抗乙肝新藥Entecavir恩替卡韋的合成

抗乙肝新藥Entecavir恩替卡韋的合成第1頁/共23頁內(nèi)容提要五、總結四、恩替卡韋的合成三、作用機制二、恩替卡韋一、乙肝及常用抗乙肝藥物第2頁/共23頁乙肝及常用抗乙肝藥物

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種嚴重的危害人類健康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的發(fā)病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴重的一種。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界超過20億人被HBV感染，其中3.6億人為慢性HBV攜帶者，而我國是世界上乙肝患者最多的國家。臨床癥狀：乏力，下肢水腫，食欲不振，惡心，上腹部不適、腹脹等消化道癥以及黃疸,肝區(qū)疼痛，肝脾腫大等。乙肝三部曲：目前有很多綜合治療慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎及改善肝功能和抗肝纖維化等，其中抗病毒治療一致被認為是治療慢性乙型肝炎的關鍵。肝炎肝硬化肝癌第3頁/共23頁常用抗乙肝藥物1.干擾素（α、β、γ）其中用于病毒性肝炎治療的干擾素主要是干擾素α，它是目前國內(nèi)外公認治病毒性肝炎有效的藥物。代表藥物：派羅欣2.核苷類藥物核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點，進展很快。代表藥物：拉米夫定(3TC)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、恩曲他濱(FTC)、替比夫定(LdT)、克拉夫定(FMAU)、替諾福韋酯(TDF)、泛昔洛韋（FCV）。第4頁/共23頁3.免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是針對HBV的特異性免疫。它可以識別并且破壞HBV感染的靶細胞，最終清除HBV。免疫增強劑類，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等；免疫抑制劑類，如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等；重組細胞因子類，如粒細胞、白介素-2、白介素-12等；其它如特異性免疫核糖核酸、轉移因子、乙肝免疫球蛋白等4.中藥中藥在抗乙型肝炎病毒作用、調(diào)節(jié)免疫作用、抗肝纖維化和保護恢復肝功能有一定療效。代表藥物：苦參、丹參、甘草、五味子等。第5頁/共23頁恩替卡韋商品名：

Baraclude(博路定)英文名：

EntecavirCAS登錄號：209216-23-9研發(fā)公司：百時美施貴寶上市時間：2005年3月獲得美國FDA批準上市，2006年在中國上市?；瘜W名：2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-6-H-嘌呤-6-酮結構式：第6頁/共23頁恩替卡韋的作用機制抗病毒機制本品為鳥嘌呤核苷類似物，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。藥代動力學恩替卡韋口服生物利用度高，血清蛋白結合力低，不是細胞色素同功酶的抑制劑、誘導劑和底物。優(yōu)點：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反彈，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期長，作用持久，耐藥性低且不良反應少。第7頁/共23頁恩替卡韋的合成五元碳環(huán)堿基鳥嘌呤第8頁/共23頁Route1:第9頁/共23頁MMT:對甲氧基苯基二苯基氯甲烷DMAP:4-二甲氨基吡啶

結構式第10頁/共23頁

DrugsoftheFuture,1999,24(11);1173-1177第11頁/共23頁Route2:第12頁/共23頁第13頁/共23頁第14頁/共23頁JLabelCompdRadiopharm;2005,48;645-655第15頁/共23頁Route3:第16頁/共23頁Mitsunobu反應第17頁/共23頁ChineseChemicalLetters;2006,17(7),907-910;第18頁/共23頁總結恩替卡韋是目前最有效的抗乙型肝炎化學新藥，國際國內(nèi)市場龐大。目前困內(nèi)外報導合成恩替卡韋的相關文獻很少，且大都為專利報導。已報導的各種合成工藝方法多不利于大規(guī)模的生產(chǎn)，而且由于該藥物存在三個手性中心，合成難度大、周期長，恩替卡韋的專利即將到期，因而探索一條低成本、高產(chǎn)率、適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，將具有顯著技術進步意義和經(jīng)濟價值。第19頁/共2