特殊人群的臨床用藥782優(yōu)秀公開課件

第六章特殊人群的臨床用藥妊娠期、哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒、兒童、老年人一、妊娠期用藥

對自身的影響：孕婦的藥動學(xué)特點能否通過胎盤？對胎兒的影響:是否致畸？妊娠期常用藥物的選擇？吸收：1.胃腸蠕動減弱（孕激素）：地高辛達峰時間推遲，吸收率增加2.胃酸分泌減少：水楊酸吸收↓；鎮(zhèn)痛藥，安眠藥吸收↑分布：1.血漿容積、脂肪組織、細胞外液增加：分布容積↑2.血漿蛋白被稀釋：血漿蛋白結(jié)合率↓（一）孕婦的藥動學(xué)特點妊娠期蛋白結(jié)合率降低的藥物：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸類及磺胺異噁唑。（體外試驗）（二）藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運與代謝藥物→母體血液—胎盤屏障—胎兒血液

胎盤屏障（placentalbarrier）

：絨毛的基底膜和絨毛周圍的免疫防御物質(zhì)構(gòu)成了一道防御體系。早期胎盤膜由合體滋養(yǎng)層、細胞滋養(yǎng)層和基膜、薄層絨毛結(jié)締組織及毛細血管內(nèi)皮和基膜組成。發(fā)育后期，由于細胞滋養(yǎng)層在許多部位消失以及合作滋養(yǎng)層在一些部位僅為一簿層胞質(zhì)，故胎盤膜變薄，胎血與母血間僅隔以絨毛毛細血管內(nèi)皮和薄層合體滋養(yǎng)層及兩者的基膜，更有利于胎血與母血間的物質(zhì)交換。

1.藥物的轉(zhuǎn)運方式

簡單擴散：分子量<1000易化擴散：葡萄糖和鐵主動轉(zhuǎn)運：氨基酸、水溶性維生素、微量元素。特殊轉(zhuǎn)運：經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)化后再轉(zhuǎn)運。核黃素。胞飲：免疫球蛋白。直接進入胎兒血循環(huán)：胎盤物理性破損。藥物在母體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合力低易通過：甲氧西林40％；雙氯西林96％。妊娠期血漿蛋白濃度及結(jié)合部位減少，導(dǎo)致藥物游離濃度升高。地西泮等。藥物的脂溶性高易通過：安替比林離子化程度低易通過：胎兒血PH值比母體低0.1，弱堿性藥物易進入胎兒體內(nèi)。3.胎盤的藥物代謝

微粒體混合功能氧化酶：還原、水解代謝內(nèi)源性物質(zhì)的酶：腎上腺素、組胺、雌激素等。

氫化可的松、皮質(zhì)醇及潑尼松通過胎盤轉(zhuǎn)化失活為11-酮衍生物，而地塞米松通過胎盤時不經(jīng)代謝直接進入胎兒體內(nèi)，因此治療孕婦疾病，可用潑尼松；治療胎兒疾病時則宜用地塞米松。（三）胎兒藥動學(xué)特點藥物→母體血→胎盤轉(zhuǎn)運→胎兒→胎盤轉(zhuǎn)運→母體血

腎與膽囊的排泄功能差，羊水腸道循環(huán)

1/3~2/3經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進入心臟和腦血腦屏障不全肝臟代謝能力有限

胎齡畸形

第1-2周:孕卵著床前后.“全”或“無”第3周：心臟異位、獨眼、缺肢畸形、并腿畸形第4周：無腦兒、缺肢畸形第5周：半脊椎、白內(nèi)障、腿小、顏面裂、膀胱外翻第6周：腿小、唇裂、晶體狀白內(nèi)障、先天性心臟病、主動脈異常第7周：先天性心臟病、室間隔缺損、肺動脈狹窄、腭裂、小下頜第8周：先天性心臟病、隱睪癥、短指第9周高度敏感期（四）藥物致畸作用

1.用藥時期的胎齡與致畸的關(guān)系2.與致畸有關(guān)的藥物分類美國FDA:A、B、C、D、X五類A類：早期應(yīng)用未見危害。例如孕期一般劑量的多種維生素的應(yīng)用。充分指征時可用.B類：動物生殖試驗中未顯示危害。多數(shù)臨床常用藥，如青霉素。充分指征時可用.C類：動物研究中證明對胎兒有副作用（致畸或使胚胎致死或其他），但缺乏臨床研究資料，權(quán)衡利弊。D類：有一定的損害，但無替代藥物。權(quán)衡利弊。如抗癲癇治療時用藥。X類：已證實有嚴(yán)重致畸作用。禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。例如當(dāng)前治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應(yīng)用后，胎兒可發(fā)生多發(fā)性畸形。A-C類藥青霉素類，頭孢菌素類、制霉菌素、克霉唑和咪康唑、β受體阻斷藥（阿替洛爾、拉貝洛兒）、鈣拮抗藥（硝苯地平）、地高辛、利多卡因、普魯卡因、平喘藥（氨茶堿、選擇性β2受體激動劑沙丁胺醇、特布他林（間羥舒喘靈）、腎上腺素）、H1受體阻斷藥（異丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪）二、哺乳期用藥是否通過乳汁分泌？是否對嬰兒造成影響？

第三代頭孢菌素頭孢他啶和頭孢噻肟、青霉素、阿莫西林、替卡西林。小劑量鎮(zhèn)痛劑哌替啶、美沙酮等解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛、布洛芬、萘普生毒性較小吲哚美辛致嬰兒驚厥新型β受體阻斷藥阿替洛爾、醋丁洛爾致嬰兒β受體阻斷癥狀。苯茚二酮易進入嬰兒，致出血和過敏抗甲狀腺藥硫脲嘧啶與碘（包括放射性碘）是通過主動轉(zhuǎn)運進入乳汁，致嬰兒甲狀腺功能紊亂，應(yīng)停止哺乳或避免應(yīng)用。乙醇、吸煙、麥角生物堿、抗腫瘤藥物甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺。不良反應(yīng)明顯新生兒期:出生-28天嬰幼兒期:28天～1歲幼兒期:1歲～3歲學(xué)齡前:3歲～7歲學(xué)齡期:7歲～14歲

“兒童不是小型成人”三、新生兒及兒童用藥兒童2．分布血漿蛋白結(jié)合率低，藥物游離濃度高：磺胺類、阿司匹林和人工合成的維生素K等，產(chǎn)生腦核黃疸，故在出生1周內(nèi)新生兒禁用(天然的維生素K3例外)。血腦屏障發(fā)育不健全：藥物易分布入腦，中樞抑制藥、嗎啡、巴比妥類、全身麻醉藥、四環(huán)素類抗生素、游離膽紅素等容易穿過血腦屏障。3．消除：肝腎功能發(fā)育不全，藥物代謝和排泄慢還原能力不足:氫化可的松原型排泄。葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性至3歲才能達到成人水平（氯霉素－灰嬰綜合征)某些藥物的轉(zhuǎn)化途徑和產(chǎn)物也存在差別:在新生兒有相當(dāng)量的茶堿轉(zhuǎn)化生成咖啡因，而在成人沒有.（三）兒童合理用藥注意事項1．熟悉小兒特點、明確診斷、對癥下藥2．熟悉藥物本身的作用和副作用，合理選藥、用藥、聯(lián)合用藥。3．選擇好藥物劑型和用藥途徑：用藥依從性、生物利用度。4．防止濫用抗生素、糖皮質(zhì)激素、生物制品和血制品5．注意藥物反應(yīng)性，監(jiān)察藥物不良反應(yīng)（ADR）6．兒童藥物劑量計算按年齡計算(2)按體重計算：兒童劑量=兒童體重(kg)×成人劑量/成人體重(按6Okg計)。體重推算：出生6個月兒童體重(kg)=出生體重+月齡×0.7；7～12個月兒童體重(kg)=出生體重+月齡×0.6；1～10歲兒童體重(kg)=年齡×2十8(城市)或+7(農(nóng)村)。(3)簡便方法：兒童每公斤體重用量＝成人用量的2％兒童劑量＝兒童月齡×成人劑量/150兒童劑量＝兒童年齡×成人劑量/(兒童年齡＋12)(4)按體表面積計算：兒童劑量＝成人劑量×(兒童表面積/成人體表面積)體表面積推算：成人體表面積可按1.72m2(7Okg成人體表面積)計算；3Okg以下：體表面積(m2)=0.035×體重(kg)+0.1；超過3OKg：體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2。(5)按藥動學(xué)參數(shù)計算藥動學(xué)原理和機體代謝特點。首次劑量(突擊劑量)和維持劑量，累加劑量，間歇劑量等。(6)其他：有些藥物劑量不分年齡大小都一樣，甚至和成人相同，如維生素類藥物；有的用藥目的不同，劑量亦不同，如抗風(fēng)濕用阿司匹林劑量宜大，抗血小板凝集劑量很小；有的藥物使用劑量限度較寬，如助消化藥、中藥等，僅分嬰兒、兒童和成人劑量；有的根據(jù)病情用藥有所不同，如有肝、腎功能不全時，應(yīng)減少用藥劑量。四、老年人用藥60周歲-65周歲60歲以上老年人占人口總數(shù)大于10％的國家為“老年型國家”。1999年我國人口統(tǒng)計，總?cè)丝?2.54億，60歲以上老年人1.26億，占總?cè)丝诘?0％以上，進入“老年型國家”。1.吸收:胃酸分泌減少，胃腸蠕動減慢，血流量下降，主動轉(zhuǎn)運功能降低。速度程度2.分布：脂肪含量相對增加，水溶性藥物的表觀分布容積Vd減少（嗎啡、西米替丁等）；脂溶性藥物的Vd增大（安定、利多卡因）。白蛋白減少，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，如嗎啡、苯妥英鈉和華法林等。

（一）藥動學(xué)特點機體組分的變化━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組分25歲75歲變化率(％)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組織

40％47％+17.5

脂肪15％30％+100

骨8％5％-16.7

其他組織17％12％-29體液

60％53％-11.7

細胞內(nèi)液40％33％-17.5

細胞外液20％20％0

血液8％7.5％-6.2血漿白蛋白

40g/L30g/L-25━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━（三)代謝

肝臟重量減輕；肝血流量減少（３０～７０歲肝血流量減少到原來的５０％）；有功能的肝細胞數(shù)目減少；肝微粒體酶系統(tǒng)活性降低。

生物轉(zhuǎn)化的第一步（氧化、還原、水解）過程隨年齡增長而減慢。如青壯年異戊巴比妥鈉的氧化約25%，老年人為13%；用等量異戊巴比妥鈉，老年人血藥濃度較青年人約高1倍。青年人保太松的半衰期為81h，老年人為105h。

生物轉(zhuǎn)化的第二步(結(jié)合)過程無明顯變化；

如老年人對異煙肼的乙?；饔貌灰蚰挲g增加而改變，對氯羥安定、去甲羥安定、撲熱息痛的葡萄糖醛酸化作用僅略有下降。主要經(jīng)肝代謝的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━利多卡因心得安保泰松氨基比林苯巴比妥異煙肼氨茶堿嗎啡安定柳胺芐心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯類━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

(四)排泄大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄。老年人的腎單位、腎血流量、腎小球濾過率和腎小管分泌功能均明顯下降（３０～８０歲均減少到原來的５０％）。由于腎功能下降，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除減慢，血濃升高，t1/2延長。腎排泄藥物能力下降是老年人容易發(fā)生藥物中毒的主要原因。主要經(jīng)腎排泄的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氨基甙類抗生素萬古霉素可樂寧青霉素類抗生素乙胺嘧啶利尿藥四環(huán)素TMP氯喹地高辛頭孢菌素類抗生素西米替丁普魯卡因胺磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

如老年人肌注青霉素２０萬單位后１.５小時，７１～８０歲組的藥物血濃是１５～３０歲組的３倍。

老年人藥代動力學(xué)變化的總趨勢是藥物的血濃升高，藥物的半衰期延長；而腎排泄的減少則是這一變化的關(guān)鍵因素。（二）藥效學(xué)特點1.神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變對藥物效應(yīng)的影響腦萎縮、神經(jīng)遞質(zhì)和相應(yīng)的受體↓，記憶力下降，常發(fā)生誤服漏服現(xiàn)象，影響藥物的療效。老年人對中樞抑制藥反應(yīng)敏感，能引起更多的不良反應(yīng)，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥類、抗膽堿藥、利血平、氯丙嗪、鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎藥。2．心血管系統(tǒng)功能改變對藥物療效的影響心功能下降，各器官供血下降，機體對內(nèi)外環(huán)境變化的反應(yīng)性降低。心臟的β受體數(shù)量減少，反應(yīng)性降低，對α受體敏感性卻提高，使β/α比例下降，因此給予擴血管藥、利尿藥易產(chǎn)生體位性低血壓；使用升壓藥物有血管破裂危險。血流緩慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓形成。老年機體對洋地黃等強心苷類藥物反應(yīng)敏感，尤其伴有腎功能減退易致出現(xiàn)藥物中毒。對抗心律失常藥物反應(yīng)也有變化，如奎尼丁對起博點的抑制作用隨年齡的增加而加強，對心室肌的抑制作用則隨年齡增加而減弱。3．老年內(nèi)分泌改變對藥物效應(yīng)影響激素、受體減少，效應(yīng)也發(fā)生相應(yīng)的改變。（三）不良反應(yīng)的特點有關(guān)不同年齡組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率報道：10～19歲組為3.1％，20～29歲組為3.0％，30～39歲組為5.7％，40～49歲組為7.5％，50～59歲組為8.1％，60～69歲組為10.7％，70～79歲組為21.3％。1．老年人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高的常見原因(1)多藥合用(2)藥動學(xué)改變半衰期延長。(3)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能減退很多藥物均易引起直立性低血壓；在老年人，氯丙嗪、巴比妥類、地西洋、三環(huán)類抗抑郁藥、強鎮(zhèn)痛劑、乙醇均容易引起體溫降低；影響血糖、腸與膀胱功能的藥物在老年人也都特別敏感。(4)對某些藥物敏感性增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)對某些藥物尤其敏感。作用于胃腸道的藥物在老年人更容易引起胃腸道功能障礙。(5)病理因素腦供血不足、神經(jīng)細胞或少---腦對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的敏感性增加；老年人心肌有變性損害、疤痕組織--洋地黃治療時易出現(xiàn)異位節(jié)律；老年男性病人伴有前列腺肥大者--抗膽堿藥容易出現(xiàn)急性尿潴留；伴有缺血性心臟病的老年人--三環(huán)類抗抑郁藥或噻嗪類利尿藥可引起致命性心律失常。老年人?；祭夏晷远@，故老年人對耳毒性藥物如氨基苷類抗生素、依他尼酸(利尿酸)等更敏感，易致聽力損害。(6)特殊的心理狀態(tài)2．老年人常見藥不良反應(yīng)（1）藥物過敏反應(yīng)（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)（3）肝腎功能毒性反應(yīng)（4）呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（5）維生素及微量元素過量世界衛(wèi)生組織專家小組提出的老年人可能會有嚴(yán)重反應(yīng)的藥物━━━━━━━━━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━藥物*不良反應(yīng)

┃藥物不良反應(yīng)━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━巴比妥類反常激動

┃苯海索視聽幻