抗感染藥物學(xué)習(xí)一劉

抗感染藥物學(xué)習(xí)一劉第1頁/共20頁（一）頭霉素類抗生素

頭霉素類(Cephamycins)具有頭孢菌素的母核，并在7位C原子上有一個(gè)反式的甲氧基，系由鏈霉素（S.lactamdurans）產(chǎn)生的頭霉素C（CephamycinC）經(jīng)半合成改造側(cè)鏈而制得。頭孢西丁鈉結(jié)構(gòu)式

主要有：頭孢西丁鈉

頭孢美唑鈉

頭孢米諾鈉

第2頁/共20頁抗菌機(jī)理及特點(diǎn)

通過影響細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。

頭霉素類對(duì)G+菌的作用低于第一代頭孢菌素，對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，而且耐G-菌β-內(nèi)酰胺酶的性能也強(qiáng)，包括對(duì)部分超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)很穩(wěn)定，其穩(wěn)定性優(yōu)于大多數(shù)頭孢菌素，因此可用于產(chǎn)酶菌、耐藥菌感染。對(duì)包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌有較強(qiáng)的作用，這是不同于頭孢菌素類的特點(diǎn)。頭孢美唑和頭孢西丁的抗菌譜類似第二代頭孢菌素，頭孢美唑除了對(duì)脆弱類桿菌的作用稍次于頭孢西丁外，對(duì)需氧G+菌與G-菌及其他厭氧菌的作用均優(yōu)于頭孢西丁，且對(duì)酶的穩(wěn)定性也強(qiáng)于頭孢西丁。頭孢米諾則與第三代頭孢菌素相近，對(duì)G-菌的作用較其他同類藥物強(qiáng)。第3頁/共20頁頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢米諾的比較

頭孢西丁鈉頭孢美唑鈉頭孢米諾鈉抗需氧菌++

+++

+++抗脆弱類桿菌

++~+++

+++

+++

抗其他厭氧菌++

++++++

對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定

穩(wěn)定透入腦脊液

難

難

難用

法

肌注、靜推或靜滴

靜推或靜滴

靜推或靜滴靜滴成人常用量1-2g

/次、6-8h一次0.5-1g/次

、2次/日1g/次、2次/日注:“++”表示作用良好,“+++”表示作用強(qiáng)

第4頁/共20頁頭霉素類抗菌譜G-桿菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌等G-球菌：卡他莫拉菌、淋球菌、腦膜炎球菌等G+菌：甲氧西林敏感的葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等第5頁/共20頁臨床應(yīng)用常用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染，骨及關(guān)節(jié)感染，皮膚及軟組織等感染；用于需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹膜炎、子宮內(nèi)膜等腹腔感染；也用于敗血癥和心內(nèi)膜炎等。用于腹腔或盆腔手術(shù)的預(yù)防用藥等。

第6頁/共20頁藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

口服不吸收，注射用藥后藥物迅速分布到組織及體液中，尤以肺、腎為高；可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，但極少向乳汁移行。頭孢西丁在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率約為70%，不易透過腦膜，血清半衰期約為0.8小時(shí)。頭孢美唑鈉與血漿蛋白結(jié)合率約為41%，不易透過正常人的腦膜，但在腦膜發(fā)炎時(shí)，能增加對(duì)腦膜的透入量，并達(dá)有效抑菌濃度；血漿半衰期約為0.9-1.1小時(shí)。幾乎不被代謝，24h內(nèi)約80%～95%以原形經(jīng)腎排泄，極少量經(jīng)膽汁排泄。第7頁/共20頁藥物相互作用該類藥物與氨基糖苷類、利尿劑合用可增加腎毒性，要慎用。均影響酒精代謝，使血中乙醛濃度上升，顯示雙硫侖樣作用，故用藥期間或用藥后至少1周應(yīng)禁酒。與丙磺舒合用，可延長(zhǎng)該類藥物血漿半衰期，提高該類藥物的血藥濃度

。頭孢米諾與氨茶堿、磷酸吡哆醛配伍會(huì)降低效價(jià)或著色；與呋喃硫胺、硫辛酸、氫化可的松琥珀鈉及腺苷鈷銨配伍后時(shí)間稍長(zhǎng)會(huì)變色，故配伍后應(yīng)盡快使用。

第8頁/共20頁不良反應(yīng)基于共同的β-內(nèi)酰胺環(huán)，有青霉素、頭孢菌素類過敏史者應(yīng)慎用。長(zhǎng)期大劑量使用，可見暫時(shí)性白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高、腎功能輕度損害如少尿、蛋白尿等；偶見皮疹、胃腸反應(yīng)。肌內(nèi)注射可致局部疼痛，靜脈注射可導(dǎo)致靜脈炎。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，頭孢美唑?qū)狻岵环€(wěn)定，遇光會(huì)逐漸著色，高溫、潮濕都會(huì)使其發(fā)生氧化、分解等。這三種頭霉素類抗生素儲(chǔ)存條件均要求遮光、密封，在陰涼（20℃）干燥保存處，以保證藥物的質(zhì)量。第9頁/共20頁（二）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失去抗菌活性的物質(zhì)，是一類新的β-內(nèi)酰胺類藥物。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制，通過微生物篩選和酶抑制劑的結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已獲得多種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前已用于臨床的有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦3種。屬不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與β-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性。第10頁/共20頁

三種酶抑制劑的比較

誘導(dǎo)酶抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性產(chǎn)生作用他唑巴坦++++++++++++克拉維酸++++++++++舒巴坦+++++++++++（注：高++++較高+++中等++低+）

以上可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦強(qiáng)。他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣；對(duì)酶的作用強(qiáng)度依次為他唑巴坦>舒巴坦>克拉維酸。他唑巴坦誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生酶的作用明顯低于克拉維酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，克拉維酸易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；舒巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)酶作用較??；他唑巴坦更小。第11頁/共20頁作用機(jī)制目前臨床應(yīng)用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦。β-內(nèi)酰胺類是臨床應(yīng)用廣泛、抗感染效果強(qiáng)大的一類抗生素，但細(xì)菌的耐藥性目前已成為此類藥物的嚴(yán)重問題。細(xì)菌耐藥最主要機(jī)制是細(xì)菌通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素，因而解決細(xì)菌產(chǎn)生耐藥問題的方法之一，是研發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使不耐酶的抗生素發(fā)揮它原有的抗菌作用。第12頁/共20頁臨床應(yīng)用本類藥物適用于因產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶而對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細(xì)菌感染，但不推薦用于對(duì)復(fù)方制劑中抗生素敏感的細(xì)菌感染和非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的耐藥菌感染。阿莫西林/克拉維酸適用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌等腸桿菌科，甲氧西林敏感金葡菌所致感染：鼻竇炎，中耳炎，下呼吸道感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染，皮膚、軟組織感染，骨、關(guān)節(jié)感染，腹腔感染，以及敗血癥等。重癥感染或不能口服者應(yīng)用本藥的注射劑，輕癥感染或經(jīng)靜脈給藥后病情好轉(zhuǎn)的患者可予口服給藥。氨芐西林/舒巴坦適應(yīng)證與阿莫西林/克拉維酸相同。頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸和哌拉西林/他唑巴坦僅供靜脈使用，適用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴(yán)重感染。第13頁/共20頁藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)阿莫西林克拉維酸鉀對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好?？崭箍诜酒?75mg阿莫西林于1.5h達(dá)血藥峰濃度，t1/2約為1h?？死S酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單用時(shí)相同，正常人口服125g后1h達(dá)血藥峰濃度，t1/2為0.76～1.4h。兩者口服生物利用度分別為97%和75%，均有較低的血清蛋白結(jié)合率，約70%游離狀態(tài)存在于血清中，8h尿中排泄率阿莫西林約為60%，克拉維酸約為50%。氨芐西林鈉:舒巴坦鈉(2:1)給藥后，氨芐西林蛋白結(jié)合率為28%，舒巴坦為38%，兩者在組織體液中分布良好，均可通過有炎癥的腦脊髓膜，8h兩者約75%～85%以原形經(jīng)尿排出。第14頁/共20頁藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)哌拉西林與他唑巴坦廣泛分布于組織及體液中，在體內(nèi)代謝成具有生物活性的去乙基代謝物，他唑巴坦則代謝成無藥理活性的產(chǎn)物。68%哌拉西林迅速以原形自尿中排出，他唑巴坦及其代謝物主要經(jīng)由腎臟排泄，其中80%為原形。頭孢哌酮舒巴坦鈉靜注5分鐘后達(dá)到峰濃度，蛋白結(jié)合率分別約為80%和38%，t1/2分別為1.7h和1h。廣泛分布于體內(nèi)各組織體液中（膽汁、皮膚、闌尾、卵巢、子宮等）。主要經(jīng)腎排泄，頭孢哌酮?jiǎng)┝康?5%和舒巴坦84%隨尿排泄，余下的大部分頭孢哌酮經(jīng)膽汁排泄。第15頁/共20頁相互作用阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、丙磺舒、磺胺藥可減少本品在腎小管的排泄，因而使本品的血藥濃度升高，t1/2延長(zhǎng)，毒性也可增加。與別嘌醇合用時(shí)，皮疹發(fā)生率增高，故應(yīng)避免合用。不宜與雙硫侖等乙醛脫氫酶抑制藥合用。與氯霉素合用于細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，遠(yuǎn)期后遺癥的發(fā)生率較兩者單用時(shí)高。本品可刺激雌激素代謝或減少其腸肝循環(huán)，因此可降低口服避孕藥的效果。第16頁/共20頁相互作用氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抗生素和磺胺藥等抑菌藥可干擾本品的殺菌活性，不宜合用，尤其在治療腦膜炎或急需殺菌藥的嚴(yán)重感染時(shí)?？杉訌?qiáng)華法林等抗凝藥的作用。氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時(shí)一般可增強(qiáng)本品對(duì)糞腸球菌的體外殺菌作用。體外實(shí)驗(yàn)中，林可霉素可抑制氨芐西林鈉/舒巴坦鈉對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌作用；哌拉西林他唑巴坦可滅活氨基糖苷類藥物。不能與其他藥物在注射器或輸液瓶中混合。與其他抗生素同用時(shí)，必須分開給藥。不得加入血液制品及水解蛋白液。第17頁/共20頁注意事項(xiàng)應(yīng)用該類藥物前必須詳細(xì)詢問藥物過敏史并進(jìn)行皮試，對(duì)青霉素類藥物過敏者禁用。對(duì)以上合劑中任一成分有過敏史者禁用該合劑。應(yīng)用本類藥物時(shí)如發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停藥；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)就地?fù)尵?，并給予吸氧及注射腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素等抗休克治療。中度以上腎功能不全患者使用本類藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量。本類藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/他唑巴坦也不推薦在兒童患者中應(yīng)用。第18頁/共20頁頭酶素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的異同點(diǎn)共性：⑴均屬β-內(nèi)酰胺類藥物，有交叉過敏現(xiàn)象；⑵對(duì)大多數(shù)易產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌屬均有抗菌性；⑶長(zhǎng)期用藥，患者易發(fā)生菌群失調(diào)和