抗生素序貫療法在兒科的臨床應用住院醫(yī)師培訓稿

抗生素序貫療法在兒科的臨床應用住院醫(yī)師培訓稿第1頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

⒈MIC(minimalinhibitoryconcentration):能抑制培養(yǎng)基內細菌生長的最低濃度，稱為最低抑菌濃度

⒉

MBC（

minimalbactericidal

concentration）：能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌（即殺死99.9%供試微生物）的最低濃度稱為最低殺菌濃度⒊持效時間：根據時間依賴型抗生素的特點，當藥物的血藥濃度達到MIC時，即可有效地殺滅細菌，這個時間稱為“持效時間”

第2頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

⒋超過MIC的時間（T＞MIC）：即高于MIC90的時間，它與游離抗生素的血清濃度超過MIC的時間有關。通常的表示方法是:占給藥時間間隔的百分數(shù)或占24小時內的百分數(shù)來表示，如果超過MIC的時間為40%（最好為50%），即意味著藥物的游離血清濃度超過MIC的時間在給藥間隔時間內至少占40%。這里有幾點值得注意的事項：①MIC值與超過MIC的時間呈反比；②抗生素殺滅細菌的療效與濃度曲線下面積或/和峰濃度無關；③超過MIC的時間因細菌的種類不同而不同；④與抗生素種類的不同也不同。超過MIC的時間是評價時間依賴型抗生素效果的主要參數(shù)第3頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

表1部分β-內酰胺類和大環(huán)內酯類抗生素的超過MIC時間

肺炎鏈球菌

流感嗜血桿菌

卡他莫拉氏菌

MIC90（mg/L）

T＞mic%間隔

MIC90（mg/L）

T＞mic%間隔

MIC90（mg/L）

T＞mic%間隔阿莫西林/克拉維酸

2412410.2594阿莫西林

2418－

8－頭孢克洛

64－

16－

231頭孢呋新

8－

4329頭孢克肟

32－

0.12＞980.532紅霉素

328

0.25100克拉霉素

3280.1243第4頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)⒌抗生素后效應（postantibioticeffect，PAE）：當抗菌藥物與細菌接觸一短暫時間后，藥物濃度即逐漸下降，低于最小抑菌濃度，或藥物全部排出以后仍然對細菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用，此種現(xiàn)象稱之。幾乎所有的抗菌藥物都有PAE。這一現(xiàn)象早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但到到70年代才由McDonald、Vogelman與Craig等提出了抗生素后效應這一理論并對此現(xiàn)象下了定義。近10年來人們對PAE進行了深入地研究和探討，并將PAE作為評價新抗生素的重要參數(shù)和設計臨床給藥方案的參考依據。第5頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)PAE產生的機理尚未完全明確，可能是因藥物持續(xù)存在于靶細胞作用部位和抗生素引起細菌的非致死性損傷所致?？股嘏c細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白（PBP）結合后，破壞了細胞壁的合成，細菌生成無細胞壁的球狀體，PAE就是球狀體再合成細胞壁所需的時間。第6頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)另一種可能是抗生素從靶位解離及酶恢復活性所需的時間?？股卮侔准毎≒ALA）也可導致PAE。當細菌與高濃度的抗生素接觸后，菌體變形更易為吞噬細胞識別，使細菌修復再生的時間延長，而產生PAE。PAE的存在提示藥物在血清和組織濃度低于MIC時仍能抑制細菌的生長，藥物的有效性并未消失。第7頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

⒌抗生素后效應現(xiàn)階段，各類抗生素的PAE研究主要局限于體外，根據實驗組細菌菌落形成單位（cfu）增加一個對數(shù)數(shù)量級（lg）所需時間（T）與對照組cfu增加1lg所需時間（C）的差值來表示，則PAE（h）TC。而在體內研究時，還需減去血藥濃度超過最低MIC的時間（M），即：PAE（h）TCM。PAE的理論指出，確定抗生素的給藥時間間隔應根據藥物濃度超過MIC或最低MBC的時間加上PAE的持續(xù)時間，這樣做可以延長給藥時間，減少藥物劑量，起到既不影響療效又可降低藥物不良反應的作用。因此在進行序貫療法時必須考慮PAE

第8頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)表2β-內酰胺類抗生素的體內PAE（h）

受

試

細

菌藥

物

金黃色葡萄球菌

大腸埃氏菌

肺炎克雷伯桿菌氨芐西林

－

0－青霉素G1.4－－奈夫西林

3.0－－頭孢孟多

3.9－～0.6－頭孢唑林

1.2～4.50.3～0.70.3～0.4頭孢哌酮

4.6－－～0.5第9頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

⒍

濃度依賴型抗生素:

該類型抗生素如氨基糖苷類、喹諾酮類，以氨基糖苷類為代表。其特點是:①有首次接觸效應（firstexposureeffect，F(xiàn)EE）——是抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯地效應，需要間隔相當時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用第10頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)②有較強抗生素后效應（post-antibioticeffect，PAE）。因此這類藥物臨床療效的關鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關鍵是劑量，當血藥濃度超過MIC（最低藥物濃度）甚至達到8~10倍MIC時，可以達到最大的殺菌效應。給藥的時間間隔也逐漸轉向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關，故一天一次給藥時應進行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性。第11頁/共46頁一、藥物代謝動力學的一些常用參數(shù)

⒎

時間依賴型抗生素：該類藥物如內酰胺類、大環(huán)內酯類、甲氧芐胺嘧啶/甲基異噁唑等，以內酰胺類抗生素為代表。無首次接觸效應，當血藥濃度低于MIC時，細菌很快生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌，但藥物濃度超過MIC90時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性，所以在4倍MIC時MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和程度，再增加血藥濃度，其殺菌效應不會再增加，故血藥濃度超過MIC時，接觸細菌的時間成為臨床療效的重要因素，因此這類藥物臨床療效的關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間。第12頁/共46頁二、抗生素序貫療法的概念

臨床上各類藥物的常用給藥方法可分為兩大類，即全身應用和局部應用。全身應用包括靜脈推注（滴注）、肌注和口服。局部應用包括氣霧吸入、滴鼻、滴眼、皮膚和粘膜應用等。近年來用于臨床的序貫療法是對上述用藥方法的改進，擴展了口服藥物的應用范圍，序貫療法是幾種常用序貫治療的統(tǒng)稱，臨床上用于抗感染治療的常用方法主要包括序貫療法和轉換療法，兩種療法之間略有區(qū)別第13頁/共46頁二、抗生素序貫療法的概念⒈序貫療法：序貫療法（sequentialtherapy）的定義為同一種藥物劑型的轉換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，但前提是口服制劑有較高的生物利用度（＞50%）及有效性，并且患者的胃腸道功能良好，能夠吸收及耐受口服藥物第14頁/共46頁二、抗生素序貫療法的概念⒉轉換療法（switchtherapy）：也屬于序貫療法的范疇，其定義為作用相近的不同藥物之間的轉換。如A類藥物靜脈用藥后繼以B類藥物的口服制劑，這種轉換多用于兩種情況:①在同樣有效的情況下B類藥物更價廉或體外試驗結果顯示比A類藥物更有效；②A類藥物無作用，僅對B類藥物有效，此種轉換在抗感染藥物中常用，主要依據體外藥敏結果第15頁/共46頁二、抗生素序貫療法的概念⒊提出序貫療法的背景：兒科細菌感染發(fā)生率遠較成人為高，使抗生素的應用日益增加，造成患兒家長負擔過重。同時靜脈補液較久也增加了患兒的痛苦。事實上，除深部組織感染如細菌性腦膜炎、骨髓炎及深部膿腫外，口服足量抗生素能進入大部分組織，達到一定濃度，控制炎癥近年來觀察到，有些感染在靜脈應用抗生素2472h后，臨床表現(xiàn)即有所好轉，提示可改為口服用藥。20世紀90年代開始，歐美國家就有對社區(qū)獲得性肺炎采用靜脈用藥23d后改用口服治療的方法，取得了很好的效果，這就是序貫療法第16頁/共46頁二、抗生素序貫療法的概念

⒋序貫療法的依據：在感染早期階段，感染部位的細菌大量繁殖，細菌數(shù)量多，炎癥反應也劇烈，因此用靜脈給藥，能使藥物迅速到達感染部位，并在感染部位達到最低抑菌濃度（MIC），以控制細菌生長，有效地殺菌。當病情改善及穩(wěn)定后，給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于MIC，維持炎癥部位的藥物濃度，繼續(xù)起到殺菌作用第17頁/共46頁三、序貫療法的應用序貫療法的應用原則:

采用同類抗生素或抗生素相仿的不同類藥物，分靜脈及口服兩個階段進行。靜脈一般用23天，口服根據病情可用35天或更長?？诜幬镞x擇中，較多用頭孢菌素類及新一代大環(huán)內酯類抗生素，這些抗生素均有良好的生物利用度，患者依從性也好第18頁/共46頁三、序貫療法的應用序貫療法的臨床標準為：

①經靜脈用藥后病情好轉或穩(wěn)定，體溫恢復正常

②口服能耐受，無胃腸道功能紊亂或吸收障礙，如嘔吐及腹瀉

③無同時口服其它能引起藥物相互作用而影響吸收的藥物

④對口服藥物無過敏史第19頁/共46頁四、序貫療法的優(yōu)點在保證患者有效治療的情況下，采用序貫療法有以下優(yōu)點：

①早停靜脈注射可減少局部感染；

②早日出院可減少院內感染；

③減輕患者痛苦及家庭負擔；

④節(jié)省醫(yī)療資源。靜脈用藥23d病情好轉后，即使繼續(xù)住院改口服藥物以觀察病情，也可使患者早日起床活動，心情愉快，提高生活質量。第20頁/共46頁五、各類抗感染藥物在序貫療法中的

地位

臨床上可用于抗感染治療的藥物較多，但并非所有的藥物均可作為序貫療法，可提供序貫療法的藥物必須是具有良好的生物利用度（＞50%），在感染部位能達到有效的藥物濃度，并與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相同的臨床療效，且患者具有很好的耐受性和依從性。第21頁/共46頁五、各類抗感染藥物在序貫療法中的

地位符合序貫療法的藥物為：

⒈喹諾酮類:包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等。該類藥物在臨床應用最為廣泛，但目前尚不推薦用于18歲以下的兒童。

⒉

大環(huán)內酯類：如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

⒊

青霉素類：如氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。

⒋頭孢菌素類：如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯。

⒌復方磺胺甲惡唑、多西環(huán)素等。第22頁/共46頁五、各類抗感染藥物在序貫療法中的

地位

上述藥物中頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦尚無同一種藥物的口服制劑，因此分別轉換為作用相近的抗菌藥物，如頭孢噻肟轉換為頭孢呋辛酯；頭孢噻肟轉換為頭孢泊肟酯；頭孢他啶轉換為阿莫西林/克拉維酸；頭孢曲松轉換為頭孢克肟；氨芐西林/舒巴坦轉換為阿莫西林/克拉維酸?？乖x藥物中氯喹及甲硝唑（也可作為抗厭氧菌的治療）其生物利用度均達90%以上，也可作為序貫療法的選用藥物。六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法

急性呼吸道感染（acuterespiratorytractinfections，ARTIs）迄今仍是兒童最主要的感染性疾病，是5歲以下兒童病死的首位原因，也是兒童抗生素使用頻率最高、數(shù)量最大和品種最多的疾病。ARTIs患兒如何合理使用抗生素，這對降低病死率、減少細菌耐藥和抗生素不良反應以及節(jié)省有限的醫(yī)療資源等均有意義?？股氐倪x擇及其劑量、用藥間隔、用藥途徑和療程等均是合理使用抗生素的基本點，這其中包括了抗生素序貫療法（SAT）。第24頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒈指征與實施方法：早在20世紀80年代，McCracken就提出SAT改為口服用藥途徑的標準：

①體溫正常，至少24h；

②與感染相關的癥狀和體征已得到改善或控制；

③不存在感染的合并癥或并發(fā)癥；

④無細菌耐藥的高危因素；

⑤外周血WBC計數(shù)和分類已恢復正常，CRP正常；

⑥無胃腸道吸收障礙，包括嘔吐和腹瀉；

⑦對換用的口服抗生素無過敏反應等禁忌癥?？傊?，患兒已無理由繼續(xù)靜脈滴注或肌肉注射抗生素。

第25頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法

⒈指征與實施方法：

實驗室和細菌學資料表明，在細菌性ARTIs早期階段，病灶部位細菌密度大、繁殖快，抗生素療法的目標和最佳方案應該是使血清和呼吸道感染部位抗菌藥物濃度迅速超過致病菌的最低抑菌濃度（MIC）并得以持續(xù)，有效殺滅致病菌，而在后續(xù)口服療程中是維持這種濃度，達到并維持最佳治療目標。第26頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法

⒈指征與實施方法：

另一方面，對重癥肺炎，尤其是對院內獲得性肺炎（HAP）以及ICU中的呼吸機相關性肺炎（VAP），Kollef和Ibrahim等提出了降階梯療法（deescalationtherapy），即在致病菌不明的條件下，初始經驗選藥應該選擇足夠廣譜的抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，因為這些患者的高病死率與初始抗菌治療不當直接相關；隨后，當病情好轉，根據臨床表現(xiàn)、細菌培養(yǎng)和藥敏結果而適時降階梯、換用適宜的相對窄譜的抗生素，這種療法從廣義上講也可稱之為序貫療法，但這兩個階段均是胃腸道外途徑使用抗生素，有別于前述的SAT。第27頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒈指征與實施方法：

ARTIs時SAT的兩個階段使用的抗生素可以是同類的，也可以是不同類但抗菌譜相仿。第一階段：多始于經驗選藥，要根據肺炎患兒病原學構成譜，如社區(qū)獲得性肺炎（CAP）選用抗生素至少應覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，病情嚴重者還應覆蓋金黃色葡萄球菌，要考慮患兒年齡、季節(jié)、肺炎嚴重程度、胸片特征以及當?shù)丶毦餍胁W監(jiān)測資料等。第二階段：序貫的口服抗生素應該與前階段應用的抗生素有相同的或相似的抗菌譜、口服順應性好、生物利用度高、無胃腸道不良反應或反應極輕微。第28頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法

⒈指征與實施方法：

SAT的兩個階段同類的抗生素如青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢拉定、頭孢呋辛、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、多西環(huán)素等。非同類但抗菌譜相仿的，文獻報道有頭孢噻肟/頭孢呋辛酯（注：iv.gtt或im/po，以下相同）、頭孢噻肟/頭孢克肟、頭孢曲松/頭孢布烯、頭孢曲松/頭孢氨芐、氨芐青霉素+舒巴坦/羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢他啶/環(huán)丙沙星或左氧氟沙星、紅霉素/阿奇霉素等。第29頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒈指征與實施方法：

ARTIs患兒SAT所選用的抗生素以-內酰胺類抗生素最多，尤其是頭孢菌素，其次是大環(huán)內酯類抗生素。從安全性出發(fā)，不推薦氨基糖苷類（6歲以下禁用，6歲以上慎用。）。嚴格掌握喹諾酮類抗菌藥物的使用。第30頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒉ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點

SAT在ARTIs抗菌治療中的優(yōu)勢是明顯的。在保證有效治療和等同療效的前提下，SAT節(jié)省了醫(yī)療資源，幾乎所有國內外文獻資料均一致性地提示這一點。美國成人資料指出：由于采用SAT，766例患者中418例得以縮短住院日，平均每人縮短5.4d，共節(jié)省2266個住院日，節(jié)省醫(yī)療費用79.3萬美圓。Al-Eidam等研究了嚴重下呼吸道感染患兒89例，其中對照組44例、SAT組45例，結果顯示SAT組住院期從8.3d縮短至4.0d，住院抗生素療程從7.9d縮短至4.0d，靜脈使用抗生素時間從5.6d減少為1.7d，而總醫(yī)療費用減少52%。第31頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒉ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點王寶新等觀察46例兒科細菌性感染（支氣管肺炎占37例）患兒，采用以頭孢曲松為主的第3代頭孢菌素/頭孢布烯的SAT療法共16例，并與對照組16例（病程始終靜脈滴注第3代頭孢菌素）、單純口服頭孢布烯組14例作比較。SAT組總有效率與對照組相同，均達93.8%，但人均抗生素成本減少207元，差異顯著（P<0.01）；如用最小成本分析法則顯示人均總成本SAT組較靜注組減少152元。第32頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒉ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點

SAT除了藥物經濟學優(yōu)勢外，更貼近抗生素合理使用原則，可能使患兒早日出院，提高生活質量，減少院內感染機會，減少細菌耐藥和抗生素不良反應，包括長期靜脈滴注抗生素而并發(fā)血栓性靜脈炎。第33頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒊ARTIs患兒使用SAT的可行性雖然目前國內兒科呼吸界有關SAT的系統(tǒng)性、前瞻性研究很少，電腦依然可以預測SAT的良好前景。SAT普及首先是醫(yī)生對它的認識和贊同，其次是必須加強宣傳教育，使患兒及其家長接受SAT理念。國內兒科界普遍采用門診靜脈滴注抗生素，而ARTIs住院患兒100%靜脈途徑給藥，我國抗生素用藥金額已占藥品總金額40%左右，在這種背景下SAT的可行性很大，當前應強調臨床指征、規(guī)范SAT方法。第34頁/共46頁六、兒童急性呼吸道感染的

抗生素序貫療法⒊ARTIs患兒使用SAT的可行性例如對門診ARTIs有指征使用抗生素的患兒，在第1~3d靜脈滴注，病情得到控制并穩(wěn)定后適時改成口服途徑，選擇同類或抗菌譜相似的抗生素，這就是SAT。又如對住院CAP患兒，總不能無限地延長靜脈滴注抗生素直至家長要求出院，實際上完全可以利用SAT縮短住院日、降低抗生素使用費用，這對我國有限的醫(yī)療資源的合理使用、對醫(yī)療體制改革和醫(yī)保政策的日臻完善有推動作用。要提倡抗生素合理使用，實施和推廣SAT可能是一個十分現(xiàn)實的選擇。第35頁/共46頁七、常見細菌感染的抗生素

序貫療法細菌感染時的抗生素序貫療法

抗生素的選擇：如果同種藥物先靜脈用藥，以后換成同種藥物口服治療，稱為序貫療法，這是最好的選擇；如果沒有相同的口服制劑，而換成有同樣抗菌效果（或致病菌仍不清楚，可選擇同樣抗菌譜）的另一種口服藥物，稱為轉換療法。所以盡量選擇既有靜脈劑型又有口服劑型的抗菌藥物品種或同類品種，如果仍沒有，可考慮選有療效的另一種口服抗菌藥物。所以應熟悉各種口服抗菌藥物。第36頁/共46頁七、常見細菌感染的抗生素

序貫療法細菌感染時的抗生素序貫療法

①青霉素類：口服制劑有青霉素V，只適合于鏈球菌屬感染。氨芐青霉素為可口服的廣譜青霉素，主要針對鏈球菌屬及大腸埃希菌，但對產-內酰胺酶細菌普遍耐藥，加用-內酰胺酶抑制劑則抗菌譜及效率大大增加，這類藥有氨芐西林+舒巴坦。阿莫西林對多種細菌的殺菌作用較氨芐西林迅速而強，再加用-內酰胺酶抑制劑，主要用于產-內酰胺酶金葡菌和表皮葡萄球菌以及腸球菌屬所致的感染，但不適用于耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）。加酶抑制劑構成的抗菌藥物如：阿莫西林+舒巴坦為靜脈制劑，阿莫西林+克拉維酸為口服制劑，兩者序貫使用也是很好的選擇。第37頁/共46頁七、常見細菌感染的抗生素

序貫療法細菌感染時的抗生素序貫療法

②頭孢菌素類：第1代頭孢菌素中有頭孢氨芐和頭孢拉定為口服制劑，如果G+菌感染且沒有并發(fā)化膿性腦膜炎時可以選用。第2代頭孢菌素中：頭孢呋辛酯是較為常用的口服制劑，不但有第1代頭孢的抗菌特點，對G+菌比第1代稍弱，而對G-菌有抗菌作用，對-內酰胺酶穩(wěn)定，故對G+、G-菌均有效，口服吸收后代謝變?yōu)轭^孢呋辛而發(fā)揮藥效，且易于進入腦脊液；頭孢克羅也是新生兒較常用的藥物。第38頁/共46頁七、常見細菌感染的抗生素

序貫療法細菌感染時的抗生素序貫療法第3代頭孢菌素中常用有頭孢克肟，抗菌譜廣，抗菌活性強，對G-菌作用較強，尤其對腸桿菌科細菌有較強活性，對G+菌也有一定作用，對多種-內酰胺酶穩(wěn)定且半衰期長，但對金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌和不動桿菌屬耐藥。頭孢