低密度脂蛋白作為危險因素發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和未來-中南大學湘雅二醫(yī)院

低密度脂蛋白作為危險因素發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和未來趙水平中南大學湘雅二醫(yī)院LDL（富含膽固醇）進入血管內(nèi)皮下：動脈粥樣硬化病變始動影響內(nèi)皮功能的因素：高血壓；吸煙；高血糖……危險因素越多，內(nèi)皮功能損傷越重，LDL越易進入內(nèi)皮下LDL-C內(nèi)皮動脈粥樣硬化發(fā)生機制：動脈粥樣硬化發(fā)病因素兩個基本因素：–LDL–巨噬細胞炎癥介質放大效應內(nèi)皮下LDL滯留-反應的過程LDL-C：臨床廣為認可的干預靶點動物實驗人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學研究大規(guī)模臨床降脂治療試驗針對

特異病因干預：

最有效治療措施病因過程治療結核結核結核結核桿桿菌菌感染感染TT細胞細胞巨噬細胞巨噬細胞↓↓炎癥因炎癥因子子CC反應反應蛋白蛋白↑↑內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞改變改變抗生抗生素素動脈粥樣硬化?單核細胞MCP-1 ↓巨噬細胞OXLDL↙↘泡沫細胞 細胞因子調(diào)脂藥物金屬蛋白酶病因結 核結核桿菌感染動脈粥樣硬化LDL進入內(nèi)皮下過程T細胞巨噬細胞↓炎癥因子C反應蛋白↑內(nèi)皮細胞改變單核細胞MCP-

1

↓巨噬細胞OXLDL↙ ↘泡沫細胞 細胞因子金屬蛋白酶治療抗生素他汀類降LDL藥物早期降脂臨床試驗結果：降低血漿膽固醇濃度可降低冠心病的死亡率；但增加了非心血管疾病（自殺、車禍、癌癥等）的死亡率.北歐辛伐他汀生存研究第一次在人類證實：積極降低膽固醇，能使冠心病患者獲得巨大益處。對象：4444例35-70歲心絞痛與

心肌梗死者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ治療：辛伐他汀20mg/d（63%）或40mg/d(37%),要求使ＴＣ降至5.2-3.0mmol/L隨訪:5.4年。４Ｓ終點結果：死亡原因及例數(shù)總結對照組

辛伐他汀組

危險性死亡原因所有CHD死亡(n=2223)189(n=2221)

減低111 42%*所有心血管病死亡

20735%*癌癥自殺創(chuàng)傷其他35437136335174618230%*所有非心血管病死亡49

所有死亡

256*p<0.0000120,536

名高?；颊哒?/p>

Heart

Protection

Study

Collaborative

Group

Lancet

2002;360:7-22;MRC/BHFHeart

Protection

Study

Collaborative

Group

Eur

Heart

J

1999;20:725-741;

HPS

Group

communication.心臟保護研究

(HPS)高危人群分布冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風=3,280治療中的

高血壓患者=

8,457DM=5,963CHD=13,386HPS

入組病人更接近臨床病人HPS回答的主要問題：基線血脂水平LDL膽固醇(mg/dl)<

100282

(16.4%)358

(21.0%)100

<

130668

(18.9%)871

(24.7%)

1301083

(21.6%)1356

(26.9%)2033

(19.8%)

2585

(25.2%)所有患者

主要血管事件0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4降低24%(P<0.00001)入選時血脂水平危險性比值和

95%可信區(qū)間他汀更好 安慰劑更好辛伐他汀40mg(10,269)安慰劑(10,267)Lancet

2002;360:7-22.無論基線如何均可獲益LDL-C

和冠心病風險之間可能存在的關系冠心病風險100LDL-C

(mg/dL)閾值:沒有必要降得太低閾值:沒有必要降得太低直線:越低越好直線:越低越好曲線:越低越好,效益遞減曲線:越低越好,效益遞減0101LDL-C和CHD風險之間曲線（對數(shù)線性）關系的證據(jù)冠心病風險曲線或對數(shù)線性100LDL-C

(mg/dL)?臨床試驗流形病學心臟保護研究HPS(5年試驗)01冠心病風險對數(shù)值LDL-C

(mg/dL)辛伐他汀40

mg60 100心血管事件減少26%心血管事件減少22%辛伐他汀40

mgHeart

Protection

Study

Collaborative

Group.

Lancet2002;360:7–22.人體LDL-C最低生理需要量是多少？10大世界醫(yī)學急需解決的難題之一！2003年Nature發(fā)表文章已成功培養(yǎng)出一無膽固醇鼠除體瘦小外，生存基礎正常真正的科學意義？可能有助于探索膽固醇的最低生理需要量？低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足夠滿足生理需要。LDL-C<80mg/dL的動物一般不發(fā)生動脈粥樣硬化。新生兒LDL-C濃度為30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低B脂蛋白血癥者整個生命期間的LDL-C都非常低，但卻能長壽。JACC

2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化,理論上所有人應控制LDL-C在50mg/dL動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉有關，

這進一步支持了LDL-C“低一點，

好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，

以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。et

al.

J

Am

Coll

Cardiol.

2008;51(15):1512-242011

ESC/EAS指南：治療目標值更趨嚴格危險程度患者類型目標值證據(jù)等級極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE評分>10%<1.8mmol/L

(70

mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100

mg/dL)IIa/A中危Europ1%≤SCORE<5%eanHeart

Journal

2011;32:1769–1818<3.0mmol/L(115

mg/dL)IIa/C調(diào)脂治療展望強化LDL-C降低增加他汀的劑量聯(lián)合用藥開發(fā)新的藥物改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C？降低TG降低apoB降低Lp(a)？他汀“6原則”的存在決定難以通過提高劑量達到強化降脂Knopp

RH.N

Engl

JMed.

1999;341(7):498-511.

Stein

E.

Am

JCardiol.

2002;89(5A):50C-57C.降低6%0103080LDL-C降低

(%)他汀“6原則”2040 50他汀劑量

(mg)7060進一步降低約18%的LDL-C降低6%降低6%8倍劑量他汀增倍劑量僅使LDL－C增幅度降低6%：為什么？機制尚不十分清楚，可能：膽固醇合成酶適應耐受？細胞表面LDL受體水解酶活性代償增加腸道膽固醇吸收增加抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收(依折麥布)增加膽固醇合成抑制膽固醇合成(他汀)合成吸收LDL-C

20-60%增加膽固醇吸收聯(lián)合治療一步到位102040506030LDL－C

降低

%0他汀

10

mg20mg40mg80mg他汀

10

mg+

益適純?10

mg額外的LDL-

C降低:一步還是三步?+6%

+6%

+6%三步劑量翻倍+25%雙重抑制

顯著降低LDL-C心腎保護研究（SHARP）結果ColinBaigent,MartinLandray

SHARP研究者代表披露：SHARP研究由牛津大學贊助、設計、運行和分析。資金來自默克公司、英國醫(yī)學研究理事會（MRC）、英國心臟基金會（BHF）和澳大利亞國家健康與醫(yī)學研究委員會（NHMRC）依折麥布辛伐他汀片是處方藥品，在全世界79個國家/地區(qū)上市。因各國家/地區(qū)的法律、藥品審核和其他環(huán)境各不相同，依折麥布辛伐他汀片在各國家/地區(qū)獲得批準的適應癥也各不相同。在中國大陸地區(qū)，目前葆至能?（依折麥布辛伐他汀片）的批準適應癥僅為原發(fā)性高膽固醇血癥和純合子家族性高膽固醇血癥。本資料所收集的信息來自不同國家/地區(qū)，因此并不表示其在中國大陸地區(qū)也適用。處方依折麥布辛伐他汀片前請詳細閱讀產(chǎn)品說明書。特別提示：在中國大陸地區(qū)，目前葆至能?的批準適應癥不包括慢性腎病。SHARP：降LDL-C的評價中位隨訪4.9年隨機分組（9438）

隨機分組（886）依折麥布（4193)辛伐他汀（1054)安慰劑（4191）未再次隨機分組（168）依折麥布/辛伐他?。?650)安慰劑（4620）013452隨訪年數(shù)1050152025事件發(fā)生率（%）風險比

0.83(0.74

–

0.94)Logrank

2P=0.0022安慰劑依折麥布/辛伐他汀SHARP：主要動脈粥樣硬化事件CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的比例減少（98%置信區(qū)間）5%0%10%15%20%25%30