藥理學(xué)第二講藥動學(xué)

第一講回顧藥物、藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動學(xué)、新藥新藥研發(fā)過程藥物跨膜轉(zhuǎn)運1第一頁，共44頁。第二講藥動學(xué)2第二頁，共44頁。一、藥物的體內(nèi)過程藥物血液循環(huán)中藥物濃度靶組織上受體部位的藥物濃度吸收分布

消除生物轉(zhuǎn)化排泄藥理效應(yīng)第三頁，共44頁。4（一）吸收吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、程度相關(guān)第四頁，共44頁。5影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性高、解離度小2.給藥途徑霧化吸入＞舌下含服＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥3.藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：第五頁，共44頁。不同給藥途徑藥物吸收過程和特點口服給藥：舌下給藥：直腸給藥：吸入給藥：經(jīng)皮給藥：最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有“首關(guān)消除”吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，可避免首關(guān)消除在一定程度上避免首關(guān)消除經(jīng)肺泡吸收(100-200m2)吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收第六頁，共44頁。7注射給藥：

◆皮下注射：吸收較慢

◆肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快

皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織血流量及藥物制劑有關(guān)

◆靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無吸收過程，起效快第七頁，共44頁。藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)消除。第八頁，共44頁。2、分布藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響藥物在體內(nèi)分布因素：

1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率2.體液的pH值3.器官的血流量：再分布4.藥物與組織的親和力5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障等第九頁，共44頁。10藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運藥理活性暫時消失消除慢、作用維持時間長可逆性飽和性競爭性：競爭性置換現(xiàn)象第十頁，共44頁。靶位血漿受體游離藥物

AB白蛋白藥物競爭蛋白結(jié)合部位A單獨給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物第十一頁，共44頁。12cellpH=7.0pH=7.4（體液、血液）“同性相斥，異性相吸”弱堿性藥物易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，弱酸性藥物易存在于細(xì)胞外液。臨床意義：堿化尿液或血液，促進(jìn)酸性中毒藥物的排泄酸化尿液或血液，促進(jìn)堿性中毒藥物的排泄中毒解救第十二頁，共44頁。133、生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝。肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。生物轉(zhuǎn)化分為兩步（或兩相）：

第一步：氧化、還原或水解

第二步：結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等第十三頁，共44頁。14藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變：

◆滅活：大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性

◆活化：少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后而出現(xiàn)藥理活性

◆有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生毒性代謝物第十四頁，共44頁。藥物代謝酶類型專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：肝藥酶

1.選擇性低

2.變異性較大

3.酶活性易受外界因素影響

◆肝藥酶誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)

◆肝藥酶抑制劑：減弱被肝藥酶代謝的藥物與肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。第十五頁，共44頁。16（四）排泄

藥物以原型或代謝產(chǎn)物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎臟（最主要）、肺、膽道、唾液腺、乳腺……影響腎臟排泄的因素：

1.腎功能

2.尿液pH值第十六頁，共44頁。第十七頁，共44頁。

膽汁排泄&肝腸循環(huán)第十八頁，共44頁。肝腸循環(huán)由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。意義：使藥物的作用時間延長。如：隨膽汁排泄的抗菌藥物如多西環(huán)素等，因在膽汁中的濃度較高，可用于治療膽道感染。同時需警惕蓄積中毒。19第十九頁，共44頁。二、藥物消除動力學(xué)消除：是指藥物經(jīng)分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，血藥濃度不斷衰減的過程。兩種消除方式：一級動力學(xué)消除：恒比消除零級動力學(xué)消除：恒量消除第二十頁，共44頁。211.恒比消除：一級動力學(xué)消除單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除消除速率與血藥濃度成正比大多數(shù)藥物在治療量時，按此消除100、50、25、12.5…….第二十一頁，共44頁。222.恒量消除：零級動力學(xué)消除單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除消除速率與血藥濃度無關(guān)藥物劑量過大，超過恒比消除極限，機(jī)體以此方式消除1000、800、600、400、200、100……第二十二頁，共44頁。三、體內(nèi)藥物的時量關(guān)系23第二十三頁，共44頁。24時量關(guān)系：血藥濃度隨著時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律時效關(guān)系：藥物效應(yīng)隨著時間的變化而變化的規(guī)律第二十四頁，共44頁。25曲線下面積（AUC）：

反應(yīng)藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對量。第二十五頁，共44頁。時量和時效曲線可分為三期：

1.潛伏期2.持續(xù)期

3.殘留期26第二十六頁，共44頁。非靜脈給藥的時量曲線安全范圍高峰濃度高峰時間最小中毒濃度最小有效濃度潛伏期持續(xù)期殘留期時間血藥濃度第二十七頁，共44頁。

為了使藥物更好的發(fā)揮療效和減少毒性反應(yīng)，應(yīng)測定病人的血藥濃度，以便于選擇最適當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢徒o藥間隔時間，據(jù)此擬定合理的治療方案。28第二十八頁，共44頁。29時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥第二十九頁，共44頁。30第三十頁，共44頁。31討論如下圖，同一藥物相同劑量的3種制劑，在口服后分別測得的3條時量曲線（A、B、C），其血藥曲線下面積（AUC）值均相等，討論3種制劑的療效那個最好？為什么？第三十一頁，共44頁。32第三十二頁，共44頁。33四、藥動學(xué)重要參數(shù)

與給藥方案的設(shè)計、優(yōu)化消除半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度第三十三頁，共44頁。概念：血漿中藥物濃度下降一半所需的時間t1/2的意義：

1.t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度2.根據(jù)t1/2確定給藥間隔時間：

t1/2長，給藥間隔時間長

t1/2短，給藥間隔時間短（一）消除半衰期(t1/2)第三十四頁，共44頁。353.根據(jù)t1/2預(yù)計給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間及停藥后藥物從體內(nèi)消除的時間：

◆每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥4～5個t1/2后體內(nèi)藥物累積量基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度

◆一次用藥后經(jīng)過4～5個t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%第三十五頁，共44頁。4.肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔5.按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h短效為1～4h中效為4～8h長效為8～24h超長效為>24h第三十六頁，共44頁。37練習(xí)

已知某按恒比消除的鎮(zhèn)靜催眠藥藥，半衰期是2h，一次給藥血藥濃度200mg，最低有效濃度為12.5mg，請問患者睡眠時間為有多長？如果一次給藥劑量增加一倍，請大家計算一下患者的睡眠時間為幾小時？是否增加了一倍時間？第三十七頁，共44頁。38（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(CSS)按照一級動力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。（坪值，坪濃度）第三十八頁，共44頁。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度越早，藥物的療效出現(xiàn)越快。達(dá)到Css的時間僅決定于半衰期，與劑量、給藥間隔及給藥途徑無關(guān)。39第三十九頁，共44頁。第四十頁，共44頁。41第四十一頁，共44頁。42如何立即達(dá)到Css？

在病情危重需要立即達(dá)到有效血藥濃度時，可于開始給藥時在安全用藥范圍內(nèi)采用負(fù)荷劑量。1.口服：首劑維持量加倍能夠迅速達(dá)到Css，然后

每隔一個t1/2維持量給藥一次。2.靜脈滴注：可將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注量的