有機(jī)合成課件章不對稱合成

有機(jī)合成課件章不對稱合成第1頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成(-)-DOPA是治療老年癡呆的藥物，(-)異構(gòu)體有效，(+)-異構(gòu)體因不能被人體代謝而有害，必須除去。(-)-Propranolol異構(gòu)體是治療心臟病藥物。(+)-異構(gòu)體是避孕藥。因此臨床使用一定是純藥。(-)-DOPA(-)-Propranolol第2頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五

第七章不對稱合成

從化學(xué)合成角度來說，除去某一個(gè)對映異構(gòu)體的方法只有二種，一種是在合成中只產(chǎn)生一種所需要的異構(gòu)體。另一種是通過拆分的方法除去。如:

一般情況下，反應(yīng)得到的一對對映體比例是1:1，即所希望得到的某一異構(gòu)體不會超過50%，在加上拆分過程中的損失，總得率肯定低于50%。更何況對映異構(gòu)體的拆分有時(shí)很困難。所以，最理想的方法是在合成過程中只產(chǎn)生一種所需要的異構(gòu)體。這樣一是產(chǎn)物收率高，二是不需要拆分。第3頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成

鑒于此提出了不對稱合成的概念。不對稱合成是指通過化學(xué)反應(yīng)將底物分子中非手性單元轉(zhuǎn)變?yōu)槭中詥卧乙圆坏攘啃问叫纬闪Ⅲw異構(gòu)體。60年代不對稱合成只是被一些好奇的人研究，結(jié)果發(fā)展非快。80年代已成為有機(jī)化學(xué)中的重要部分，并很快進(jìn)入工業(yè)生產(chǎn)。2003年日本首次發(fā)現(xiàn)不對稱合成現(xiàn)象者獲得諾貝爾獎(jiǎng)。一.

不對稱合成的方法第4頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成1.不對稱合成的基本方法:不對稱合成是以立體選擇方式形成手性化合物，從化學(xué)上來說，要實(shí)現(xiàn)一個(gè)不對稱合成，反應(yīng)體系中必須存在手性因素，或手性環(huán)境，否則只能是妄想。1).使用手性底物分子中已經(jīng)存在手性，靠這種性因素來控制形成另一個(gè)新的手性中心時(shí)對映體的比例。如甲基環(huán)乙酮與甲基碘化鎂的加成，新形成的手性中心時(shí)一對對映體的選擇性由原來手性中心控制。第5頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五

2）使用手性試劑反應(yīng)過程中多映異構(gòu)的選擇性由其中一個(gè)反應(yīng)試劑所控制。如:上述二種方法1和2，因?yàn)楝F(xiàn)成的手性試劑和原料非常有限，且反應(yīng)對手性源的要求是化學(xué)計(jì)量的(即至少是等量的)，所以該方法的使用局限性較大。同時(shí)當(dāng)反應(yīng)選擇不高時(shí)，產(chǎn)物純化較難。第七章不對稱合成第6頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五3）使用手性催化劑，即不對稱催化法如:這種方法很吸引人，因?yàn)榇呋瘎┑挠昧可伲褂幂^廣泛，又可回收循環(huán)使用，尤其適用于工業(yè)生產(chǎn)。同樣，如果選擇性不好時(shí)，產(chǎn)物的提純有較大困難。第七章不對稱合成第7頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五4)

使用手性輔助劑如:由于手性輔助劑的引入，在分子中引入手性中心。當(dāng)酮烷基化形成新手性中心時(shí)，這一對對映體的選擇性受引入的手性輔助中心的影響，所得到的多映體的比例不再是1:1，達(dá)到不對稱合成的目的。第七章不對稱合成第8頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成

該方法優(yōu)點(diǎn)是，盡管手性物質(zhì)用量是化學(xué)計(jì)量的，但是可以回收循環(huán)使用。其缺點(diǎn)是反應(yīng)物和產(chǎn)物要增加處理步驟.2.

有關(guān)不對稱合成的術(shù)語:

對映選擇性（Enantioselectivity）:

或

這個(gè)問題后面還要說明。第9頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成潛手性對映異構(gòu)面:丙醛和甲基溴化鎂作用產(chǎn)生的2-丁醇是一對對映體。丙醛的羰基則稱為潛手性，羰基所在的平面稱潛手性對映面。4.

產(chǎn)物純度的表示方法(或測定方法)在化學(xué)合成過程中，大多數(shù)情況下一對對映體是同時(shí)產(chǎn)生的。產(chǎn)物對映體間的比例大小是衡量一個(gè)不對稱反應(yīng)選擇性的重要標(biāo)志。對手性化合物對映體比例大小，傳統(tǒng)測定方法如GC、HPLC、MNR通常是無效的。第10頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成1）.旋光儀測定法最簡單和最經(jīng)典的方法就是用旋光儀測定旋光度，即一個(gè)對映異構(gòu)體的光學(xué)純度通常用實(shí)測的旋光度對純異構(gòu)體的旋光度的百分比來表示:這里要注意:旋光對溫度、濃度特別敏感，此方法誤差較大，至少有4%。最好是使樣品和標(biāo)準(zhǔn)品在相同條件(溫度、濃度、溶劑)下測定。另一個(gè)問題是標(biāo)準(zhǔn)物的旋光度必須已知和可靠。所謂標(biāo)準(zhǔn)物也是人定的，會產(chǎn)生錯(cuò)誤。如1974年前(+)-3-甲基環(huán)戊稀的比旋光度為[a]D＝+78o，后來純化后測得[a]D＝+174.5o。第11頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成2）GC法和HPLC法傳統(tǒng)法不能把一對對映體拆分開，把過去的柱子填料改成手性填料構(gòu)成手性柱。當(dāng)一對對映體通過手性固定相時(shí)，由于吸附的環(huán)境對一對對映體不同，有可能把它們拆分開。該方法是簡單、快速。所需樣品量少、準(zhǔn)確。二.

常用不對稱反應(yīng):1，羰基的不對稱加成親核試劑對醛酮羰基的加成是有機(jī)合成產(chǎn)生手性中心的一個(gè)基反應(yīng)，提出了如下反應(yīng)模型:第12頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成L、M、S分別代表大、中、小三個(gè)基團(tuán)。在最穩(wěn)定的反應(yīng)構(gòu)象中，L與R接近重疊，O處于和M與S之間的交叉處，親核試劑Nu從S基團(tuán)一邊進(jìn)攻羰基阻力最小，反應(yīng)最易進(jìn)行，同時(shí)形成的過渡態(tài)能量最低，有利于反應(yīng)的完成。主要產(chǎn)物第13頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五這樣在反應(yīng)形成過液狀態(tài)時(shí)能量最低，即活化能最小，反應(yīng)最快，當(dāng)然這種方式形成的產(chǎn)物最多。另一種解釋這類反應(yīng)的立體化學(xué)模型為Felkin-Ahnmodel，具有反應(yīng)活性的構(gòu)象是一種相對穩(wěn)定的交叉構(gòu)象，親核試劑Nu與C=O成大約109o的方向進(jìn)攻羰基碳原子。第七章不對稱合成第14頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成當(dāng)醛酮分子中還含有O、N時(shí)，由于可以和Mg原子形成絡(luò)合物，反應(yīng)的立體選擇性可大大提高。如:

>100:1使用手性輔助試劑與非手性醛酮反應(yīng)是一種有效方法。如：第15頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五手性輔助試劑如在藥物合成方面的應(yīng)用:第七章不對稱合成第16頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成不對稱催化也是常用的方法之一。如用作催化劑，反應(yīng)的對映體選擇性很高。如下列反應(yīng)：第17頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五RR’ee%MePh91C2H5Ph99n-C4H9Ph98C2H5P-ClC6H493C2H5P-CH3OC6H493n-C5H112-Furyl>95C2H5(E)-C6H5CH=CH-96C2H5PhCH2CH290第七章不對稱合成第18頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五催化劑的構(gòu)型不同，其催化產(chǎn)物的構(gòu)型不同。下列同一種反應(yīng)，由于催化劑的構(gòu)型不同，產(chǎn)物構(gòu)型不同，且選擇性仍然很高。如:催化劑:產(chǎn)物構(gòu)型第七章不對稱合成第19頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五2.

烯醇鹽的不對稱取代反應(yīng):烯醇鹽烷基化形成C-C鍵，要想有高立體選擇性，要考慮下列二個(gè)因素：順反互變異構(gòu)和分子平面性所造成的立體異構(gòu)：分子平面上下二方均可受親電試劑的進(jìn)攻，得到二種不同產(chǎn)物與上分子為互變異構(gòu)，又增加了反應(yīng)產(chǎn)物的復(fù)雜性。AuX為手性輔助試劑。第七章不對稱合成第20頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成為解決上述試劑的進(jìn)攻方向和烯醇互變異構(gòu)造成的產(chǎn)物多樣性問題，采取如下辦法：首先通過環(huán)的形成，來控制順反異構(gòu)互變的發(fā)生，再利用手性輔助試劑來控制烷基化時(shí)的立體化學(xué)發(fā)生。如RCH(OH)CO2H和CH3CH2CO2Ha-碳上的烷基化:RCH(OH)CO2H首先和戊醛作用形成環(huán)，此時(shí)分子不再存在順反異構(gòu)互變問題，然后再進(jìn)行下步反應(yīng)。第21頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成烯胺由于形成絡(luò)合物不能發(fā)生互變，再通過手性輔助試劑來控制烷基化時(shí)的立體異構(gòu)問題，得到高選擇性光學(xué)純產(chǎn)物。第22頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五3.

不對稱羥醛縮合反應(yīng)(Aldolreaction)羥醛酮縮合時(shí)，一分子醛(酮)在一個(gè)空間位阻大的堿的作用下烯醇化，選擇性地得到(Z)一烯醇化產(chǎn)物。與另一分子醛(酮)作用的立體化學(xué)由手性輔助試劑控制，得順式產(chǎn)物為主。如:

手性輔助試劑

主OH和CH3在同測順式次第七章不對稱合成第23頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成RR’主：副Phn-C4H997.5:2.5PhCyclopentyl98.7:1.3CH3CH2n-C4H998:2CH3CH2Cyclopentyl>99:1PhOCH2CH2n-C4H996.5:3.5PhOCH2CH2Cyclopentyl99:1(CH3)2CH2n-C4H9>99:1(CH3)2CH2Cyclopentyl不反應(yīng)第24頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五

對上述反應(yīng)，如果先將醛和強(qiáng)酸二乙基氯化鋁作用形成絡(luò)和物后再與烯醇鹽作用，可改變產(chǎn)物的構(gòu)型，以反式為主。

OH和CH3在二側(cè)，反式第七章不對稱合成第25頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成常用的手性輔助試劑還有:第26頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成RLewis酸主：副產(chǎn)率%PhTBSOTf98.5:1.589p-NO2C6H4TBSOTf95.5:4.5<20p-NO2C6H4ZnCl297.2:2.880BuiZnCl298.9:1.178EtTiCl4>99:164BuTiCl4>99:178第27頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成在第二步加入Lewis酸后得到構(gòu)型相反的產(chǎn)物。原因是過渡態(tài)的完全改變所致。無Lewis酸過渡態(tài)為六員環(huán)狀，有Lewis酸時(shí)過渡態(tài)為一產(chǎn)物為順式(氧和同側(cè))開鏈?zhǔn)剑a(chǎn)物為反式(反側(cè))第28頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成4.

不對稱環(huán)氧化雙鍵的環(huán)氧化和開環(huán)反應(yīng)是合成各種官能團(tuán)的手性化合物的重要方法。烯烴的環(huán)氧化通常是用過氧乙酸，但用過氧酸氧化進(jìn)行合成不對稱環(huán)氧化物不太理想。常用的氧化方法是，既用非手性叔丁基過氧化氫作氧化劑。酒石酸和四異丙氧基鈦構(gòu)成催化劑，總用量為5-10%即可。Sharpless方法選擇性好，只氧化烯丙醇的雙鍵，其它雙鍵不受影響。第29頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成第30頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成孤立對于孤立的雙鍵環(huán)氧化，可用手性錳催化劑:如:第31頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成雙鍵的不對稱二羥基化反應(yīng)和不對稱氨基羥基化反應(yīng)也取得廣泛應(yīng)用。第32頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成5.不對稱還原烯烴的不對稱加氫使用過渡金屬(Rh或Ru)和手性二膦烷作催化劑。第33頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成第34頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成雙鍵和羰基的還原可以用手性還原劑輔助劑和不對稱催化加氫：第35頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成第36頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成手性BINAP-Ru(II)也可用于>C=O的不對稱催化加氫:

具體數(shù)據(jù)見下頁。第37頁，共43頁，2023年，2月20日，星期五第七章不對稱合成第38頁，共43頁，2023年，2月2