抗病毒藥物min解析

抗病毒藥物min解析第1頁/共54頁

第一節(jié)概述第2頁/共54頁一、病毒感染和抗病毒藥物的一般概況

公元1555年，墨西哥天花大流行，200萬人不治而亡；1918年世界范圍內(nèi)發(fā)生流感造成2000萬人死亡，大約是打了四年的第一次世界大戰(zhàn)死亡人口的一倍；1976年非洲大陸出現(xiàn)了埃博拉病毒；1981年被稱為世紀災(zāi)難的AIDS出現(xiàn)，艾滋病全球感染者人數(shù)已達134000萬，已成為一種嚴重的災(zāi)難性和全球性流行的疾病，世界沒有一個國家和人群能夠幸免；2003年非典型冠狀病毒的到來，更使人們措手不及。2009年甲流H1N1病毒2010年EV71腸道病毒引起手足口病第3頁/共54頁常見的病毒感染：人類傳染病約75％是由病毒引起的，其中嚴重危害人類健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰質(zhì)炎、乙型腦炎、肝炎、水痘、皰疹、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。第4頁/共54頁免疫療法：醫(yī)學(xué)史上曾成功地用疫苗接種的方法預(yù)防可怕的流行性病毒感染性疾?。ㄈ缣旎?、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病等）。第5頁/共54頁1、抗病毒藥物的選擇性較差：病毒沒有細胞壁、細胞膜。病毒是活細胞內(nèi)的寄生微生物，在活細胞外不能進行繁殖，必須利用宿主的代謝機制在宿主細胞內(nèi)進行復(fù)制。許多抗病毒藥物干擾病毒的復(fù)制，對人體有毒性。

2、病毒易對藥物產(chǎn)生耐藥：臨床治療中由于病毒基因組自然突變以及藥物的選擇性壓力常可出現(xiàn)耐藥毒株。第6頁/共54頁二、抗病毒藥物的主要作用靶點及機制第7頁/共54頁1．病毒體吸附于宿細胞膜上的受體，繼之穿入細胞；1、病毒的繁殖過程與特點2．在胞內(nèi)脫去蛋白質(zhì)外殼，釋放出感染性核酸，并進行生物合成3．合成的核酸與蛋白質(zhì)裝配成子代病毒顆粒，釋放，再感染第8頁/共54頁2、抗病毒藥的作用機制金剛烷胺碘苷、齊多夫定、阿昔洛韋等穿入脫殼核酸復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成裝配吸附成熟恩夫韋肽釋放沙奎那韋利托那韋(HIV蛋白酶抑制劑)扎那米韋奧司他韋第9頁/共54頁作用機制分類1、抑制病毒附著恩夫韋肽2、抑制病毒脫殼金剛烷胺、金剛乙胺3、抑制病毒基因復(fù)制(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、DNA聚合酶）核苷類：拉米夫定、恩替卡韋、利巴韋林非核苷類：奈韋拉平、依法韋侖

4、抑制病毒成熟HIV蛋白酶抑制劑：沙奎那韋利托那韋5、抑制病毒釋放神經(jīng)氨酸酶抑制劑：扎那米韋奧司他韋6、影響宿主免疫系統(tǒng)疫苗干擾素咪喹莫特3、抗病毒藥物分類第10頁/共54頁化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、核苷類藥物：三氮唑核苷(利巴韋林)，無環(huán)鳥苷(阿昔洛韋)，羥甲基無環(huán)鳥苷(更昔洛韋)等。2、非核苷類藥物：金剛烷胺、膦甲酸鈉

3、生物制品：干擾素第11頁/共54頁抗病毒譜分類1、抗流感病毒藥物金剛烷胺和金剛乙胺、扎那米韋和奧司他韋、利巴韋林2、抗皰疹、CMV病毒藥物阿昔洛韋更昔洛韋西多福韋3、抗HBV病毒藥物:

干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋4、抗HIV病毒藥物：齊多夫定、奈韋拉平、依法韋侖第12頁/共54頁第二節(jié)抗病毒藥物及其臨床應(yīng)用一、抗流感病毒藥物二、抗皰疹、CMV病毒藥物三、抗肝炎病毒藥物四、抗HIV病毒藥物第13頁/共54頁【藥理作用與機制】神經(jīng)氨酸酶抑制劑，抑制新生的流感病毒顆粒從受感染細胞釋出。用于甲型和乙型流感病毒（包括各種亞型）的治療及預(yù)防。用法：在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時內(nèi)）就應(yīng)開始治療。

奧司他韋（oseltamivir，達菲）扎那米韋（zanamivir）第14頁/共54頁[不良反應(yīng)與防治]奧司他韋主要不良反應(yīng)是胃腸不適和惡心，進食時服藥可減輕。扎那米韋不能口服，須吸入給藥，由于對呼吸道對刺激導(dǎo)致支氣管痙攣，哮喘及COPD患者禁用。第15頁/共54頁【藥理作用與機制】病毒脫殼抑制劑?？箒喼藜仔停ˋ型）流感病毒，主要用于甲型流感的預(yù)防和治療，對乙型流感及及副流感病毒無效。預(yù)防使用時，在接觸病毒之前或接觸病毒同時使用藥物，預(yù)防效果達70%-90%。健康人接種疫苗需2周才能產(chǎn)生抗體，在此期間，可使用金剛烷胺和金剛乙胺預(yù)防感染。治療使用時，應(yīng)在發(fā)病后24-48小時內(nèi)服藥，可明顯減輕癥狀和縮短病程；超過48h服用無效。50%的患者很快病毒耐藥，并且耐藥毒株很快傳播到其它個體。金剛烷胺和金剛乙胺第16頁/共54頁金剛烷胺能透過血腦屏障，是DA受體激動作用，可用于帕金森??；金剛乙胺不易透過血腦屏障?！静涣挤磻?yīng)與防治】金剛烷胺的不良反應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，包括失眠、眩暈和共濟失調(diào)等，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。金剛乙胺不易透過血腦屏障，中樞反應(yīng)較少。第17頁/共54頁【藥理作用與機制】鳥苷酸類似物（核苷類），阻斷病毒的RNA多聚酶，抑制病毒基因復(fù)制。廣譜抗病毒藥，對多種DNA和RNA病毒均有效。對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。還可聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎。【不良反應(yīng)與防治】致畸（孕婦禁用)；貧血、骨髓抑制；新生兒使用氣溶膠制劑有可能使呼吸道功能急劇惡化；利巴韋林（病毒唑，三氮唑核苷）第18頁/共54頁二、抗皰疹、CMV病毒藥物抗皰疹病毒藥：阿昔洛韋、泛昔洛韋抗CMV藥：更昔洛韋第19頁/共54頁[藥理作用與機制]鳥嘌呤核苷類似物，選擇性地被皰疹病毒的胸腺嘧啶脫氧核苷激酶（TK酶）磷酸化形成活性抑制物，進而干擾病毒DNA復(fù)制。對單純皰疹病毒（HSV）作用強，可用于1型和2型皰疹病毒、帶狀皰疹病毒和一些EB病毒的治療。對帶狀皰疹病毒作用弱8-10倍、對巨細胞病毒病毒作用差。阿昔洛韋第20頁/共54頁適應(yīng)癥：單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、水痘感染。

單純皰疹病毒腦炎的首選藥，療效優(yōu)于阿糖胞苷。還可用于治療生殖器皰疹。血清病毒學(xué)陽性的器官移植，預(yù)防性給予可防止移植后免疫抑制治療導(dǎo)致病毒感染。第21頁/共54頁[不良反應(yīng)與防治]中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（意識障礙、嗜睡、幻覺、昏迷）靜脈大劑量給藥可引起尿路結(jié)晶，腎損害。第22頁/共54頁適應(yīng)癥：艾滋病患者CMV引起的角膜炎。本藥活性產(chǎn)物在細胞內(nèi)存留時間較長，每周1次，連用2周，然后改成2周1次維持治療。不良反應(yīng)：腎毒性明顯，腎功能不良者禁用。西多福韋第23頁/共54頁適應(yīng)癥：巨細胞病毒感染（CMV）不良反應(yīng)：①有致癌和影響生殖能力的遠期毒性②骨髓抑制：長期用藥后中性粒細胞及血小板均可減少（40%，20%）；③中樞神經(jīng)癥狀，如頭痛、精神紊亂、昏迷、抽搐。④腎毒性。更昔洛韋第24頁/共54頁三、抗肝炎病毒藥物第25頁/共54頁流行病學(xué)據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)

2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎患者約2000萬例第26頁/共54頁急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期自然史第27頁/共54頁乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVDNA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動期/靜止期ALT正常第28頁/共54頁慢性乙肝治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除

HBV

，減輕肝細胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、

HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵!九、治療的總體目標第29頁/共54頁抗病毒治療的適應(yīng)證

(1)HBeAg陽性者，HBVDNA≥105拷貝/mL；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/mL；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；或(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)檢查異常第30頁/共54頁目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達到30％左右。目前國際醫(yī)學(xué)界公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進口及國產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。核苷類似物：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等。第31頁/共54頁干擾素（IFN）

有α、β、γ三種類型，其中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強，INFα次之，INFβ最弱。我國已批準普通干擾素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。第32頁/共54頁并不直接抑制病毒，而是激活宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白。適應(yīng)癥：乙肝HBV、丙肝HCV、尖銳濕疣（INFα）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（INFγ）輔助抗癌藥治療惡性腫瘤（毛細胞白血病、卡波西肉瘤）。不良反應(yīng)：流感樣發(fā)熱、乏力、食欲下降、骨髓抑制（粒細胞及血小板減少），停藥后可恢復(fù)。如NEU絕對計數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥。第33頁/共54頁HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提

高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量

及療程的個體化；如治療6個月無應(yīng)答者，可改

用其他抗病毒藥物

-

PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程

1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定用法：第34頁/共54頁干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

第35頁/共54頁干擾素治療評價薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，干擾素a-2a（PegIFN-a2a）治療(87%為亞洲人)48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，停藥隨訪48周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達43%

第36頁/共54頁核苷類似物

目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國已上市4種。拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯

第37頁/共54頁作用機制：核苷類似物被病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化為三磷酸核苷類似物，競爭性抑制病毒的DNA的合成。第38頁/共54頁拉米夫定（賀普?。┧幚碜饔茫罕酒窞榘奏ず塑疹愃莆?，對乙型肝炎病毒DNA聚合酶和人類免疫缺陷病毒HIV逆轉(zhuǎn)錄酶有明顯抑制作用。適應(yīng)證：慢性乙型病毒性肝炎；用法：0.1g，qd，療程1年以上

第39頁/共54頁拉米夫定抗HBV療效評價HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28％和35％；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)第40頁/共54頁本品為無環(huán)腺嘌呤核苷類。適應(yīng)癥：1、用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?、與拉米夫定無交叉耐藥性，聯(lián)合拉米夫定用于對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者。不良反應(yīng)在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測阿德福韋酯第41頁/共54頁阿德福韋酯抗HBV療效評價對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。

第42頁/共54頁適應(yīng)癥：本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。用法：0.5mg

qd不良反應(yīng)：頭痛、疲勞、眩暈、惡心等。

恩替卡韋（博路定）第43頁/共54頁恩替卡韋抗HBV療效評價對于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）治療到3年時，其總體累積耐藥率為3.3％，其中一開始就服用0.5mg患者的3年累積耐藥率為1.7%。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高。第44頁/共54頁四、抗HIV病毒藥物第45頁/共54頁艾滋病（AIDS）

即獲得性免疫缺陷綜合征，是人免疫缺陷病毒（HIV）通過性接觸或輸血或血制品等方式侵入人體，特異性地破壞輔助性T淋巴細胞，造成機體細胞免疫功能嚴重受損而發(fā)生的一種致命性慢性傳染病。HIVvirus第46頁/共54頁臨床表現(xiàn)無癥狀感染：持續(xù)1～10年，平均5年，無自覺癥狀，僅血清抗HIV抗體陽性典型艾滋?。?/p>

表現(xiàn)為免疫功能缺陷所致的繼發(fā)性機會性感染（肺孢子菌?。┗驉盒阅[瘤（卡波氏肉瘤）的癥狀。

第47頁/共54頁藥物治療（抗HIV病毒）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類：齊多夫定、拉米夫定、非核苷類