晚期胃癌的化療治療策略及優(yōu)化

晚期胃癌的化療治療策略及優(yōu)化第1頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌局部進展期胃癌晚期胃癌局部進展與轉(zhuǎn)移性胃癌(AGC)占60-80%第2頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌的界定TNM:T4或N3或M1中的任一項非根治性手術(shù):姑息切除,改道手術(shù),探查術(shù)根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移又不能再手術(shù)切除者2010.

UICC/AJCC第7版胃癌分期第3頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌的治療模式胃癌MDT綜合治療化療靶向治療手術(shù)第4頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五胃癌診斷與治療流程（2010年衛(wèi)生部醫(yī)政司）第5頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌化療面臨的困惑治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS如何平衡化療的“利”和“弊”？

—

療效vs毒性如何制定化療方案？

—

藥物的選擇

—

單藥vs聯(lián)合（兩藥或三藥）

—

療程

是否有生物標志物可以預(yù)測療效？毒性療效？第6頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌的內(nèi)科治療現(xiàn)狀沒有統(tǒng)一的標準治療晚期胃癌的高效低毒治療方案仍未出現(xiàn)1.HerceptinEUSmPC第7頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五21世紀臨床醫(yī)學界公認的趨勢循證醫(yī)學診療規(guī)范化-----“異病同治”診療個體化-----“同病異治”第8頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五2010胃癌NCCN指南第9頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五2011胃癌NCCN指南指南分為一線，二線治療以及替代療法分別推薦第10頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線治療二線后治療一線治療第11頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線治療二線后治療一線治療第12頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五單藥化療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合第13頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五單藥化療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合第14頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五氟尿嘧啶類藥物（5-Fu/卡培他濱）多西他賽/紫杉醇第15頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五5-FU無疑是經(jīng)典的化療藥物，是胃癌治療的“基石”，其聯(lián)合方案是胃癌化療的標準治療代替5-FU可能的候選者替加氟UFT，S1卡培他濱第16頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五成為胃癌化療新的標準藥物

需要考慮哪些方面？胃癌化療的標準治療提高生存受益延長總生存OS提高反應(yīng)率RR療效穩(wěn)定可靠治療窗寬影響療效的因素少且可控擁有堅實的循證醫(yī)學證據(jù)全球廣泛、充實的臨床經(jīng)驗優(yōu)異的作用機制第17頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱超越5-FU是大勢所趨18優(yōu)效性III期數(shù)據(jù)提高緩解率延長生存藥物機制

高靶向性，低毒性

充足的治療劑量窗，確保療效和安全

全球證據(jù)高度一致卡培他濱目前可以取代5-FU成為進展期胃癌的患者的希望第18頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五而其他口服氟尿嘧啶的給藥劑量全球不確定，

且研究間差別較大CycleS-1CisplatinCisplatindoseintensityJapan15week40–60mgbidD1-2160mg/m2D836mg/m2/3weekKorea23week40mg/m2bidD1-1460mg/m2D160mg/m2/3weekChina35week40-60mg/m2bidD1-28--U.S.A.44week25mg/m2bidD1-2175mg/m2D157mg/m2/3weekKoizumi,etal.BJC2003；

2.Lee,etal.CancerChemotherPharmacol2007；3.SFDAapproved；4.Ajani,etal.JCO2006SPJCOG9912SPIRITSSSISO5FU10SJCOG9205UFT＋m第19頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱注冊臨床中國數(shù)據(jù)

與S-1注冊臨床中國數(shù)據(jù)的比較事件(%)中位PFS天(月)危險比（95％CI）p值XP43(82.7%)219（7.3）0.50(0.31,0.81)0.0267FPcisplatin80mg/m2asa2-h,D1/3weeks5-FU(FP)800mg/m2/dayCIV1–5d/3weeks46(85.2%)135（4.5）XP組較FP組顯著延長無進展生存期(PFS)nFailureMedian-TTF

(day)95%CIP-value*S-1776212692－1520.008SPCDDP,60mg/m2,d8/5weeks,infusion×3hrs7444159146－220——FPCDDP,20mg/m2,infusion×0.5hr1-5D/4w5-FU,

600mg/m2,infusion×24hrs1-5D/4w73558566－106<0.001第20頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五第21頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)單藥化療目前主要用于老年或一般情況欠佳的晚期胃癌患者可選擇的藥物：卡培他濱，替吉奧多西他賽/紫杉醇第22頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五單藥化療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合第23頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑（1類）奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2A類）伊立替康聯(lián)合5-FU（2A類）紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的方案（TC/TP/DP）（2A類）多西紫杉醇聯(lián)合順鉑(2A類）多西他賽聯(lián)合伊立替康（2B類）第24頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑（1類）紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的方案（TC/TP/DP）（2B類）伊立替康聯(lián)合5-FU（2B類）奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2A類）多西他賽聯(lián)合伊立替康（2B類）第25頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五XP希羅達

2000mg/m2/d，分兩次口服，d114q3w順鉑80mg/m2

靜脈輸注3小時隨機分組FP5-FUc.i.v

800mg/m2d15q3w順鉑80mg/m2

靜脈輸注3小時n=156

n=160主要研究目的:XP方案的無進展生存期（PFS）不亞于FP方案KPS≥70%18–75歲進展期/轉(zhuǎn)移性

胃癌

(AGC)≥1可測量的轉(zhuǎn)移灶既往未因AGC接受治療316例患者Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009ML17032試驗：

XP

vsFP一線治療晚期胃癌ML17032試驗為一項開放、隨機的國際多中心III期臨床試驗，由包括了中國在內(nèi)的13個國家、46個中心注冊參與。第26頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ML17032研究中國病人亞組分析：

XP組較FP組顯著延長PFS第27頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑（1類）紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的方案（TC/TP/DP）（2A類）伊立替康聯(lián)合5-FU（2A類）奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2A類）多西他賽聯(lián)合伊立替康（2B類）第28頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五PhaseIII(V306)：Iri+5FU+LVvs5FU+DDP優(yōu)效性或非劣效性研究：終點-TTPAnnOncol.2008Aug;19(8):1450-7.N=333初治GC或GEI腺癌R

CF(n=163)

DDP：100mg/m21-3h,d15-FU：1000mg/m2/day24h,d1-5,

每4周重復(fù)

IF(n=170)

Irinotecan：80mg/m230min,Folinicacid：500mg/m22h,5-FU：2000mg/m222h,d1連用6周，休息1周

第29頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五IF組腹瀉的發(fā)生率高，但嚴重中性粒細胞減少、血小板減少、口腔炎的發(fā)生率均低于CF組IF組在TTP和OS方面不劣于CF組，耐受性良好當患者不能接受以順鉑為基礎(chǔ)的一線治療時，伊立替康可以替代順鉑與5-FU聯(lián)合；而當一線治療失敗后，伊立替康是最適的選擇PhaseIII(V306)：Iri+5FU+LVvs5FU+DDPAnnOncol.2008Aug;19(8):1450-7.

IFCFPvalueTTP5.0m4.2m0.088TTF4.0m3.4m0.018RR31.8%25.8%0.23OS9.0m8.7m0.53第30頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑（1類）紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的方案（TC/TP/DP）（2A類）伊立替康聯(lián)合5-FU（2A類）奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2A類）多西他賽聯(lián)合伊立替康（2B類）第31頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五每2周重復(fù)直至進展或劑量限制性毒性LV400mg/m2奧沙利鉑100mg/m25-FU3,000mg/m2

46-hourinfusion5-FUbolus400mg/m2 0 2hours 48hoursFOLFOX6用于晚期胃癌一線治療:II期臨床結(jié)果LouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8第32頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五*Evaluablepatients:onepatientreceivednotreatment,fourreceived<6cyclesLouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8FOLFOX6用于晚期胃癌一線治療:療效第33頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五

Febrile Neutropenia Leucopenia Anaemia Sensory Asthenia neutropenia neuropathy?Patients(%)*In>10%ofpatients

?Graded0–3usingEloxatin-specificscaleLouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8100806040200FOLFOX6用于晚期胃癌一線治療:?級不良反應(yīng)第34頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五1.LouvetC,etal.JClinOncol2002;20:4543–8;2.WatersJS,etal.BrJCancer1999;80:269–72;3.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–57FOLFOX6:用于晚期胃癌療效和其他方案相似，但安全性高第35頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五

S-1/Cisplatin聯(lián)合化療用于胃癌第36頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機分組SPIRITS試驗Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21-日本

38中心-PS評分-無法手術(shù)vs復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）主要研究終點：OS次要研究終點：PFS,TTF,有效率,安全性納入病例數(shù)：298例ArmB

Cisplatin

60mg/m2onD8S-1 40-60mgbidfor21dq5weeksArmAS-140-60mgbidfor28d

q6weeks第37頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五24180612303642485411.013.0月HR=0.77(95%CI:0.61–0.99)

p=0.0366SPIRITS試驗:總生存1.00.80.60.20.0OS0.41年生存率(%)2年生存率(%)S-1(n=150)46.715.3S-1+DDP(n=148)54.123.6Koizumietal.LancetOncol2008第38頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五FLAGS研究：S-1+CDDPVSCF

S-1(替吉奧)：日本晚期胃癌的標準治療藥物FLAGS：第一項在西方國家（USA,Europe,andSouthAmerica）進行的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗，該研究旨在證明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+順鉑優(yōu)于5-FU+順鉑方案主要終點-OS；次要終點-ORR、PFS、安全性N=1029初治mGC或GEI腺癌R

CF(n=508)

5-FU1,000mg/m2as持續(xù)靜點d1-5Cisplatin100mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeks

CS(n=521)S-125mg/m2bid×21daysCisplatin75mg/m2ivonday1,repeatedevery4weeks

2009GastrointestinalCancersSymposium

第39頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五FLAGS:總生存Ajanietal.JClinOncol2010HR=0.92(95%CI:0.80–1.05)p=0.1983月048121620242832估計概率S-1+DDP[n=521]5-FU+DDP[n=508]100806040200第40頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五HensonDEetal.analyzed53,692gastriccancerpateintsfromtheSEERdatabase美國胃癌，自1973-2000年，腸型（腸型type）不斷減少，彌漫型（彌漫型type）逐漸增多。AjaniJAetal.Gastro腸型CancersSymposium2009,Abstr.No.8第41頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五DPD表達水平，彌漫型顯著高于腸型(Laurenclassification)SymbolcolorIP5-FUS-1n=82(彌漫型)n=86(腸型)腸型

乳頭狀腺癌

管狀腺癌

彌漫型

低分化癌

印戒細胞癌

粘液腺癌00.511.52.532DPD-value彌漫型腸型組織學WilcoxonTestP<0.001Yamada,ASCO2009

第42頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五DPDmRNA表達水平對5-FU/S-1治療患者PFS的影響DPDhigh1.0Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS(mo)FUS-1DPDLow1.0Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS(mo)FUS-1ArmNMS(months)5-FU202.1S-1314.2HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.016ArmNMS(months)5-FU293.1S-1334.2HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.963Yamada,ASCO2009

第43頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRiskS-1:5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032組織學分型彌漫型的患者OSLog-rankTest:p=0.0413HazardRatio:0.83(95%CI:0.70,0.99)MedianOverallSurvival:

CS:9.0months

CF:7.1months第44頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五因為S-1主要的抗瘤活性成分替加氟在體內(nèi)的代謝酶是細胞色素P4502A6（CYP2A6），該酶在人種的分布有明顯差異，在西方高加索人種中的含量明顯高于亞洲人種，這可能是東西方人群對S-1耐受性不同的原因。西方人群對S-1的耐受性較低，F(xiàn)LAGS中S-1采用了較低劑量(25mg/m2)CS組中位OS(8.6vs7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8vs5.5m，P=0.9158)與CF組無顯著差異亞組分析顯示：對于彌漫型胃癌患者CS組OS顯著優(yōu)于CF組如何解讀FLAGS研究結(jié)果？2009GastrointestinalCancersSymposium

第45頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌治療III期研究：START研究

S-1+多西他賽vs.S-1主要終點:OS次要終點:TTP,ORR,安全性Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011既往未曾治療的晚期胃癌患者

(n=639)PDS-1(40mg/m2)BIDd1-14+DOC(40mg/m2)d1每三周(n=316)PDRArmBArmAS-1連用28天，休14天

(n=323)2011年ASCOGI最新報道日本韓國第46頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五估計概率（%）月Log-rankp=0.1416HR=0.88(95%CI:0.735-1.044)DOC+S-1組S-1組病例數(shù)310313MST（M）13.011.11年生存率52.5%46.0%2年生存率23.7%20.6%3年生存率13.0%12.3%Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011START研究結(jié)果：OS第47頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五估計概率（%）月Log-rankp=0.0004HR=0.74DOC+S-1組S-1組病例數(shù)310313MST（M）5.364.2Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011START研究結(jié)果：TTP第48頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五START研究結(jié)果S-1S-1+多西他賽PHR中位OS，月11.113.00.15950.88中位TTP，月4.25.36<0.00030.74ORR，％3624.40.01S-1晚期胃癌治療III期研究START未達到其主要研究終點，研究表明S-1聯(lián)合多西他賽未能帶來顯著的OS獲益。Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011第49頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)兩藥化療是實現(xiàn)晚期胃癌“高效低毒”治療路上的探索者和先行者！可選擇方案：XP/FP/Xelox/FOLFOXDC/TC/TCarb（2011新增）IFDOC+CPT-11等S1的優(yōu)勢人群在亞洲，彌漫型胃癌；且SP方案組合療效發(fā)揮的更佳第50頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五單藥化療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合第51頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ECF(1類)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1類)DCF（多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶）(1類)改良DCF第52頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ECF(1類)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1類)

DCF（多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶）(1類)改良DCF第53頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五進展期胃癌三聯(lián)方案總生存研究治療方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治療進展期胃癌的標準三聯(lián)治療方案第54頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2:試驗設(shè)計未經(jīng)治療的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)隨機化Cunninghametal.NEJM2008主要研究終點是對卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進行非劣性比較第55頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2:療效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第56頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2:總生存*卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第57頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2:生存獲益*——ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第58頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL-2：安全性綜合各項安全指標，EOX相對最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第59頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2結(jié)論奧沙利鉑可替代順鉑卡培他濱可替代5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作為一線治療晚期胃癌和食管腺癌均療效確切EOX較ECF提高生存Cunninghametal.NEJM2008NCCN指南（英文版/中文版），均將ECF及其改良方案作為1級推薦用于晚期胃癌的一線治療第60頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五REAL-2和ML17032的meta分析:

應(yīng)用卡培他濱顯示生存獲益局部進展期0.400.600.801.001.201.40PS0–1PS2年齡<60歲年齡≥60歲轉(zhuǎn)移性疾病HR總體療效HR=0.87(95%CI:0.77–0.98)p=0.02卡培他濱更優(yōu)5-FU更優(yōu)Okinesetal.AnnOncol2009卡培他濱為基礎(chǔ)的方案比較5-FU為基礎(chǔ)的方案

死亡風險下降13％第61頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ECF(1類)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1類)

DCF（多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶）(1類)改良DCF第62頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五

V-325III期試驗:DCFvsFP首要目的:DCF的疾病進展時間（TTP）優(yōu)于FP多西紫杉醇l+順鉑+

infused5-FU(DCF)順鉑+infused5-FU(FP)VanCutsemetal.JCO2006R未經(jīng)治療的進展期胃癌(n=445)第63頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五DCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項新的治療選擇Moiseyenkoetal,JCO2007,例數(shù)總體緩解疾病進展時間（月）總生存期（月）3—4級毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細胞減少癥*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#400225%3.78.6胃炎，腎毒性*3－4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應(yīng)，75％的血液學毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱

V-325III期試驗:DCFvsFP問題：高效、高毒！第64頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五三藥和兩藥方案的比較第65頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五DCFvsDCvsECF一線治療進展期胃癌

Ⅱ期試驗N=119ECF組:EPI+CDDP+5-FUDCF組:DOC+CDDP+5-FURDCF組(41)DC組(38)ECF(40)P值RR36.6%18.5%25%TTP4.6m3.6m4.9mOS10.4m11.0m8.3m?度ANC減少57%49%34%體重下降3kg穩(wěn)定穩(wěn)定QOL穩(wěn)定穩(wěn)定提高<0.05角色功能下降穩(wěn)定<0.05DC組:DOC+CDDP結(jié)論:DCF的RR較高,可能適合新輔助化療.但骨髓抑制和感染發(fā)生率較高.JClinOncol25,22,2007:3217-3223.PurposeThisrandomizedphaseIItrialevaluatedtwodocetaxel-basedregimenstoseewhichwouldbemostpromisingaccordingtooverallresponserate(ORR)forcomparisoninaphaseIIItrialwithepirubicin-cisplatin-fluorouracil(ECF)asfirst-lineadvancedgastriccancertherapy.第66頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五每周DOC

vs

DX一線治療進展期胃食管癌

Ⅱ期試驗(AGITGtrial)N=106DCF(50):DOC+CDDP+5-FU

DX(56):DOC+CapRBrJCancer.2010Feb2;102(3):475-81.DCF組DX組RR47%26%TTP5.9m4.6mOS11.2m10.1m粒缺性發(fā)熱/感染4%2%?度腹瀉10%7%?度口腔炎22%2%?度手足綜合征4%2%結(jié)論:兩組療效較好,均比DCF三周方案毒性小.

以DOC為基礎(chǔ)的每周方案應(yīng)進一步評價.第67頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌治療隨機研究：順鉑+卡培他濱vs順鉑+卡培他濱+表柔比星既往未曾化療的晚期胃癌患者99例RCX（d1，順鉑75mg/m2iv，d1-14；卡培他濱1000mg/m2bid，n=45）q3wECX（表柔比星100mg/m2加CX，n=44）q3w推薦二線化療推薦二線化療失敗后Yunetal.JCO29:2011(suppl4;abstr46)2011年ASCO最新報道第68頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五2011ASCO——CXvs.ECX治療結(jié)果CX和ECX組總3級和4級不良事件發(fā)生率無明顯差異（80%vs.78%；P=0.156）CX和ECX組治療的療效無明顯差異：有效率：38%vs.37%；PFS：6.4vs.6.5月；OS：12.7vs.13.8月；p=0.51治療失敗后，60%患者（26CX，28ECX）接受了二線化療但無論患者是否接受二線化療，其OS無明顯差異（13.1vs.11.2月，P=0.94）Yunetal.JCO29:2011(suppl4;abstr46)第69頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五引發(fā)的思考2vs.3療效毒性2<3三藥帶來療效的提高2<3二藥安全性更高三藥聯(lián)合與兩藥聯(lián)合旗鼓相當？！不同組合難分伯仲？！YES!???第70頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌維持治療第71頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五ML22697：X+紫杉醇→X維持治療既往未曾治療的晚期胃癌患者（n=195）紫杉醇+希羅達（最多6個周期或毒性無法耐受）希羅達PD或無法耐受研究終點：OS、TTP、ORR、安全性中位隨訪：16.2月Lshen,etal.ASCOGI2011入組與治療：從2006-12到2010-4，入組195位患者（ITT）45位患者在希羅達和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達維持治療（中位OS長于590天）23位患者接受手術(shù)治療（中位生存時間尚未達到）疾病進展后，61位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/伊立替康為基礎(chǔ)的化療、靶向治療、局部治療2011年ASCOGI最新報道第72頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五X+紫杉醇→X維持治療研究結(jié)果ITT患者療效ORR：33.3%PFS：6.9月（95%CI：169.1-246.8）OS：15.5月（95%CI：286.9-624.2）?級毒性反應(yīng)：白細胞減少（13.8%），脫發(fā)（13.3%），中性粒細胞減少（8.2%），乏力（6.7%），惡心嘔吐（5.1%），腹瀉（3.6%），神經(jīng)毒性（3.1%），肝功能一場（2.6%），沒有治療相關(guān)死亡發(fā)生Lshen,etal.ASCOGI2011本II期研究表明：PX-X作為晚期胃癌一線治療方案顯示了良好的療效和耐受性，進一步III期研究正在進行中（ML22697研究）2011年ASCOGI最新報道第73頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五晚期胃癌一線化療小結(jié)全身化療優(yōu)于BSC聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療三藥毒性明顯增加，療效被兩藥挑戰(zhàn)對于老年體弱患者可選擇單藥卡培他濱或S-1維持治療彰顯”高效低毒”晚期胃癌一線化療方案的“金標準”仍需探索第74頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線治療二線后治療一線治療第75頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線方案伊立替康聯(lián)合順鉑（2A類）伊立替康聯(lián)合多西他賽（2A類）伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-Fu或卡培他濱）（2B類）伊立替康聯(lián)合絲裂霉素（2B類）單藥伊立替康（2B類）單藥多西他賽或紫杉醇（2B類）替代方案（2B類）吉西他濱、5Fu/LV脂質(zhì)體多柔比星、順鉑、5Fu絲裂霉素為主的聯(lián)合方案依托泊苷厄洛替尼西妥昔單抗……第76頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線化療II期研究數(shù)據(jù):有效率低，但選擇部分患者作為二線化療可能會獲益一線化療后>3月發(fā)生進展的患者，可以考慮再次應(yīng)用同樣的方案治療病例有效率中位TTP/PFS(月)中位總生存(月)Docetaxel(75mg/m2q3w)14916%2.58.3FOLFIRI23829%3.76.4Irinotecan(125m/m2d1,8,15q4w)33720%2.65.2Irinotecan(160mg/m2)+docetaxel(65mg/m2)44920%2.78.91.Leeetal.CancerChemotherPharmacol2008;2.Assersognetal.AnnOncol2004

3.Chunetal.JpnJClinOncol2004;4.Symetal.CancerChemotherPharmacol2008第77頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五伊立替康為主的方案第78頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五二線治療作用:

伊立替康vs.最佳支持治療的III期研究德國腫瘤協(xié)作組Germanoncologygroup(AIO)組織發(fā)起研究由于未能獲得足夠的病人而中止所有44例患者可評價OS盡管如此，仍然獲得了具有統(tǒng)計學意義的生存優(yōu)勢:

MedianOS4.0vs.2.4months, HRforsurvival2.85(95%CI1.41-5.79)Thuss-Patienceetal.,Abstr.6504ASCO2009單因素分析顯示，伊立替康治療對于患者生存期具有顯著的影響第79頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五年代國家n一線治療二線治療RR(%)DCR(%)TTP(m)OS(m)2004英國38CDDP為主mFOLFIRI29633.76.42005韓國64紫杉類/DDPmFOLFIRI21462.57.62008韓國97T+5-FU+DDPmFOLFIRI12.3/2.26.22005韓國32紫杉類*IRI70mg/m2,

P30mg/m2q2w15.662.5113d184d2007日本225-Fu為主I80mg/m2,

P25mg/m2q2w36.477.35.310.62008韓國415-Fu/CDDPDOC+IRI20.4/2.78.92004韓國37CDDP為主IRI125mg/m2qw×42042.82.65.2伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療效

*:31.3%聯(lián)合順鉑；IRI：依立替康；

P：順鉑；DOC：多西紫杉醇伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶或鉑類或伊立替康單藥二線治療晚期胃癌均有獲益第80頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五mFOLFOX4和mFOLFIRI

不同順序序貫治療進展期胃癌二線用FOLFIRI的二次TTP較長，

2.2mvs1.7mP=0.036兩組OS無差異SueeLee,etal.2010ESMO[No.716]第81頁，共93頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)晚期胃癌的二線治療的數(shù)據(jù)均來自II期臨床研究，需要進一步在目前的研究基礎(chǔ)上開展III期臨床研究

伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的主打！第82頁，共93頁，2023年，2