用上的不二選擇。除常見(jiàn)的遺傳疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，CRISPR/Cas也在其他疾病領(lǐng)域有豐富的在研臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標(biāo)記和基因阻截中也有廣泛應(yīng)用?；蛟鲅a(bǔ)目前的技術(shù)路徑主要通過(guò)各類載體的遞送。基因增補(bǔ)過(guò)程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細(xì)胞中。目前基因增補(bǔ)手段主要依賴核酸藥物，核酸藥物按照種類又可劃分為DNA藥物（裸質(zhì)粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)并進(jìn)行復(fù)制轉(zhuǎn)錄繼而從基因?qū)用嫫鸬街委熜Ч?；基因增補(bǔ)的技術(shù)難題體現(xiàn)在遞送方式，當(dāng)然這也是整個(gè)基因治療的技術(shù)難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計(jì)與合成、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個(gè)安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級(jí)別放大相對(duì)容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展趨勢(shì)（一）基因治療行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)基因治療能夠治療無(wú)法治愈的疾病，也為其他疾病帶來(lái)新的治療思路。目前基因治療主要應(yīng)用于罕見(jiàn)病。隨著基因治療技術(shù)的不斷成熟，越來(lái)越多的在研管線將應(yīng)用場(chǎng)景從罕見(jiàn)病拓展到常見(jiàn)病。1、技術(shù)創(chuàng)新引領(lǐng)基因治療行業(yè)發(fā)展病毒載體技術(shù)成為基因治療藥物創(chuàng)新的核心技術(shù)之一。隨著人們對(duì)基因治療藥物臨床試驗(yàn)的理解加深，越來(lái)越多的基因藥物需要更高效、更低毒性和更強(qiáng)靶向性的載體。因此，在載體開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)革新將是基因治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重心之一。生產(chǎn)工藝技術(shù)方面，細(xì)胞培養(yǎng)和病毒純化兩大主要環(huán)節(jié)均要求更先進(jìn)的工藝，以克服滾瓶培養(yǎng)面臨的工藝放大慢、細(xì)胞密度低和病毒產(chǎn)量低等困難，適用于大規(guī)模生產(chǎn)的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及新的高效層析純化技術(shù)將是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。2、基因治療遞送載體的多樣化基因治療中最關(guān)鍵的技術(shù)是基因遞送載體技術(shù)，目前研究和應(yīng)用較多的載體包括腺相關(guān)病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和痘病毒等病毒載體，其中腺相關(guān)病毒載體主要應(yīng)用于罕見(jiàn)病的基因治療，慢病毒主要應(yīng)用于體外基因治療，單純皰疹病毒等其他病毒載體主要作為溶瘤病毒應(yīng)用于腫瘤基因治療。隨著遞送載體技術(shù)的發(fā)展，病毒載體的遞送效率和安全性將獲得提升，不同應(yīng)用場(chǎng)景之間的載體界限也變得模糊，例如單純皰疹病毒基因治療在罕見(jiàn)性皮膚病治療上已經(jīng)獲得突破，美國(guó)KrystalBiotec已向FDA遞交了全球首個(gè)基于單純皰疹病毒的基因治療藥物的申請(qǐng)。除了病毒載體，非病毒載體例如裸質(zhì)粒、脂質(zhì)體和納米載體在基因治療上的應(yīng)用也將成為重要的研發(fā)方向之一。3、基因治療領(lǐng)域的拓展當(dāng)前基因治療領(lǐng)域主要集中于腫瘤和罕見(jiàn)病治療，其中罕見(jiàn)病治療主要針對(duì)血液和眼科疾病中部分單基因缺陷遺傳病等適應(yīng)癥，這主要受基因治療技術(shù)發(fā)展的限制，單基因缺陷遺傳病發(fā)病機(jī)制明確，治療上僅需遞送單個(gè)治療基因即可獲得療效，基因治療聚焦于眼科疾病主要是考慮眼部存在免疫豁免的情形，基于病毒載體的基因治療在眼部引起免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)大幅下降?；蛑委煱悬c(diǎn)眾多，除了已知由單個(gè)基因缺陷導(dǎo)致的約1500種疾病外，大多數(shù)遺傳性疾病涉及多個(gè)基因缺陷。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)的基因治療將不再局限于針對(duì)單基因缺陷遺傳病，構(gòu)建能夠攜帶多個(gè)外源基因的遞送載體對(duì)多基因缺陷的疾病治療具有重大意義。此外，基因治療也將從罕見(jiàn)病和腫瘤等適應(yīng)癥的治療拓展到糖尿病等常見(jiàn)慢性病適應(yīng)癥的治療。4、基因治療市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)一步增長(zhǎng)根據(jù)沙利文市場(chǎng)研讀數(shù)據(jù)，全球基因治療行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模自2016年開(kāi)始飛速增長(zhǎng)，復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)153%，預(yù)測(cè)2025年的全球整體市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到305．4億美元。2016年至2020年，中國(guó)基因治療市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)12%，預(yù)測(cè)2020年到2025年（估計(jì)）中國(guó)基因治療市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率可達(dá)276%，整體市場(chǎng)規(guī)模在2025年達(dá)到25．9億美元?；蛑委煹呐畈l(fā)展也獲得資本的持續(xù)關(guān)注，吸引了大量資金的流入，領(lǐng)域內(nèi)投融資及兼并收購(gòu)異?；馃幔龠M(jìn)了基因治療藥物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程，助推基因治療市場(chǎng)的發(fā)展。隨著大量基因治療臨床試驗(yàn)開(kāi)展與推進(jìn)，預(yù)計(jì)獲FDA、EMA、NMPA批準(zhǔn)的藥物將不斷增加，基因治療市場(chǎng)有望在未來(lái)15-20年均將保持高速增長(zhǎng)，并成為主要的創(chuàng)新藥細(xì)分領(lǐng)域之一。5、基因治療行業(yè)關(guān)鍵設(shè)備和材料的國(guó)產(chǎn)化程度將持續(xù)提高基因治療載體工藝開(kāi)發(fā)及GMP生產(chǎn)的過(guò)程控制極為嚴(yán)苛，所需的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備和關(guān)鍵試劑耗材目前主要由歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家供應(yīng)，核心環(huán)節(jié)的國(guó)產(chǎn)化率較低。但隨著國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)的發(fā)展，為更好地控制生產(chǎn)成本、提高技術(shù)安全性、降低供應(yīng)鏈被歐美的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)通過(guò)開(kāi)展設(shè)備和材料相關(guān)的技術(shù)工藝創(chuàng)新，從而逐步實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵物料和設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化，將成為行業(yè)的長(zhǎng)期發(fā)展趨勢(shì)，產(chǎn)業(yè)鏈國(guó)產(chǎn)化程度將持續(xù)提高。（二）溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)目前，全球已有4款溶瘤病毒產(chǎn)品通過(guò)不同途徑、在不同地區(qū)進(jìn)入市場(chǎng)?？傮w來(lái)看，研發(fā)溶瘤病毒的企業(yè)集中于歐美地區(qū)，且主要集中在中小型或新興生物技術(shù)企業(yè)上。大型制藥企業(yè)主要通過(guò)許可引進(jìn)或并購(gòu)的方式來(lái)獲得溶瘤病毒研發(fā)管線。中國(guó)和韓國(guó)等亞洲國(guó)家也從很早開(kāi)始表現(xiàn)出對(duì)溶瘤病毒治療的重視。目前國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行的關(guān)于溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)超過(guò)100個(gè)，它們可被分為溶瘤病毒單獨(dú)試驗(yàn)以及與放療、化療及免疫療法等其他療法的聯(lián)合試驗(yàn)，其中溶瘤病毒與其他療法聯(lián)用的臨床試驗(yàn)大約占總體的70%。對(duì)已批準(zhǔn)的溶瘤病毒產(chǎn)品，相關(guān)企業(yè)正探索其與化療藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的可能性，這將成為溶瘤病毒研發(fā)及臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。隨著未來(lái)新一批III期臨床試驗(yàn)結(jié)果的披露，溶瘤病毒療法應(yīng)會(huì)得到更大的發(fā)展。1、溶瘤病毒行業(yè)治療領(lǐng)域拓展溶瘤病毒可直接攻擊并裂解腫瘤細(xì)胞。例如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細(xì)胞的抗病毒感染能力會(huì)變?nèi)?，成為溶瘤病毒攻擊的目?biāo)。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的代謝差異也導(dǎo)致病毒在腫瘤細(xì)胞的選擇性復(fù)制。基因工程技術(shù)根據(jù)這些特點(diǎn)以及腫瘤細(xì)胞的代謝異常，以基因編輯手段開(kāi)發(fā)出有效靶向腫瘤的病毒，拓展治療腫瘤的類型并提高治療的安全性。隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入以及基因編輯技術(shù)的發(fā)展，多個(gè)靶向路徑將被應(yīng)用到溶瘤病毒的改構(gòu)中，以進(jìn)一步提高腫瘤的靶向性，并涵蓋更多適應(yīng)癥。此外，載體細(xì)胞的研究也將有助于溶瘤病毒更好到達(dá)腫瘤組織，從而減輕全身的毒副作用。2、溶瘤病毒種類多樣化目前多種病毒被用于抗腫瘤藥物研發(fā)，包括腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水泡口炎病毒、柯薩奇病毒A21和逆轉(zhuǎn)錄病毒等，且具有不同的特點(diǎn)。近些年，依然有新的病毒被發(fā)現(xiàn)與研究，如Maraba病毒和M1病毒，有望成為溶瘤病毒的潛力品種。3、溶瘤病毒CXO快速發(fā)展CXO企業(yè)多樣化的服務(wù)內(nèi)容及其所積累的溶瘤病毒基礎(chǔ)研究與開(kāi)發(fā)改造經(jīng)驗(yàn)可以為溶瘤病毒企業(yè)提供包括細(xì)胞與病毒選擇與優(yōu)化服務(wù)、細(xì)胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務(wù)、質(zhì)量檢測(cè)服務(wù)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，從而節(jié)省研發(fā)成本和時(shí)間，提高成功率。相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯(cuò)成本；專業(yè)的質(zhì)量保證（QA）/質(zhì)量控制（QC）人員和全過(guò)程的嚴(yán)格監(jiān)管，可確保滿足病毒生產(chǎn)符合國(guó)家GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，一些溶瘤病毒CXO企業(yè)還可提供一站式新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥申請(qǐng)（NDA）等法規(guī)相關(guān)服務(wù)，進(jìn)一步幫助藥企加快研發(fā)進(jìn)度。因此，溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展將帶動(dòng)CXO的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張。4、溶瘤病毒行業(yè)聯(lián)合療法增加腫瘤組織中溶瘤病毒可通過(guò)多種機(jī)制和動(dòng)力學(xué)傳播并殺死腫瘤細(xì)胞。然而，由于溶瘤病毒體積較大會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，受到了物理屏障和宿主免疫力的限制。全球范圍內(nèi)，在研的溶瘤病毒藥物大多在進(jìn)行聯(lián)合用藥的試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒藥物由于擁有多途徑殺傷腫瘤機(jī)制的優(yōu)勢(shì)，在聯(lián)合免疫療法、傳統(tǒng)放療和化療等領(lǐng)域存在廣闊發(fā)展前景。其中，聯(lián)合免疫療法，例如與PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法在臨床試驗(yàn)上進(jìn)展最快，并顯現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。5、溶瘤病毒行業(yè)給藥途徑多樣化現(xiàn)行研究中，溶瘤病毒藥物的主要給藥途徑為局部給藥（瘤內(nèi)、腹腔內(nèi)或顱內(nèi)）。局部給藥的方式主要應(yīng)用于體表腫瘤以及可及性高的腫瘤適應(yīng)癥。對(duì)給藥途徑多樣化的研究更關(guān)注晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，這將有利于溶瘤病毒到達(dá)全身的病灶部位。溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射），可以提高溶瘤病毒臨床適用性，擴(kuò)大溶瘤病毒的市場(chǎng)空間?；蛑委熜袠I(yè)基本風(fēng)險(xiǎn)特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術(shù)依賴性。企業(yè)為生產(chǎn)出有效的基因治療藥物，需在設(shè)備原料與技術(shù)等方面進(jìn)行巨大投入。然而，由于科研投入的產(chǎn)出具有較高的不確定性，研發(fā)結(jié)果難以預(yù)測(cè)，從而帶來(lái)其生產(chǎn)研發(fā)極高的科研投入風(fēng)險(xiǎn)。（二）基因治療行業(yè)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的技術(shù)開(kāi)發(fā)與迭代將進(jìn)一步提升產(chǎn)能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長(zhǎng)期用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)不確定等問(wèn)題。若在治療中出現(xiàn)嚴(yán)重狀況，將面臨嚴(yán)肅的醫(yī)患關(guān)系，甚至引發(fā)社會(huì)性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風(fēng)險(xiǎn)鑒于技術(shù)自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國(guó)受到衛(wèi)生藥品當(dāng)局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產(chǎn)品在臨床前申報(bào)、臨床注冊(cè)等不同階段所受約束的條件不同，導(dǎo)致從產(chǎn)品的研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批到進(jìn)入市場(chǎng)，程序嚴(yán)格，流程漫長(zhǎng)，從而面臨較大的政策性風(fēng)險(xiǎn)。（四）基因治療行業(yè)倫理風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的研發(fā)過(guò)程中，倫理風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞中，也可以轉(zhuǎn)移到生殖細(xì)胞中，但生殖細(xì)胞基因治療目前在國(guó)際上爭(zhēng)議頗多，因此中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家禁止對(duì)胚胎的編輯研究，以防止由此帶來(lái)的倫理風(fēng)險(xiǎn)。基因治療行業(yè)發(fā)展概況（一）基因治療概念基因治療也稱為細(xì)胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡(jiǎn)稱CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞等廣義的細(xì)胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞，再通過(guò)外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法。其作用方式一般包括：①用正?；蛱娲虏』颍虎谑怪虏』蚴Щ?；③導(dǎo)入新的或經(jīng)過(guò)改造的基因?；蛑委熕幬镏饕ɑ蛑委熭d體產(chǎn)品、基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品，以及具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。目前臨床試驗(yàn)階段的基因治療產(chǎn)品主要針對(duì)惡性腫瘤、罕見(jiàn)遺傳性疾病等適應(yīng)癥。（二）基因治療優(yōu)勢(shì)1、基因治療為難治性疾病治療提供新選擇CGT療法為某些傳統(tǒng)療法無(wú)效且難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，原始細(xì)胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少；原始細(xì)胞也可侵及髓外組織，引起相應(yīng)病變。化療通常是ALL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達(dá)到較好治療效果，但仍有少部分患者化療無(wú)效或化療后復(fù)發(fā)患者。一般而言，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病，為化療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療選擇。2、基因治療從根源治療疾病，單次治療帶來(lái)長(zhǎng)期療效在生物體內(nèi)，遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)傳遞通常沿著DNA→RNA→蛋白質(zhì)而逐級(jí)傳遞。基因表達(dá)的產(chǎn)物通常是蛋白質(zhì)，大多數(shù)疾病發(fā)生時(shí)也多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)水平的異常。傳統(tǒng)化藥和大分子抗體藥物旨在通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能來(lái)治療疾病，但CGT療法往往直接靶向DNA，通過(guò)對(duì)DNA的調(diào)控來(lái)改變蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從源頭上對(duì)疾病的治療，這使得徹底根治遺傳性疾病成為可能。從根源治療疾病也能實(shí)現(xiàn)單次治療帶來(lái)的長(zhǎng)期療效。3、基因治療獨(dú)特作用機(jī)制促成研發(fā)優(yōu)勢(shì)不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，CGT直接靶向DNA并發(fā)揮作用，因此對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如在頭頸鱗癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等許多惡性腫瘤中KRAS基因突變比例較高，但因KRAS表面光滑，完全位于胞內(nèi)、與底物親和力高、不同亞型同源性高等特征，導(dǎo)致靶向KRAS的藥物進(jìn)展緩慢，而對(duì)KRAS基因突變位點(diǎn)的研究將可以解決KRAS蛋白難以成藥這一難題。此外，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成相對(duì)于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物難度較小，在開(kāi)發(fā)出安全高效的如載體優(yōu)化遞送系統(tǒng)之后，CGT開(kāi)發(fā)難度降低，研發(fā)成功率更高。（三）基因治療發(fā)展歷史基因治療與分子生物學(xué)、基因組學(xué)和基因編輯技術(shù)等基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展關(guān)聯(lián)十分密切。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，為基因的研究及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1972年，F(xiàn)riedmann和Roblin首次提出基因治療的概念；2003年，全球首個(gè)基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（商品名：今又生/Gendicine）在中國(guó)獲批；2005年，由腺病毒改造而來(lái)的溶瘤病毒治療產(chǎn)品安柯瑞（Oncorine）在中國(guó)獲批；2012年，基于AAV的基因治療藥物Glybera獲EMA批準(zhǔn)；2015年，Amgen的黑色素瘤治療藥物Imlygic成為FDA和EMA批準(zhǔn)的首款溶瘤病毒治療產(chǎn)品。2017年，美國(guó)SparkTherapeutics的基因療法Luxturna獲批，成為FDA批準(zhǔn)的首款基于AAV的基因療法；2017年，諾華的Kymriah成為全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品；2017年至今，Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma等多款藥物獲FDA批準(zhǔn)。NMPA亦于2021年6月和9月批準(zhǔn)中國(guó)首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)?，以及中國(guó)首個(gè)1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達(dá)?。2022年6月，美國(guó)基因治療企業(yè)KrystalBiotech向FDA遞交了全球首個(gè)以HSV-1為載體的非溶瘤病毒類基因治療產(chǎn)品VYJUVEKTM（KB103，bercolagenetelserpavec/B-vec）的生物制品許可申請(qǐng)，用于治療營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，該產(chǎn)品此前已獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格、快速通道資格和孤兒藥資格以及歐洲EMA授予的快速審批和孤兒藥資格。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（22%），67%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；在治療3個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（20%），71%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；安全性方面，局部注射耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度或重度，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。2022年8月FDA已受理該申請(qǐng)。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)生命科學(xué)和前沿生物科技進(jìn)步，全球創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展逐步達(dá)到新的臨界點(diǎn)。以基因療法為代表的新一代精準(zhǔn)醫(yī)療快速興起，發(fā)展趨勢(shì)明晰，對(duì)以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場(chǎng)起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開(kāi)拓作用。近年來(lái)，部分重要的基因治療藥物已納入美國(guó)、英國(guó)和日本等多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)保體系。如同小分子藥物和抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革?；蛑委熜袠I(yè)壁壘（一）基因治療行業(yè)技術(shù)壁壘以病毒載體技術(shù)為核心的基因治療藥物開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，涉及細(xì)胞馴化、細(xì)胞系構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)和載體構(gòu)建等基礎(chǔ)技術(shù)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝，且不同種類基因治療藥物的細(xì)胞、載體研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程具有個(gè)性化特點(diǎn)，極大增加了對(duì)綜合技術(shù)能力的要求。此外，對(duì)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性與安全性也有十分嚴(yán)格的要求，需要檢測(cè)方法和質(zhì)量控制技術(shù)等輔助性技術(shù)的保障。因此，形成自主的核心技術(shù)是從事本行業(yè)的必由之路，這不僅需要長(zhǎng)期的技術(shù)研發(fā)投入，還需要通過(guò)大量項(xiàng)目實(shí)踐積累技術(shù)訣竅和工藝經(jīng)驗(yàn)。因此，新進(jìn)入者要想進(jìn)入本行業(yè)面臨較高的技術(shù)壁壘。（二）基因治療行業(yè)人才壁壘基因治療藥物的構(gòu)建、工藝開(kāi)發(fā)和臨床研究等環(huán)節(jié)難度大，制約因素多、控制復(fù)雜，需要大量具備良好技術(shù)、工藝、臨床醫(yī)學(xué)或項(xiàng)目管理等背景經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才。近年來(lái)，隨著基因治療行業(yè)的整體快速發(fā)展，對(duì)于復(fù)合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治療藥物的產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)有限且尚不成熟，該等人才在全球范圍內(nèi)均屬于稀缺性較高的人力資源。因此，對(duì)于行業(yè)新進(jìn)入者而言，短期內(nèi)建設(shè)完善且具有良好競(jìng)爭(zhēng)力的復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)將是巨大的行業(yè)壁壘。（三）基因治療行業(yè)資金壁壘生物制藥行業(yè)是技術(shù)密集型與資金密集型產(chǎn)業(yè)，需要企業(yè)做持續(xù)不斷的資金投入以維持技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力與可持續(xù)發(fā)展。同時(shí)，業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)所必需的復(fù)合型工藝人才屬于高度稀缺資源，要求投入充足資金打造團(tuán)隊(duì)；研發(fā)時(shí)間存在不確定性，進(jìn)一步增加了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)需要有承擔(dān)資金投入損失的能力。基因治療藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)在品牌培育、市場(chǎng)渠道建設(shè)、學(xué)術(shù)科研以及人才培養(yǎng)等方面都需要持續(xù)的資金投入，而新進(jìn)入者難以在短時(shí)間內(nèi)具備充足的資本實(shí)力在各方面進(jìn)行投入。因此，本行業(yè)存在較高的資金壁壘。（四）基因治療行業(yè)政策壁壘藥品使用關(guān)系到人民的生命健康，國(guó)家在制藥行業(yè)準(zhǔn)入以及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)等方面制訂了相關(guān)的法律與法規(guī)，以加強(qiáng)對(duì)藥品行業(yè)的監(jiān)管，且監(jiān)管力度非常嚴(yán)格。根據(jù)我國(guó)藥品監(jiān)管政策，新藥注冊(cè)一般需經(jīng)過(guò)臨床前研究工作、臨床試驗(yàn)申報(bào)和審批、臨床試驗(yàn)、新藥申報(bào)和審批、生產(chǎn)批文審批等階段，且每個(gè)階段工作都需遵守相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能導(dǎo)致前期的研發(fā)投入無(wú)法實(shí)現(xiàn)回報(bào)，最終影響行業(yè)經(jīng)營(yíng)能力。因此，醫(yī)藥行業(yè)嚴(yán)格的監(jiān)管體系一定程度上構(gòu)成了進(jìn)入本行業(yè)的政策壁壘?；蛑委熜袠I(yè)上游上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化（層析&過(guò)濾等），質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。海外企業(yè)例如賽默飛，思拓凡等基本覆蓋了病毒載體生產(chǎn)的全流程，我國(guó)基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展時(shí)間較短，但發(fā)展速度快，企業(yè)創(chuàng)新活躍度不斷加強(qiáng)，整體產(chǎn)業(yè)鏈完整度不高，目前產(chǎn)品多集中在中游藥物研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新，對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈上游的核心把控不強(qiáng)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在各環(huán)節(jié)上有所側(cè)重，例如主營(yíng)病毒載體構(gòu)建的企業(yè)包括和元生物，藥明生基，金斯瑞，諾唯贊等，重組病毒培養(yǎng)與純化的企業(yè)包括宜明細(xì)胞等。上游的難點(diǎn)不僅僅在于基因開(kāi)發(fā)，病毒載體的生產(chǎn)面臨諸多工藝壁壘及人才壁壘。病毒載體生產(chǎn)的上游（USP）難點(diǎn)包括：質(zhì)粒是AAV的主要成本來(lái)源，如何減少瞬時(shí)轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒數(shù)量以及提高轉(zhuǎn)染效率；如何提高細(xì)胞培養(yǎng)密度，擴(kuò)大產(chǎn)能。下游（DSP）主要難點(diǎn)在層析純化環(huán)節(jié)，目前病毒載體DSP整體收率僅20-30%，難點(diǎn)在于USP中存在的空殼病毒（不含有治療基因但會(huì)引起免疫反應(yīng)），如何降低空殼率。正是由于病毒載體的工藝開(kāi)發(fā)難度大，國(guó)內(nèi)具備良好病毒經(jīng)驗(yàn)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才極度稀缺。病毒載體的生產(chǎn)有很高的資金壁壘。CGTCDMO需重資產(chǎn)投入（數(shù)億美元），才能建立符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的廠房及設(shè)備。病毒載體生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)需要的各類設(shè)備及試劑耗材，設(shè)備包括生物反應(yīng)器，離心機(jī)，層析柱等，試劑耗材包括質(zhì)粒、培養(yǎng)基、HEK293細(xì)胞等。我國(guó)基因治療上游產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)創(chuàng)新較弱，雖有上海和元、北京五加和等基因治療載體研發(fā)企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。然而，病毒載體生產(chǎn)所