抗生素優(yōu)化管理

抗生素優(yōu)化管理第1頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抗生素基本知識的復(fù)習(xí)和更新第2頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抗感染藥物作用機(jī)制Figure10.2第3頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抑制細(xì)胞壁形成Figure10.3a第4頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抑制細(xì)胞壁形成Figure10.3c頭孢菌素青霉素單酰胺菌素第5頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五青霉素類天然青霉素青霉素G（針劑）苯氧甲基青霉素（青霉素V）耐青霉素酶青霉素氯唑西林氨基青霉素氨芐西林和阿莫西林廣譜青霉素替卡西林和哌拉西林第6頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五什么時(shí)候使用青霉素？青霉素G/V化膿性鏈球菌A,B,CandG（A，B，C和G組）口腔厭氧菌腦膜炎球菌梭菌屬草綠色鏈球菌第7頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抗葡萄球菌的青霉素加拿大用氯唑西林美國：萘夫西林,苯唑西林對MSSA和MSSE仍是最好的治療治療過程中未出現(xiàn)耐藥足量抗鏈球菌時(shí)請足量使用第8頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五什么時(shí)候用氨芐西林和阿莫西林？氨芐西林靜脈用藥和阿莫西林口服敏感菌對青霉素敏感細(xì)菌和……大腸桿菌和變形桿菌腸球菌敏感的流感嗜血菌預(yù)防心內(nèi)膜炎混合感染的經(jīng)驗(yàn)用藥覆蓋腸球菌泌尿系統(tǒng)感染（推薦TMP-SMX）第9頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五什么是有抗假單胞菌活性的青霉素？替卡西林和哌拉西林與阿莫西林類似，但具有抗假單胞菌活性哌拉西林常與他唑巴坦聯(lián)合使用治療混合感染第10頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第一代頭孢菌素頭孢唑啉（靜脈）和頭孢氨芐（肌注）抗菌譜包括：甲氧西林敏感的葡萄球菌鏈球菌（除外腸球菌）大腸桿菌，克雷伯菌屬和奇異變形桿菌許多厭氧菌除外脆弱擬桿菌第11頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五什么時(shí)候使用第一代頭孢菌素？單純混合需氧菌感染外科手術(shù)預(yù)防性用藥對金葡菌和鏈球菌方便的藥物？第12頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第二代頭孢菌素頭孢呋辛多用于呼吸系統(tǒng)嗜血桿菌屬感染考慮使用第13頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第三/四代頭孢菌素頭孢噻肟vs.頭孢曲松?提高了對腸桿菌抗菌活性提高了對鏈球菌尤其青霉素耐藥肺炎鏈球菌的抗菌活性頭孢曲松有半衰期長的優(yōu)點(diǎn)頭孢噻肟引起腹瀉的副作用較少頭孢他啶對銅綠假單胞菌有活性頭孢匹肟第14頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類亞胺培南/美羅培南廣譜抗菌活性除外下列細(xì)菌耐甲氧西林金葡菌和表皮葡萄球菌屎腸球菌嗜麥芽寡食單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌第15頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五什么時(shí)候使用碳青霉烯類？威脅生命的多重微生物混合感染ICU的嚴(yán)重腹腔內(nèi)感染致膿毒癥，尤其是院內(nèi)感染氣管插管病人發(fā)生革蘭陰性、院內(nèi)獲得性肺炎中性粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱的單藥治療（高風(fēng)險(xiǎn)患者）第16頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑克拉維酸鹽(與阿莫西林或替卡西林聯(lián)合）他唑巴坦(與哌拉西林聯(lián)合)舒巴坦（與頭孢哌酮聯(lián)合）第17頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五可中和下列細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶金葡菌流感嗜血桿菌脆弱擬桿菌大腸桿菌和克雷伯桿菌第18頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類對革蘭陰性菌活性好，包括假單胞菌對厭氧菌無活性單藥使用對腸球菌無活性單藥使用對葡萄球菌和鏈球菌抗菌活性非常低常與β內(nèi)酰胺酶聯(lián)合使用可以起到協(xié)同作用第19頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類藥物如何選擇？慶大霉素常用同類藥物中，對腸球菌最有效妥布霉素同類藥物中，對假單胞菌最有效與慶大霉素藥代動力學(xué)相似阿米卡星對一些耐藥菌有效常用于治療多重耐藥的革蘭陰性菌感染囊性纖維化患者中常用第20頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類藥物的副作用腎毒性近端腎小管損害藥物濃度超過血清監(jiān)測最低藥物濃度，預(yù)測可能的腎毒性耳毒性與髓袢利尿劑聯(lián)合使用毒性加強(qiáng)耳蝸耳蝸毛細(xì)胞毒性高頻聽力喪失前庭功能：永久喪失第21頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類藥物使用方法一天一次減少腎毒性減少耳毒性療效可能更好用量：5-7mg/kg/day凈重第22頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類藥物使用時(shí)的監(jiān)測每天一次谷濃度水平：一周兩次肌酐水平監(jiān)測下次用藥前6小時(shí)（應(yīng)<1mg/L）無需間隔5個(gè)半衰期常規(guī)監(jiān)測峰濃度與谷濃度峰濃度6-8mg/L;谷濃度1-2mg/L第23頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五何時(shí)使用氨基糖苷類腎盂腎炎未形成膿腫的混合感染心內(nèi)膜炎預(yù)防使用和治療假單胞菌感染聯(lián)合治療用于腸球菌和葡萄球菌感染耐藥的革蘭陰性桿菌第24頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮類萘啶酸環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星

-加強(qiáng)了對革蘭陽性菌的作用-藥代動力學(xué)改善加強(qiáng)了對革蘭陽性/陰性厭氧菌的作用

-廣譜抗菌-假單胞菌敏感第25頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮類藥物的藥理學(xué)喹諾酮類藥物消化道吸收好，生物利用度通常超過70%藥物在尿、腎臟、前列腺、膽汁、肺和巨噬細(xì)胞中的濃度比在血中高在腦脊液中的藥物濃度比血中低消除依據(jù)半衰期可以一天一次或二次（環(huán)丙）主要由腎臟排泄第26頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五如何使用喹諾酮類藥物住院患者的呼吸系統(tǒng)感染腹腔內(nèi)感染（不是一線或二線藥物，可與甲硝唑聯(lián)合用藥）嚴(yán)重革蘭陰性感染后的序貫使用藥物骨關(guān)節(jié)感染皮膚和軟組織感染（一線抗生素使用后，如鄰氯青霉素,克林霉素，頭孢氨芐）泌尿系統(tǒng)感染（磺胺類使用后）前列腺炎（磺胺類使用后）第27頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五如何在氟喹諾酮類藥物中進(jìn)行選擇環(huán)丙沙星抗假單胞菌活性好，安全性好左氧氟沙星對呼吸道感染有效，其他感染使用較少莫西沙星用于呼吸道感染，半衰期長有一定的抗厭氧菌療效，但不強(qiáng)第28頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素病人耐受性差，藥物半衰期短，需要頻繁給藥阿奇霉素和克拉霉素?zé)o上述缺點(diǎn)紅霉素可以制成凝膠，乳膏和眼藥膏制劑第29頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抗菌活性肺炎球菌化膿鏈球菌金葡菌支原體衣原體立克次體革蘭陰性細(xì)菌淋球菌百日咳空腸彎曲菌嗜肺軍團(tuán)菌第30頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五如何使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物？第一選擇社區(qū)獲得性肺炎百日咳沙眼衣原體感染第二選擇化膿性鏈球菌感染空腸彎曲菌胃腸炎第31頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五多肽類--萬古霉素用于以下敏感細(xì)菌感染革蘭陽性球菌MRSA凝固酶陰性葡萄球菌青霉素耐藥肺炎球菌青霉素耐藥腸球菌革蘭氏陽性桿菌艱難梭菌(口服治療)第32頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五林可霉素類--克林霉素抗菌譜厭氧菌革蘭陽性球菌非腸球菌感染副作用艱難梭菌腹瀉過敏肝臟毒性可逆的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少第33頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五如何使用克林霉素臨床使用厭氧菌感染（常常與抗革蘭陰性藥物聯(lián)用）口面部感染壞死性肺炎腹腔內(nèi)感染糖尿病/缺血性足部感染婦產(chǎn)科感染——慢性盆腔炎，手術(shù)后革蘭陽性菌感染壞死性筋膜炎——高劑量葡萄球菌感染青霉素過敏的產(chǎn)氣莢膜桿菌感染第34頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五硝咪唑類--甲硝唑抗菌譜幾乎所有的厭氧菌口服生物利用度大于90%半衰期長（一天二次）副作用胃腸道反應(yīng)戒酒硫反應(yīng)周圍神經(jīng)病價(jià)格低廉很少產(chǎn)生耐藥第35頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五甲硝唑敏感菌厭氧菌感染艱難梭菌結(jié)腸炎賈第蟲病滴蟲性陰道炎第36頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五新的抗生素第37頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五泰利霉素第38頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五泰利霉素酮內(nèi)酯類藥物(與大環(huán)內(nèi)酯類如克拉霉素相似)一天一次耐受性好對耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌和化膿葡萄球菌有效耐藥產(chǎn)生慢大環(huán)內(nèi)酯類的替代產(chǎn)品第39頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五泰利霉素的肝毒性在一個(gè)三級醫(yī)療護(hù)理中心使用泰利霉素發(fā)生三例嚴(yán)重的肝毒性病例都是原本健康的病人，接受泰利霉素單藥治療，未使用其他藥物一例自行恢復(fù)一例肝移植一例死亡兩例病人病理檢查報(bào)告提示大片肝臟壞死Clayetal.AnnInternMed.2006Mar第40頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加拿大衛(wèi)生中心建議泰利霉素不能在原有肝臟疾病的患者中使用使用泰利霉素的病人如有肝炎的征象需要立即通知處方醫(yī)生使用泰利霉素沒有出現(xiàn)上述副作用的病人可以繼續(xù)使用，除非遵醫(yī)囑改動第41頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星第42頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星呼吸喹諾酮類藥物，加強(qiáng)了對肺鏈球菌的活性耐藥產(chǎn)生慢一天一次口服吸收效果很好適合社區(qū)獲得性肺炎的住院病人使用第43頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星引起的低血糖2002年4月到2004年3月，有788個(gè)病人抗生素治療30天后出現(xiàn)低血糖綜合癥，并接受治療加替沙星比大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)高4倍左氧氟沙星是1.5倍莫西沙星，環(huán)丙沙星和頭孢菌素沒有此風(fēng)險(xiǎn)Park-WyllieetalNEJM2006第44頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星引起血糖升高發(fā)現(xiàn)470例病人使用抗生素30天后出現(xiàn)血糖升高，并接受治療加替沙星發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是大環(huán)內(nèi)酯類的16.7倍其他抗生素未發(fā)現(xiàn)此風(fēng)險(xiǎn)兩項(xiàng)研究均顯示使用加替沙星引起血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)與伴或不伴糖尿病無關(guān)第45頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五總結(jié)加替沙星可以快速刺激胰島素釋放和緩慢抑制胰島素合成糖尿病病人中更常見在用藥前三天中可以出現(xiàn)低血糖4-10第4-10天出現(xiàn)血糖升高在老年和腎功能不全的病人中更容易出現(xiàn)第46頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五加拿大衛(wèi)生中心警告糖尿病病人使用加替沙星是需要嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化用藥前三天要特別注意低血糖征象，三天后糖尿病病人或高血糖風(fēng)險(xiǎn)病人需要注意血糖升高征象第47頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺第48頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺1978年DuPont發(fā)現(xiàn)，最初研究的是其抗抑郁作用完全生物合成，因此細(xì)菌應(yīng)該從未接觸過只對革蘭陽性菌有效，革蘭陰性菌會泵出該藥，從而產(chǎn)生耐藥OC3HHCNOONFON第49頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五作用機(jī)制阻斷蛋白合成：與核糖體結(jié)合，類似克林霉素和大環(huán)內(nèi)酯類相似結(jié)合位點(diǎn)不同由于大多數(shù)細(xì)菌都有多個(gè)這些基因的拷貝，所以突變導(dǎo)致耐藥的發(fā)生會較慢第50頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺的抗菌譜革蘭陽性細(xì)菌所有的葡萄球菌（MRSA）所有的腸球菌（VRE）其他革蘭陽性的需氧菌和厭氧菌Gram-Negatives革蘭陰性無活性第51頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五副作用胃腸道：惡心嘔吐，腹瀉（6-8%）頭痛：6.5%用藥2周后會出現(xiàn)骨髓抑制尤其是腎功能衰竭的病人：停藥后血小板會回升到正常單胺氧化酶抑制：利奈唑胺相關(guān)的5-羥色胺綜合癥；避免食用奶酪和酒精周圍神經(jīng)病和眼神經(jīng)病變第52頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺的適應(yīng)癥萬古霉素耐藥的腸球菌其他藥物耐藥的MRSA感染，且不能耐受萬古霉素萬古霉素的替代選擇第53頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素第54頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素靜脈使用甘氨酰環(huán)素(四環(huán)霉素家族)與美羅培南的抗菌譜相似，廣譜抗菌，除了假單胞菌和變形桿菌MRSA和VRE有效第55頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五藥代動力學(xué)半衰期單劑使用后27小時(shí)多劑使用后42小時(shí)劑量間隔12小時(shí)使用嚴(yán)重肝衰竭時(shí)需減半使用腎功能不全時(shí)無需調(diào)整第56頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用無CYP450活性可能加強(qiáng)華法令的作用（使用時(shí)需要加強(qiáng)監(jiān)測INR）第57頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五副作用常見嘔吐10-20%惡心15-30%腹瀉10%無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測第58頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五臨床使用適應(yīng)癥高度耐藥菌感染的腹腔內(nèi)感染ICU病人使用多種其他抗生素后，可選用的一種強(qiáng)效而昂貴的抗生素第59頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五??厄他培南第60頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五厄他培南第一類碳?xì)涿瓜┡c青霉素可有交叉過敏抗菌譜所有的腸桿菌（除了假單胞菌/不動桿菌）非甲氧西林耐藥葡萄球菌厭氧菌，除艱難梭菌鏈球菌，除腸球菌第61頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五主要代謝途徑80%經(jīng)尿排泄其中40%是藥物原型一天一次第62頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五腎功能不全患者劑量腎功能不全劑量>30ml/min/1.73m2無-中度1g每天<30ml/min/1.73m2重度或終末期0.5g每天藥物藥物間相互作用:不抑制CYP450同工酶第63頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦比較(靜脈治療結(jié)束時(shí))IAISSIAPI10090807060500EndofIVtherapy(approximately7.8days)

MicrobiologicallyevaluablepopulationEndofIVtherapy(approximately9.5days)

ClinicallyevaluablepopulationEndofIVtherapy(approximately4.8days)

ClinicallyevaluablepopulationResponse(%)92%(n=203)88%(n=193)87%(n=185)88%(n=173)95%(n=163)92%(n=153)Ertapenem1gonceadayPiperacillin/

Tazobactam3.375gevery6hours第64頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五厄他培南的作用？ICU內(nèi)的降階梯治療中重度社區(qū)獲得性或健康護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)性感染，如腹腔內(nèi)感染，糖尿病足，泌尿系統(tǒng)感染，社區(qū)獲得性肺炎等第65頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥機(jī)制的簡短回顧第66頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥--全球性難題第67頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機(jī)制產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(碳青霉烯酶Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出機(jī)制(外排泵:OprM等過度表達(dá))靶位改變(青霉素結(jié)合蛋白:PBPs變異)一種或多種機(jī)制綜合作用Prof.NiYuXin,Dec.30,2005第68頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第69頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第70頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五一、外膜孔蛋白減少或丟失細(xì)胞內(nèi)抗生素濃度降低膜孔蛋白(OprD):

第71頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞外膜上的某些特殊蛋白是一種非特異性的、跨越細(xì)胞膜的水溶性物質(zhì)擴(kuò)散通道。膜孔蛋白第72頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五某些細(xì)菌本身存在的膜孔蛋白較少或蛋白通道較小，使一些抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)部，稱為“內(nèi)在性耐藥”或“固有性耐藥”（intrinsicallyresistant），即這種耐藥并非是由于任何染色體的突變或是耐藥質(zhì)粒的獲得所致。如銅綠假單胞菌的細(xì)胞外膜上沒有大多數(shù)革蘭陰性細(xì)菌所具有的典型的高滲透性孔蛋白，它的孔蛋白通道對小分子物質(zhì)的滲透速度僅為典型孔蛋白通道的1%。

“先天不足”第73頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五一些具有高滲透性外膜且對抗菌藥物敏感的細(xì)菌可以通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥菌，即原有的孔蛋白通道由于細(xì)菌發(fā)生突變而使該孔蛋白通道關(guān)閉或消失，則細(xì)菌就會對該抗菌藥物產(chǎn)生很高的耐藥性。亞胺培南是一種非典型的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其對銅綠假單胞菌的活性，主要是通過一個(gè)特殊的孔蛋白通道OprD2的擴(kuò)散而實(shí)現(xiàn)的，一旦這一孔蛋白通道消失，則銅綠假單胞菌對亞胺培南就會產(chǎn)生耐藥性?！昂筇炫囵B(yǎng)”第74頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物，使之到達(dá)靶位之前失去活性細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶主要有：

β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

MLS鈍化酶二、產(chǎn)生滅活酶第75頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五由細(xì)菌產(chǎn)生的能夠降解β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類抗生素等），使其抗菌活性減弱或消失的酶β-內(nèi)酰胺酶至今，已發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶有四百多種

第76頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）高產(chǎn)AmpC酶碳青霉烯酶最主要的耐藥因素對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅-內(nèi)酰胺酶臨床上最重要的-內(nèi)酰胺酶第77頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五ESBLs的分類根據(jù)基因同源性不同分為：TEM型80SHV型46CTX-M型37OXA型18其它型20http:///studies/webt.htm.CTX-M-1組CTX-M-2組CTX-M-8組CTX-M-9組第78頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五是質(zhì)粒介導(dǎo)的能夠水解頭孢他啶、頭孢噻肟等亞氨基β-內(nèi)酰胺類及氨曲南等單環(huán)酰胺類抗生素，并可被克拉維酸等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。ESBLs在分子生物學(xué)分類中屬于A類酶，在Bush分類中屬于2be類酶。超廣譜-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum-lactamases，ESBLs）第79頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五肺克大腸桿菌其他克雷伯菌（產(chǎn)酸）拘櫞酸桿菌,腸桿菌屬M(fèi).morganii,變形桿菌(奇異）,

沙門菌粘質(zhì)沙雷菌,志賀菌綠膿桿菌,鮑曼不動桿菌,洋蔥博克菌,霍亂弧菌,

C.ochracea,副流感嗜血桿菌產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌第80頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五頭孢菌素酶大部分腸桿菌科細(xì)菌如腸桿菌屬菌種、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根摩根菌、普魯菲登菌屬菌種、粘質(zhì)沙雷菌等都能產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的AmpC酶，通常這種酶可已不表達(dá)或表達(dá)水平很低，但在有β-內(nèi)酰胺抗生素誘導(dǎo)劑存在時(shí)，酶的產(chǎn)生會大大增加，因此這類酶又叫誘導(dǎo)酶。第81頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五其分子量大約為39000左右其等電點(diǎn)大多≥9.0能分解三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類抗生素不被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，但可被氯唑西林抑制頭孢菌素酶第82頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五低基礎(chǔ)水平持續(xù)表達(dá)低基礎(chǔ)水平和高誘導(dǎo)產(chǎn)生高基礎(chǔ)水平持續(xù)表達(dá)表型分類第83頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五首選碳青霉烯類、四代頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢匹羅）、替莫西林、對其敏感的非β－內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基苷類、喹諾酮類）常規(guī)的青霉素類、三代頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和β－內(nèi)酰胺抗生素合劑往往對該類細(xì)菌無效正在研究中的特異性AmpC酶抑制劑如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和Ro48-1220等雖然體外效果不錯(cuò)，但距臨床應(yīng)用還有一定時(shí)間。產(chǎn)AmpC酶菌株感染的抗生素選擇第84頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五指所有能明顯水解亞胺培南或美羅培南等碳青霉烯類抗生素的一類β內(nèi)酰胺酶分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類、D類酶。碳青霉烯酶

第85頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五天然來源碳青霉烯酶嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的L1酶獲得性碳青霉烯酶（Ambler分子分類）B類酶（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1A類酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等D類酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其來源可分為第86頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類鈍化酶分為：磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）核苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）氨基糖苷類鈍化酶作用機(jī)制：

三者分別使抗生素的羥基磷酸化、氨基乙酰化和羥基核苷化，使之不能再與細(xì)菌核糖體結(jié)合。氨基糖苷類耐藥第87頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五三、靶位改變第88頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五主要抗菌藥物作用靶位-內(nèi)酰胺類青霉素結(jié)合蛋白（PBP）氨基糖苷類核糖體30S亞基大環(huán)內(nèi)酯類核糖體50S亞基氟喹諾酮類DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ糖肽類D-丙氨酰D-丙氨酸四環(huán)素類核糖體50S亞基

第89頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五氟喹喏酮的耐藥機(jī)理拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(parC,parE)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星氟喹喏酮第90頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五糖肽類抗生素包括萬古霉素、替考拉寧等，是高分子量的疏水性化合物。主要耐藥機(jī)制：VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸發(fā)生了改變，萬古霉素不能與之相結(jié)合，因此不能抑制VRE的細(xì)胞壁合成。耐萬古霉素的腸球菌（VRE）第91頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥機(jī)制核糖體靶位點(diǎn)的改變:erm編碼，高耐;法國、西班牙、中國主動外排泵:

mef

編碼，低耐

，加拿大、美國、修飾酶第92頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五四、主動外運(yùn)

有些抗菌藥物（常見的如四環(huán)素類及喹諾酮類）能誘導(dǎo)細(xì)菌的主動外運(yùn)，抗菌藥物難以在細(xì)菌內(nèi)積累到有效濃度，造成對抗菌藥物耐藥程度的普遍提高。第93頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五注：1:wild-typeexpressionlevel;2:knockoutmutation;3:overexpressionTabelEffectsofOprDexpressionlevelsonsusuceptibilitiesofcarbapenemsandotherantimicrobialagents第94頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五耐藥機(jī)制:銅綠假單胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細(xì)胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白第95頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五EswaranJetalCOSB200414:741-7外排系統(tǒng)引起的碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌和不動桿菌泵接合點(diǎn)孔隙迄今為止已有描述的:銅綠假單胞菌有6RND外排系統(tǒng)不動桿菌有2RND外排系統(tǒng)銅綠假單胞菌細(xì)胞外外膜內(nèi)膜周質(zhì)胞液目前在結(jié)構(gòu)生物學(xué)上的看法第96頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五外排泵系統(tǒng)引起的美羅培南耐藥銅綠假單胞菌

MexAMexB-OprM青霉烯類頭孢烯類美羅培南氟喹諾酮類四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素TMP-SMX利福平夫西地酸MexCMexD-OprJ喹諾酮類青霉素(非羧芐青霉素)頭孢烯類(非頭孢他定)美羅培南四環(huán)素氯霉素新生霉素生物殺菌劑MexXMexY-OprJ喹諾酮類青霉素(非羧芐青霉素)頭孢烯類(非頭孢他定)

美羅培南四環(huán)素氯霉素氨基糖甙類第97頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五外排泵系統(tǒng)引起的美羅培南耐藥不動桿菌AdeDE阿米卡星喹諾酮類頭孢他定美羅培南四環(huán)素氯霉素紅霉素利福平ChauSLetal.AAC2004;48:4054-5細(xì)胞外周質(zhì)胞液第98頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五

是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。其生化組成為藻酸鹽多糖和蛋白復(fù)合物。菌膜可阻止巨噬細(xì)胞、抗體、藥物作用于菌體五、細(xì)菌生物被膜（Biofilm）第99頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五生物被膜第100頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌形成生物被膜后，往往對抗菌藥物產(chǎn)生高度耐藥性，原因有細(xì)菌生物被膜可減少抗菌藥物滲透吸附抗菌藥物鈍化酶，促進(jìn)抗菌藥物水解細(xì)菌生物被膜下細(xì)菌代謝低下，對抗菌藥物不敏感生物被膜的存在阻止了機(jī)體對細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用第101頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五其他耐藥機(jī)制缺乏自溶酶替代途徑酶的過量產(chǎn)生等第102頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌共同耐藥、交叉耐藥和多重耐藥問題第103頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五Plasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-lactamase

E.coli&Klebsiellaspp.E.coliorKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBD第104頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmidConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD第105頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五第106頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五交叉耐藥的機(jī)制:假單胞菌屬喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機(jī)制MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)可以誘導(dǎo)對其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺通道蛋白OprD的丟失僅導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥抗生素可以導(dǎo)致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性氟喹諾酮可以導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥三代頭孢菌素可以導(dǎo)致耐藥性KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.第107頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五綠膿桿菌耐B-內(nèi)酰胺的機(jī)制微孔蛋白突變：孔蛋白封閉或缺失；生物膜；外膜蛋白高頻突變等多藥泵出系統(tǒng)，至少有17種多藥泵

MexAB-OprMMexXY-OprM MexCD-OprMMexEF-OprN產(chǎn)生多種B-內(nèi)酰胺酶廣譜酶，產(chǎn)ESBLs（OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5）

頭孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

第108頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五不同耐藥機(jī)制對各類抗生素的影響

銅綠假單胞菌

機(jī)制 影響抗生素敏感性

頭孢他啶泰能

美羅培南喹諾酮

高產(chǎn)AmpC酶

R -

- -OprD缺失 - R r -MexAB-OprM↑ r/R - r RMexCD-OprJ↑ r/R - r r/RMexEF-OprN↑ r/R r r r/RMexXY-OprM↑↑ r/R - r r/ROprD缺失+泵出

R R R R碳青霉烯酶

R R R -r:susceptibilityreduced;R:resistanceusuallyconferred;RR:naturalresistanceofP.aeruginosaincreasedtothesedrugs;-:noeffectonMICsDavidM.LivermoreJAC:2001,47:247-250第109頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥比較亞胺培南美羅培南外膜蛋白OprD缺失耐藥敏感性降低；低水平耐藥外排泵上調(diào)沒有作用敏感性降低最大每日劑量3-4g6-12g選擇耐藥的性質(zhì)僅對碳青霉烯類若有外排泵參與則對多數(shù)抗生素發(fā)生耐藥第110頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五一個(gè)重要的概念：附加損害第111頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五附加損害!第112頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):選擇出耐藥菌株，出現(xiàn)不期望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第113頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五附加損害定義指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力第114頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長第115頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五共選擇的一般機(jī)制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素第116頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五SelectionofresistantmutantsbyantibioticexposureClonalspreadofresistantstrainsamonghospitalizedpatientswithinandbetweeninstitutionsTransferofgeneticdeterminantsofresistancebetweenbacterialstrainsSelectionofmutantswithcross-resistancetootherantibioticclasses耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素

第117頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌第118頁，共125頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素第二代碳青霉烯類喹諾酮和三代頭