抗磷脂綜合征的治療

抗磷脂綜合征的治療第1頁/共30頁第2頁/共30頁治療目的：防止血栓和流產(chǎn)的再發(fā)生。治療方法：抗凝治療

激素及免疫抑制劑治療

其它治療

第3頁/共30頁APL陽性無癥狀者1.無癥狀性apl陽性：應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等。此外，可以考慮口服小劑量阿司匹林預(yù)防，但目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。2.SLE患者出現(xiàn)無癥狀的apl陽性：在隊(duì)列研究中已證實(shí)，除小劑量阿司匹林外，可加用羥氯喹預(yù)防血栓。第4頁/共30頁血栓的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防？缺乏前瞻性對(duì)照研究，尚無關(guān)于原發(fā)APS患者血栓栓塞一級(jí)預(yù)防的建議。二級(jí)預(yù)防？抗凝強(qiáng)度？抗凝時(shí)間？第5頁/共30頁基本觀點(diǎn)VitK拮抗劑治療的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度：INR2.0-3.0。高強(qiáng)度抗凝：INR3.0-4.0。第6頁/共30頁如何決定抗凝強(qiáng)度？高風(fēng)險(xiǎn)：3倍以上APL。1.高風(fēng)險(xiǎn)，或多部位腦缺血，或2次以上臨床事件者。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝聯(lián)合小劑量阿司匹林。2.高風(fēng)險(xiǎn)、心梗史，需長期使用高強(qiáng)度抗凝，或標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝聯(lián)合小劑量阿司匹林。3.高風(fēng)險(xiǎn)APS患者進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架術(shù)應(yīng)給與充分的抗血栓治療：抗凝（INR2.0-3.0）氯吡格雷75mg/d,阿司匹林100mg/d.第7頁/共30頁如何決定抗凝時(shí)間？血栓是否存在誘因？是否存在永久的血栓風(fēng)險(xiǎn)（如合并CTD）？APL的類型和滴度如何？血栓的部位是否重要？短期抗凝的指征：有誘因，APL單次陽性。長期抗凝的指征：無誘因，存在長期危險(xiǎn)因素，如易栓或自身免疫病。重要部位如肺栓塞。高滴度APL：3倍以上。第8頁/共30頁二級(jí)預(yù)防抗血栓治療強(qiáng)度的建議：VTE：中等強(qiáng)度華法林抗凝。

腦卒中：阿司匹林。其它類型動(dòng)脈血栓栓塞：中等強(qiáng)度華法林加阿司匹林。

廣泛或少見部位血栓形成：需考慮高強(qiáng)度抗凝。療程的建議：一般情況下應(yīng)持續(xù)抗血栓治療，尤其DD持續(xù)不降，SLE病情持續(xù)活動(dòng)。APL持續(xù)高滴度。有其它血栓高危因素存在。第9頁/共30頁APS患者血栓預(yù)防管理初次靜脈血栓：華法林抗凝，目標(biāo)值INR2-3.療程：APL譜為低危的患者可限制為3-6月。動(dòng)脈血栓：華法林抗凝，提高目標(biāo)值之INR>3.或華法林抗凝（INR2-3）聯(lián)合抗血小板聚集（阿司匹林）。實(shí)施上述治療前需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性頑固性血栓：輔助治療：他丁類（降脂、抗炎、抗栓作用）、羥氯喹。替代治療：低分子肝素。第10頁/共30頁APS的抗血栓治療尚無國際公認(rèn)的方案?？鼓?、抗血小板、溶栓。第11頁/共30頁APS的抗凝治療充分的抗凝治療是APS治療的關(guān)鍵?；居盟帪楦嗡?、華法林、阿司匹林。第12頁/共30頁肝素－低分子肝素

普通肝素低分子肝素蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低生物利用度(SC)15-30%90%

激活血小板強(qiáng)弱血小板4因子中和強(qiáng)弱肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%

監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)骨質(zhì)疏松癥高低清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟半衰期（SC)2h3-5h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要魚精蛋白中和可以部分

肝素至少使用5天，過渡到華法林長期抗血栓治療。

第13頁/共30頁華法林的藥理作用機(jī)制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達(dá)到抗凝的目的。第14頁/共30頁華法林口服生物利用度好，起效和作用時(shí)間可以預(yù)測。在健康個(gè)體，口服90min后血藥濃度達(dá)到高峰。半衰期36-42h，通過結(jié)合血漿蛋白（主要是白蛋白）在體內(nèi)循環(huán)。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。華法林可通過胎盤，胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。

藥動(dòng)學(xué)第15頁/共30頁副作用主要是出血，最常見鼻出血、牙齦出血、咯血、皮膚瘀斑、血尿、經(jīng)血過多、便血、傷口及潰瘍處出血不易停等。據(jù)報(bào)道，出血的發(fā)生率為2%～48%。第16頁/共30頁APS的華法林抗凝治療結(jié)論1.高強(qiáng)度的華法林治療對(duì)預(yù)防血栓復(fù)發(fā)與中等強(qiáng)度華法林治療相比并無優(yōu)勢(shì)。2.中等強(qiáng)度華法林（INR2-3）治療更適宜。第17頁/共30頁根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，

1.第1周至少查3次INR2.1周后改為每周1次，直到第4周3.INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次INR第18頁/共30頁治療窗窄藥物起效和失效緩慢療效受食物和藥物的影響需要頻繁調(diào)整藥物劑量目前華法林治療存在問題第19頁/共30頁2000年阿加曲班

--直接IIa抑制劑化學(xué)合成類藥物，精氨酸衍生物。分子量小，為527，直接進(jìn)入血栓內(nèi)部滅活凝血酶不受年齡、性別、腎功能影響肝臟代謝，糞便、膽汁排出較少藥物干擾作用無免疫源性，批準(zhǔn)用于HIT、腎功能不全用藥靜脈注射，半衰期45分鐘，持續(xù)靜脈應(yīng)用，目前少量臨床對(duì)比研究第20頁/共30頁阿加曲班-肝素-低分子肝素

分子量

527約12000約5000

AT依賴非依賴依賴依賴

作用部位

IIa

IIa、Xa

Xa

作用方式可逆不可逆不可逆

作用強(qiáng)度強(qiáng)非常強(qiáng)強(qiáng)

劑量反應(yīng)曲線緩慢急劇緩慢

半衰期

15~30分鐘受劑量影響110分鐘

抗原性

-

+

+

第21頁/共30頁利伐沙班：第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競爭性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無直接作用，不會(huì)影響止血過程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物第22頁/共30頁利伐沙班特點(diǎn)生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小，性能穩(wěn)定雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無活性代謝物從肝臟代謝多次給藥后無蓄積

無主要或活性代謝物不受年齡、性別、體重、食物影響治療窗寬，無需監(jiān)測凝血功能對(duì)血小板聚集無直接作用，不會(huì)影響止血過程，出血風(fēng)險(xiǎn)低第23頁/共30頁溶栓、抗血小板治療。血栓形成和血小板減少同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，中至重度血小板減少的患者如抗凝則出血的危險(xiǎn)性明顯增加。建議：血小板<3萬時(shí)抗凝要謹(jǐn)慎。達(dá)到5萬方可開始試驗(yàn)性抗凝治療，此類患者的國標(biāo)值推薦達(dá)到2即可。小劑量阿司匹林不能有效預(yù)防血栓，但和華法林聯(lián)合可進(jìn)一步減少血栓再發(fā)。第24頁/共30頁APS妊娠原則肝素加小劑量阿司匹林預(yù)防流產(chǎn)較單用阿司匹林更有效。有血栓病史的推薦充分抗凝。大劑量潑尼松并不能預(yù)防流產(chǎn)，還可增加孕婦并發(fā)癥，如妊娠糖尿病、高血壓和毒血癥。一旦懷孕即開始肝素抗凝。孕前阿司匹林預(yù)防，根據(jù)情況調(diào)整抗凝強(qiáng)度。分娩前一周停阿司匹林，肝素繼用。第25頁/共30頁APS妊娠的推薦治療臨床情況妊娠妊娠后既往有血栓史肝素或低分子肝素回到華法林APL陽性，但無血栓或妊娠失敗小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林中至高滴度APL（三樣）抗體，同時(shí)2次以上第一階段流產(chǎn)，或1次或多次死胎，或1次以上因胎盤功能不全導(dǎo)致的早產(chǎn)。小劑量阿司匹林和預(yù)防性肝素或低分子肝素繼續(xù)肝素或低分子肝素至產(chǎn)后6周，以后小劑量阿司匹林終身服用。妊娠失