肺小血管炎現(xiàn)狀1課件

肺小血管炎現(xiàn)狀內(nèi)容肺血管炎和ANCA相關(guān)性血管炎的概念肺小血管炎的臨床表現(xiàn)彌漫性肺泡出血ANCA檢測的方法和臨床意義小血管炎的治療現(xiàn)狀血管炎的概念血管炎系指以血管壁的炎癥和壞死為特征的一組異質(zhì)性疾病，可以累及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管。病因分類：原發(fā)性血管炎：病因不明，且病變以血管炎為主要表現(xiàn)者。繼發(fā)性血管炎：感染、藥物、惡性腫瘤、結(jié)締組織病等。肺血管炎肺臟為主要受累器官的血管炎肺小血管炎，包括WG、MPA和CSS?？梢岳奂胺闻K的其他系統(tǒng)性血管炎還包括大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、過敏性紫癜、膠原血管病等。其他：結(jié)節(jié)病、壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫、支氣管中心性肉芽腫系統(tǒng)性血管炎會(huì)議命名分類WG累及呼吸道的肉芽腫性炎癥,壞死性血管炎累及小血管和中等血管(毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈、動(dòng)脈)壞死性腎小球腎炎常見CSS累及呼吸道的多量嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫性炎癥，壞死性血管炎累及小到中等血管，有哮喘和血嗜酸性粒細(xì)胞增多MPA少有或沒有免疫復(fù)合物沉積，主要累及小血管的壞死性血管炎(毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈)可見到累及小動(dòng)脈和中等動(dòng)脈的壞死性動(dòng)脈炎壞死性腎小球腎炎非常常見肺毛細(xì)血管炎常見Wegener’s肉芽腫上下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎癥局灶性階段性壞死性腎小球腎炎程度不一的小血管炎美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻或口腔炎癥：痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性鼻分泌物。胸部X線：結(jié)節(jié)、固定性浸潤灶或空洞。尿常規(guī)：鏡下血尿（>5/HP），或RBC管型動(dòng)脈壁、動(dòng)脈周圍或血管外部區(qū)域有肉芽腫性炎癥2項(xiàng)陽性即可診斷。(敏感性是88.2%，特異性是92.0%)。上呼吸道病變鼻旁竇：面頰深部疼痛、鼻中隔穿孔鼻和口腔粘膜的潰瘍：膿性和血性涕咽部潰瘍粘膜屏障破壞和分泌物清除障礙易造成感染—金黃色葡萄球菌感染實(shí)驗(yàn)室檢查輕度到中度的正細(xì)胞正色素貧血；ESR、CRP增加；WBC、Plt輕度增高；嗜酸性粒細(xì)胞可增加。鑒別診斷上呼吸道限局性病變（慢性鼻竇炎、中耳炎等）肺部單發(fā)結(jié)節(jié)和多發(fā)結(jié)節(jié)的鑒別診斷（惡性腫瘤、感染性膿腫或其他肉芽腫性疾?。┢渌到y(tǒng)性血管炎Goodpasture綜合征活檢部位及陽性率頭頸部的活檢更易進(jìn)行：經(jīng)副鼻竇活檢診斷者為55%，鼻粘膜為20%，咽活檢為18%，最常見的病變?yōu)榉翘禺愋缘募毙曰蚵匝装Y，合并血管炎和壞死性肉芽腫的僅見于24%的患者。開胸肺活檢優(yōu)于透壁肺活檢。MPA（顯微鏡下多血管炎）累及小血管（毛細(xì)血管、小靜脈、小動(dòng)脈）的系統(tǒng)性壞死性血管炎伴有局灶性階段性壞死性腎小球腎炎（新月體見于幾乎所有的病例，并且常常累及60%的腎小球）肺臟：毛細(xì)血管炎、彌漫性肺泡出血?？梢砸姷紻AD和肺纖維化不伴肉芽腫形成美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)（PNA、MPA）體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動(dòng)脈造影異?；顧z示中、小動(dòng)脈炎癥3/10考慮診斷敏感性為82.2%，特異性為86.6%

MPA的診斷系統(tǒng)性損害壞死性新月體腎炎P-ANCA（抗MPO抗體陽性）臨床表現(xiàn)男女之比1：1.8，平均發(fā)病年齡為50歲。首發(fā)癥狀包括：全身癥狀：關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、乏力、體重下降（診斷時(shí)50%以上的患者有）咯血腎臟表現(xiàn)：表現(xiàn)為RPGN，是MPA的主要特點(diǎn)。大多數(shù)患者在入院時(shí)即有腎臟損害，如不治療腎功能可迅速惡化。部分患者需要透析。肺臟表現(xiàn)肺出血的發(fā)生率為12-29%，是死亡的重要原因?？┭梢詮难z痰到大量咯血?？┭菄?yán)重肺出血的癥狀之一，還可以出現(xiàn)呼吸困難和貧血。部分或全部原因是由于毛細(xì)血管炎。病例男性，63歲，咳嗽、乏力3個(gè)月，下肢水腫1個(gè)月。尿常規(guī)：蛋白（++）RBC6-9/HP。P-ANCA（+）抗MPO104%（+）。腎穿刺活檢示新月體腎炎。

臨床和病理特征10例患者均為ANCA陽性9例為P-ANCA陽性，均為抗MPO抗體陽性1例為C-ANCA陽性，抗PR3抗體陽性2例合并ANA陽性，1例合并GMB陽性4/8例行腎穿刺活檢3例為新月體腎炎1例為局灶節(jié)段壞死性腎炎。實(shí)驗(yàn)室檢查WBC、Plt增加，少數(shù)患者可有嗜酸性粒細(xì)胞增高。Hb下降，ESR增加。多數(shù)患者有鏡下血尿和蛋白尿。ANCA的檢測ANCA的陽性率約為75-90%，其中60%為p-ANCA，15%為c-ANCA。anti-MPOp-ANCA與MPA的相關(guān)性不如anti-PR3與WG的相關(guān)性好。鑒別診斷RPGNGoodpasture綜合征肺泡出血的鑒別：尿毒癥肺、心源性肺水腫肺部感染預(yù)后MPA5年的實(shí)際存活率和無腎功能衰竭的存活率分別為65%和55%。2/3的患者死于活動(dòng)性的小血管炎所造成的腎衰、肺出血或治療的副作用。年齡大于50歲以及Scr大于500μmol/L是預(yù)后惡劣的因素。

Churg-Strauss綜合征（CSS）過敏性肉芽腫病和血管炎綜合征肺臟和系統(tǒng)性小血管炎血管外肉芽腫嗜酸性粒細(xì)胞增多癥發(fā)生于患有哮喘和過敏性鼻炎的患者

男女之比為1.1：3，發(fā)病年齡為7~74歲，平均發(fā)病年齡為38歲。

美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)哮喘嗜酸性粒細(xì)胞（WBC分類中大于10%）單神經(jīng)病或多發(fā)性單神經(jīng)?。ㄈ缡痔?襪套樣感覺障礙）游走性的肺部浸潤鼻竇異常（急性或慢性鼻竇疼痛、影象學(xué)異常）活檢顯示動(dòng)脈、小動(dòng)脈、小靜脈周圍區(qū)域嗜酸性粒細(xì)胞浸潤4/6可診斷(敏感性是85%、特異性是99.7%)

肺部病變哮喘是CSS的主要特點(diǎn)，幾乎均發(fā)生于系統(tǒng)性的病變以前。哮喘平均年齡為35歲。肺部浸潤：短暫的非葉或肺段分布斑片狀肺泡浸潤為最典型的影象學(xué)表現(xiàn)。彌漫的間質(zhì)浸潤影。雙側(cè)結(jié)節(jié)樣浸潤影不伴空洞形成。胸水（25-50%）。肺門淋巴結(jié)腫大偶見。實(shí)驗(yàn)室檢查活動(dòng)期常有貧血和ESR增高；嗜酸性粒細(xì)胞均增加，IgE水平常常升高。鑒別診斷WG慢性嗜酸性粒細(xì)胞肺浸潤癥特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征藥物所致血管炎常見藥物：丙基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、其它孤立性免疫陰性肺毛細(xì)血管炎

—Diffusealveolarhemorrhagewithunderlyingisolated,pauciimmunepulmonarycapillaritis.ConstanceA,JenningsTE,KingJretal.AmJRespirCritCareMed1997(155)1101-11098例經(jīng)病理證實(shí)的患者臨床特點(diǎn)年齡19~37歲，平均30歲無職業(yè)病史或特殊接觸史均有呼吸困難胸痛和咯血占5/87/8在出現(xiàn)DAH前有上呼吸道癥狀（鼻炎和鼻竇炎）7/8有發(fā)熱沒有腎、皮膚、心、胃腸道、風(fēng)濕病、肌肉或神經(jīng)病變血清學(xué)檢查陰性臨床特征6例急性呼吸衰竭，4例機(jī)械通氣，2例需要吸入純氧。2例亞急性經(jīng)過，肺部浸潤輕，只需低流量吸氧肺活檢：伴有新的或陳舊性肺泡出血的中性粒細(xì)胞在肺泡間隔浸潤的肺毛細(xì)血管炎。沒有見到巨細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、所致的大、小血管炎。5例進(jìn)行了直接免疫熒光檢查，肺組織中未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外的免疫球蛋白或補(bǔ)體沉積。DAH和孤立性免疫陰性肺毛細(xì)血管炎的診斷治療及預(yù)后5例維持緩解。4例正在服用激素和CYC或已經(jīng)完成治療，其中2例診斷后繼續(xù)吸煙，不按時(shí)服用CYC，在單獨(dú)使用激素時(shí)，有幾次DAH復(fù)發(fā)。1例加用硫唑嘌呤后病情好轉(zhuǎn)。有慢性鼻竇炎和哮喘的2例患者多次DAH復(fù)發(fā)。1例死于敗血癥（與免疫抑制劑有關(guān)）。所有病例的胸片結(jié)果均完全恢復(fù)正常。說明與其他系統(tǒng)性血管炎的高死亡率不同，預(yù)后較好。臨床經(jīng)過傾向于良性，與成人肺含鐵血黃素沉著癥相似。但兩者的病理檢查截然不同。原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著征病理無肺毛細(xì)血管炎。彌漫性肺泡出血（DiffusealveolarhemorrhageDAH）咯血呼吸困難 肺部檢查發(fā)現(xiàn)廣泛的濕性羅音 胸片顯示彌漫性的肺泡填充影 低氧血癥 貧血 可以有發(fā)熱血小板記數(shù)和功能正常 沒有明顯的凝血障礙肺毛細(xì)血管炎與DAH基礎(chǔ)病變?yōu)檠苎渍咄∏檩^重，甚至?xí)＜盎颊叩纳鏜PA、WG等。但是上述疾病表現(xiàn)為DAH者并非都有肺毛細(xì)血管炎。免疫復(fù)合物在小血管內(nèi)皮或沿小血管內(nèi)皮沉積在大部分血管炎綜合征，包括肺毛細(xì)血管炎中的肺小血管損傷，起重要作用。但是在伴有肺毛細(xì)血管炎的DAH患者，常常很難測到或不能發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物。ANCA可能通過激活炎細(xì)胞活形成免疫復(fù)合物等直接參與發(fā)病DAH的部分病因肺毛細(xì)血管炎所致DAH的檢查ANCA ANA 抗ds-DNA抗體 補(bǔ)體 RF 抗基底膜抗體 冷球蛋白

尿RBC位相 鼻竇影象學(xué)檢查 腎穿刺活檢DAH診斷中的一些問題可以出現(xiàn)不典型表現(xiàn)，如沒有咯血，但血色素進(jìn)行性下降臨床診斷相對(duì)容易，確診困難肺功能可以提供支持DAH的診斷（急性期CO彌散量增加）痰或BALF中找到含鐵血黃素的意義有限病理檢查有時(shí)有助于病因的判定，但多數(shù)情況下很難作為確診的依據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ANCA檢測的情況不明原因的發(fā)熱、體重下降，尤其是老年患者；不明原因發(fā)熱、肺部浸潤影；慢性鼻竇炎，尤其是伴有軟組織或骨破壞者；影像學(xué)表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變，如IPF；多系統(tǒng)損害表現(xiàn)：出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)中的幾項(xiàng)，如皮疹、結(jié)膜炎、消化系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變等。ANCA檢測方法IIF：c-ANCA：胞漿型p-ANCA：環(huán)核型ANA陽性時(shí)，和p-ANCA區(qū)分困難。單獨(dú)使用IIF方法，對(duì)原發(fā)性小血管炎診斷特異性為76%。ANCA特異性抗原主要存在于中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒中多數(shù)具有殺菌或抑菌作用主要成分MPO中性絲氨酸蛋白酶家族：PR3、彈力蛋白酶、組蛋白酶G、天青殺素殺菌/膜通透性增高蛋白（BPI）乳鐵蛋白抗原特異性ELISAPR3-ELISAMPO-ELISA其他ANCA特異性抗原p-ANCAc-ANCA非典型ANCAMPO彈力蛋白酶天青殺素組蛋白酶G乳鐵蛋白PR3BPIMPACSSRPGN藥物性狼瘡藥物性狼瘡SLE炎癥性腸病SLERA炎癥性腸病WGCF支擴(kuò)IPFANCA和抗GBM抗體1990-2000年間的20392份檢測ANCA的血清和4808份檢測抗GBM的血清。5%ANCA陽性者合并GBM抗體陽性，32%抗GBM抗體合并ANCA陽性。—LevyJ2004ANCA和抗GBM抗體27例雙陽的患者82%為抗MPO抗體陽性，肺出血的發(fā)生率為44%。大部分患者腎活檢為廣泛的新月體腎炎。1年生存率52%，腎功能正常者26%。盡管使用免疫抑制劑和/或聯(lián)合使用PE，68%的患者依賴透析，腎功能均未恢復(fù)。結(jié)論：預(yù)后差。小血管炎ANCA的檢測IIF結(jié)合特異性抗原檢測可提高敏感性和特異性特異性抗原MPOPR3治療早期診斷和治療至關(guān)重要，緩解率高可避免或減輕嚴(yán)重的腎臟病變。誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。

ANCA相關(guān)性血管炎的病情分級(jí)和治療方案（EUVAS）局限性血管炎主要指病變局限在上氣道，沒有全身癥狀，重要臟器功能未受影響，腎臟未受累。ANCA陽性或陰性?？刹捎脝嗡幹委煟ㄌ瞧べ|(zhì)激素、AZA、MTX）。早期系統(tǒng)性血管炎和活動(dòng)性病變的區(qū)別在于器官功能是否受損。治療方案均為糖皮質(zhì)激素+CYC。有證據(jù)顯示，MTX+激素對(duì)該組患者和CYC+激素的療效相同。活動(dòng)性系統(tǒng)性血管炎口服CYC+糖皮質(zhì)激素為一線方案。有研究顯示靜脈點(diǎn)滴CYC和口服同樣有效，而且副作用更少重癥血管炎腎功能嚴(yán)重受損、DAH或其他危及生命的情況。治療方案為CYC+激素+血漿置換。大劑量激素沖擊相比，血漿置換對(duì)于腎功能的維持效果更好。血漿置換一般在2周內(nèi)進(jìn)行7~10次。難治性血管炎使用現(xiàn)行方案（細(xì)胞毒藥物、大劑量激素或血漿置換）無效，可考慮使用一些新的免疫抑制藥物TNFa單克隆抗體(infliximab)抗CD20（B細(xì)胞）單抗(rituximab，美羅華)抗胸腺細(xì)胞球蛋白靜脈點(diǎn)滴大劑量免疫球蛋白（IVIG）維持治療誘導(dǎo)緩解治療后常常在3~6個(gè)月內(nèi)獲得臨床緩解，將CYC替換為副作用更小的AZA或MTX。和傳統(tǒng)的CYC+激素治療相同的療效，并且不增加疾病的復(fù)發(fā)率，腎功能維持也較好。在維持治療開始一段時(shí)間后免疫抑制劑可減量，同時(shí)，激素也應(yīng)逐漸減量。總療程1.5~2年。二線藥物霉酚酸酯（MMF）來氟米特（leflunomide）環(huán)孢素A復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率25.3-36.4%；WG略多于MPA。復(fù)發(fā)常常在停止治療后1年內(nèi)發(fā)生。MPA復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為24個(gè)月。復(fù)發(fā)時(shí)的表現(xiàn)不一定與首次癥狀相似，可以侵犯新的器官。在復(fù)發(fā)與不復(fù)發(fā)的患者CYC的治療周期和總用量沒有差別復(fù)發(fā)的處理維持治療期間復(fù)發(fā)，增加激素和免疫抑制劑的劑量。停藥后復(fù)發(fā)，按照EUVAS分級(jí)重新開始誘導(dǎo)治療。糖皮質(zhì)激素口服潑尼龍起始劑量為1mg/kg/d，使用4~8周后逐漸減量，3~6個(gè)月之內(nèi)減量至5~10mg維持。甲潑尼龍（MP）沖擊治療：10~15mg/kg/d靜脈注射連續(xù)3天，隔周可重復(fù)1次。CYC口服劑量為2mg/kg/d，維持12個(gè)月，然后每2-3個(gè)月可減25mg直至停用。間斷CYC靜脈沖擊治療的劑量一般為每次10~15mg/kg（或0.7~0.75g/m2），開始為每2~3周1次，緩解后可減量至每月1次?，F(xiàn)行方案存在的問題CYC累積劑量過大；隨著患者生存期的延長，CYC的近期和遠(yuǎn)期副作用突出感染、骨髓抑制、腫瘤強(qiáng)的松龍

和CYC歐洲治療方案之一與我國相比，激素減量相對(duì)較快ECSYSVASTRIAL

（EuropeanVasculitisStudyGroup）CYCAZAREM

NORAM

MEPEX

SOLUTIONCHUSPAN

CYCLOPS

REMAINMUPIBAC

IMPROVECYCAZAREM

RandomisedtrialofcyclophosphamideversusazathioprineduringremissioninANCApositiveSystemicVasculitis目的：比較ANCA相關(guān)性小血管炎緩解期的治療方案。比較常規(guī)維持治療的CYC和副作用相對(duì)較小的AZA的療效。CYCAZAREM11個(gè)歐洲國家39所醫(yī)院

155例MPA、WG和限局性腎血管炎患者對(duì)照研究組織學(xué)證實(shí)診斷132人。—Jayneetal,2003CYCAZAREM144（93%）臨床緩解，119（77%）在3個(gè)月時(shí)緩解，25（16%）在3-6個(gè)月間緩解。

18個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為硫唑嘌呤（15.5%）和CYC（13.7%）MPA較低（8%），WG較高（18%）—Jayneetal,2003CYCAZAREM結(jié)論：有腎功能損害，但是沒有腎功能衰竭的ANCA相關(guān)性小血管炎，使用AZA維持治療和CYC療效和復(fù)發(fā)率相當(dāng)。MEPEX對(duì)象：有嚴(yán)重腎損害的ANCA相關(guān)性小血管炎的患者。目的：比較血漿置換和MP沖擊治療對(duì)腎功能的保護(hù)作用及副作用。MEPEX開始3個(gè)月，2組死亡率均為16%維持透析治療PE組：14.8%MP組：36.5%結(jié)論：有RPGN的ANCA相關(guān)性小血管炎患者血漿置換有助于腎功能的恢復(fù)。-GaskinG,JayneD.JAmSocNephrol2002;13

CYCLOPS目的：減少CYC的累