急性時(shí)相蛋白及其臨床意義分解

急性時(shí)相蛋白及其臨床意義分解第1頁/共52頁急性時(shí)相反應(yīng)與急性時(shí)相蛋白機(jī)體在炎癥反應(yīng)的過程中，常常伴有遠(yuǎn)離炎癥部位的一些反應(yīng)和多器官功能障礙等系統(tǒng)性變化。這種由局部炎癥所觸發(fā)的系統(tǒng)性反應(yīng)，在急性和慢性炎癥中都能見到，稱之為急性時(shí)相反應(yīng)（acute-phaseresponse，APR）第2頁/共52頁

病毒或細(xì)菌感染、梗塞、免疫復(fù)合物沉積等因素都可導(dǎo)致組織損傷。在組織損傷的急性期，肝臟合成的急性時(shí)相蛋白顯著增加。APR帶來的變化可以分為血漿蛋白濃度的改變和與之伴隨的一系列生理、生物化學(xué)、營養(yǎng)狀態(tài)等的改變。這些參與APR的血漿蛋白成分稱之為急性時(shí)相蛋白（acute-phaseprotein，APP）第3頁/共52頁急性時(shí)相蛋白包括：α-1抗胰蛋白酶α-1酸性糖蛋白結(jié)合珠蛋白銅藍(lán)蛋白C-反應(yīng)蛋白α-1抗糜蛋白酶血紅素結(jié)合蛋白C3、C4纖維蛋白原前白蛋白白蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白第4頁/共52頁α-1抗胰蛋白酶、α-1酸性糖蛋白、結(jié)合珠蛋白、銅藍(lán)蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α-1抗糜蛋白酶、血紅素結(jié)合蛋白、C3、C4和纖維蛋白原等。在APR中，血漿蛋白濃度增加的稱為正性APP，如：這些蛋白質(zhì)都是在免疫防御中起重要作用的蛋白。第5頁/共52頁前白蛋白、白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白在APR中，血漿蛋白降低的則稱為負(fù)性APP，如：這些蛋白都是作為組織修補(bǔ)的原料，在炎癥修復(fù)時(shí)被消耗掉第6頁/共52頁急性時(shí)相蛋白的調(diào)節(jié)急性時(shí)相蛋白（

APP

）在肝臟中合成。在炎癥反應(yīng)中，炎癥部位的單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子是APP的主要調(diào)節(jié)因子。這些細(xì)胞因子統(tǒng)稱為炎癥相關(guān)因子，包括IL-6、IL-1β、TNF（tumornecrosisfactor）α、IFN（interferon）γ、TGF（transforminggrowthfactor）β、IL-8等。它們與其可溶性受體、受體拮抗劑及激素等以瀑布級聯(lián)（cascade）方式或網(wǎng)絡(luò)（network）方式調(diào)節(jié)APP。第7頁/共52頁上述諸多因素主要在基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)APP的產(chǎn)生，也可以在轉(zhuǎn)錄后對血漿蛋白進(jìn)行糖基化修飾。在諸多炎癥相關(guān)因子中，IL-6為最主要的細(xì)胞因子，參與絕大多數(shù)APP產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，大量研究表明，IL-6對APP產(chǎn)生的調(diào)節(jié)隨炎癥性質(zhì)、部位不同而有所差異。第8頁/共52頁松節(jié)油可以刺激IL-6產(chǎn)生。將小鼠IL-6基因去除后，用松節(jié)油刺激該小鼠，APP產(chǎn)生較正常對照小鼠明顯減少。而脂多糖（LPS）刺激后，APP產(chǎn)生與正常對照小鼠無明顯區(qū)別，推測LPS可以通過刺激其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生介導(dǎo)APP產(chǎn)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如果將小鼠IL-1β基因去除，松節(jié)油刺激后APP產(chǎn)生同樣受到明顯抑制，這提示松節(jié)油刺激IL-6產(chǎn)生，但這一作用需要IL-1β的共同參與。第9頁/共52頁急性時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)升高速度不同。C反應(yīng)蛋白和α1抗糜蛋白酶首先升高，12小時(shí)內(nèi)α1酸性糖蛋白也升高，然后α1抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白、C4和纖維蛋白原升高，最后C3、銅藍(lán)蛋白也升高。這些急性時(shí)相反應(yīng)蛋白質(zhì)通常在2-5天內(nèi)達(dá)到峰值，對其檢測有助于對炎性反應(yīng)的監(jiān)測和對治療反應(yīng)的判斷，尤其是那些升高最早和最多的蛋白質(zhì)。第10頁/共52頁C-reactiveprotein

人類C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是在感染和組織損傷時(shí)血漿濃度快速、急劇升高的主要的急性期蛋白。第11頁/共52頁

早在1930年，Tillett和Francis首次在急性大葉性肺炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)一種能在Ca2+存在時(shí)與肺炎球菌細(xì)胞壁中的C－多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)的物質(zhì)。1941年，Avery等測知它是一種蛋白質(zhì)，故稱為C反應(yīng)蛋白(CRP)。第12頁/共52頁1944年，Jones將其作為臨床風(fēng)濕熱診斷標(biāo)準(zhǔn)的次要指標(biāo)之一。后來，人們在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都測到了CRP，于是人們認(rèn)為，CRP是組織損傷的一種非特異性反應(yīng)。第13頁/共52頁CRP的生物學(xué)特點(diǎn)和生理效應(yīng)

CRP由肝細(xì)胞合成，在人的血清、腦脊液、胸腹水等多種體液中均可測出CRP不耐熱，66度30分鐘即可被破壞CRP分子量為105500D，1950年CRP被純化并形成結(jié)晶，用電子顯微技術(shù)和X射線衍射技術(shù)探索CRP蛋白結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)CRP由含有五個(gè)相同的未糖基化的多肽亞單位組成，每個(gè)亞單位含有206個(gè)氨基酸，這些亞單位間通過非共價(jià)鍵連結(jié)成環(huán)狀的五聚體，并有一個(gè)鏈間二硫鍵。第14頁/共52頁

其他動(dòng)物類的CRP與人CRP的氨基酸序列有驚人的相似性，因而，人們認(rèn)為CRP是最守舊的蛋白質(zhì)，對物種的生存有重要意義。第15頁/共52頁

近年來研究證實(shí)，CRP與人類IgG的重鏈第三恒定區(qū)

(CH3)的氨基酸排列順序非常相似，與補(bǔ)體C1和某些HLA(humanleukocyteantigen)

的氨基酸排列順序也有相似之處。提示CRP與IgG、C1和HLA具有共同起源。第16頁/共52頁CRP具有與IgG和補(bǔ)體相似的調(diào)理和凝集作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬，刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)及其它免疫調(diào)節(jié)功能。

第17頁/共52頁CRP能與磷脂酰膽堿、脂蛋白、脂多糖、染色質(zhì)、半乳糖、膽固醇等多種配體結(jié)合。這些配體是細(xì)菌、真菌或人類細(xì)胞的成分。當(dāng)這些物質(zhì)由入侵微生物或受到損傷的自身細(xì)胞釋放出來時(shí),CRP就可通過Ca++或其本身的陽離子結(jié)合部位與之結(jié)合，經(jīng)過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，清除外來致病因子及損傷細(xì)胞，為組織修復(fù)創(chuàng)造條件。另外，CRP還能與T細(xì)胞結(jié)合，通過后者調(diào)節(jié)免疫；也能抑制血小板聚集等。第18頁/共52頁一般認(rèn)為，CRP是機(jī)體防御系統(tǒng)中的一員第19頁/共52頁超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）CRP和hsCRP在化學(xué)本質(zhì)上無區(qū)別，是同一種物質(zhì)，只是檢測方法的下限不同。檢驗(yàn)科采用免疫增強(qiáng)比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度（檢測低限為0.005~0.10mg/L），這些方法所進(jìn)行測定的CRP稱為超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）。第20頁/共52頁hsCRP的意義

CRP是炎癥標(biāo)志物，在發(fā)熱性疾病、各種炎癥狀態(tài)和創(chuàng)傷時(shí)，血清CRP水平會(huì)明顯增高。長期以來，臨床常以健康群體CRP的95%參考值上限判斷患者有無明顯的感染性炎癥。但是，高靈敏度CRP（Hs-CRP）檢測方法的開發(fā)和應(yīng)用研究結(jié)果表明，原先認(rèn)為是正常水平的血清CRP（例如＜3mg/L）卻同未來的心血管病的發(fā)生密切相關(guān)。第21頁/共52頁

大量研究資料表明，動(dòng)脈粥樣化的血栓形成除了是脂肪堆積過程外，也是一個(gè)慢性炎癥過程，而CRP是動(dòng)脈粥樣化的血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物。CRP對心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和行經(jīng)皮血管成形術(shù)患者，具有預(yù)測心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和死亡危險(xiǎn)的作用。第22頁/共52頁hsCRP主要用于診斷和預(yù)測心血管事件的發(fā)生、發(fā)展。在過去的10年中，已有20多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究指出hsCRP濃度與將來罹患心肌梗死、中風(fēng)、代謝綜合征、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)間均具有獨(dú)立相關(guān)性。第23頁/共52頁C反應(yīng)蛋白的臨床應(yīng)用CRP與hs-CRP正常參考值：來自于第24頁/共52頁CRP與hs-CRP正常參考值針對感染和炎癥反應(yīng)而言，C反應(yīng)蛋白（CRP）正常參考值≤10mg/L。兒童和成年人90%＜3mg/L，99%＜10mg/L。CRP10~99mg/L提示局灶性或淺表性感染，≥100mg/L提示敗血癥或侵襲性感染等嚴(yán)重感染。敏感性達(dá)

100%。新生兒細(xì)菌性感染：一般新生兒血清CRP水平＜2mg/L，大于此值即與細(xì)菌感染有關(guān)。第25頁/共52頁

用于心血管疾病危險(xiǎn)性評估時(shí)：

一般認(rèn)為，hs-CRP＜1.0mg/L為低危險(xiǎn)性；1.0～3.0mg/L為中度危險(xiǎn)性；hs-CRP＞3mg/L為高度危險(xiǎn)性。部分研究報(bào)道hs-CRP＞3.0mg/L作為預(yù)測心臟意外發(fā)生指標(biāo)的敏感性為90%，特異性為82%。CRP與hs-CRP正常參考值第26頁/共52頁CRP與hs-CRP的臨床意義第27頁/共52頁CRP與感染性疾病1.感染的診斷和鑒別:CRP在感染發(fā)生后6～8h即開始升高,24～48h達(dá)到高峰,高峰值可達(dá)正常的數(shù)百倍,在感染消除后其含量急驟下降,一周內(nèi)可恢復(fù)正常。而在病毒感染時(shí)CRP升高的水平較低（除了一些嚴(yán)重侵襲導(dǎo)致組織損傷的病毒，如腺病毒、皰疹病毒），這為疾病早期感染類型的鑒別提供了極其重要的依據(jù)。雖然CRP不能準(zhǔn)確地用于區(qū)分感染的病原，但結(jié)合臨床表現(xiàn)、其它化驗(yàn)檢查及對治療的反應(yīng)，對臨床的診斷是有一定幫助的。第28頁/共52頁

SasakiK等一項(xiàng)用CRP與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的研究表明：在細(xì)菌感染的急性期,CRP

顯著升高,寡聚腺苷合成酶正常；在病毒感染時(shí)CRP

水平正?；蜉p微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。據(jù)此,可以將CRP

與寡聚腺苷合成酶比值的10倍作為一個(gè)鑒別指標(biāo),在細(xì)菌感染時(shí)該指標(biāo)為3.9～50,而病毒感染時(shí)明顯降低為0～0.9。這個(gè)指標(biāo)可以在發(fā)病最初的5d內(nèi)測定,從而區(qū)分感染的類型。第29頁/共52頁2.病情的監(jiān)測:CRP在疾病發(fā)作6h含量即迅速升高,持續(xù)時(shí)間與病程相當(dāng),一旦疾病恢復(fù),CRP含量迅速下降,對臨床有一個(gè)先驅(qū)的預(yù)報(bào)作用。若CRP持續(xù)升高或再度回升,提示必須予以重視。因此,在病程中作一系列的CRP測定,對觀察病情是否加重、及早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥及治療監(jiān)控等提供了有價(jià)值的信息。第30頁/共52頁

此外，

CRP水平反映炎癥的程度，CRP水平越高，提示機(jī)體炎癥反應(yīng)越劇烈，對機(jī)體的損傷越大。第31頁/共52頁3.確定抗生素的療效以及及是否有合并癥

出現(xiàn):CRP在確定抗生素的療效方面也發(fā)揮了作用。治療有效時(shí)CRP降低。挪威的一個(gè)研究小組對感染A型溶血性鏈球菌的11例咽炎確診病例進(jìn)行了抗生素治療,并同時(shí)記錄其治療前、治療后1、2、3d的CRP水平、體溫和咽痛減輕程度等指標(biāo)。結(jié)果顯示,與治療前相比,治療后的1、2、3dCRP分別下降34.1%、60.1%和75.3%,并且,CRP降低的程度與癥狀的減輕和治療后的天數(shù)明顯相關(guān)(P<0.01)。如治療無效，C-反應(yīng)蛋白可維持在高濃度水平；感染加劇，則其濃度還會(huì)上升。第32頁/共52頁CRP與自身免疫性疾病自身免疫性炎性反應(yīng)患者CRP升高多在正常值數(shù)十倍以上，最高者達(dá)80倍。自身免疫性炎性反應(yīng)患者CRP升高較慢，大部分患者需數(shù)日達(dá)峰值，持續(xù)2周或更長時(shí)間，個(gè)別可達(dá)數(shù)月。在自身免疫性疾病患者，尤其是疾病活動(dòng)期CRP濃度升高很快。第33頁/共52頁各種自身免疫性疾病CRP增高程度亦有不同，其中的有關(guān)機(jī)制，還有待進(jìn)一步探討。在研究中發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，其疾病的嚴(yán)重程度與CRP相關(guān)性最好。該疾病的早期和活動(dòng)期，CRP含量明顯增加，與紅細(xì)胞沉降率增快、類風(fēng)濕因子含量的升高呈平行關(guān)系。并且CRP的升高比紅細(xì)胞沉降率升高出現(xiàn)的更早、同時(shí)消失的也更快。其含量高低提示著病情的緩解、活動(dòng)與療效。所以可以通過測定CRP濃度，并結(jié)合紅細(xì)胞沉降率及其他免疫指標(biāo)用來判斷該病的病程。與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相反的是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無論病情嚴(yán)重程度如何，CRP僅輕中度升高或不高。第34頁/共52頁血清CRP＜10mg／L有利于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和骨關(guān)節(jié)炎的診斷，CRP＞10mg／L則有利于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的診斷。SLE患者CRP顯著升高強(qiáng)烈提示并發(fā)了細(xì)菌感染，而與病情活動(dòng)程度無關(guān)。第35頁/共52頁CRP與高血壓患者的關(guān)系

高血壓患者CRP水平顯著高于健康人，提示高血壓患者血管內(nèi)皮損傷，動(dòng)脈壁存在炎性反應(yīng)。隨著血壓水平升高，CRP濃度也升高，I、Ⅱ級高血壓之間CRP濃度差異無顯著性，但I(xiàn)、Ⅱ級與Ⅲ、Ⅳ級比較差異均有顯著性，提示CRP濃度可相應(yīng)反映高血壓患者血壓水平。第36頁/共52頁CRP與腦血管疾病的關(guān)系

急性腦血管疾病發(fā)病早期血清CRP水平明顯升高，病情輕、中、重的程度不同，其CRP的水平也有其顯著性的差異，并隨病情加重而逐漸升高。CRP水平高的腦出血、腦梗死范圍較大，病灶多累及腦干、腦室，易出現(xiàn)水腫，易導(dǎo)致腦疝形成及多臟器衰竭死亡。第37頁/共52頁CRP與2型糖尿病之間的關(guān)系CRP與2型糖尿病關(guān)系非常密切。研究揭示，CRP在新發(fā)現(xiàn)的糖尿病或已診斷為糖尿病的患者中明顯升高，而在非糖尿病或僅伴有空腹血糖異常者中正常。糖尿病患者無論是治療前還是治療后，血清CRP水平均較健康人為高，CRP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，同時(shí)也可作為比尿蛋白更為敏感的預(yù)測糖尿病血管并發(fā)癥的有用指標(biāo)，CRP在2型糖尿病的臨床應(yīng)用前景值得重視。第38頁/共52頁CRP與心血管疾病

常規(guī)CRP檢驗(yàn)方法可在感染或組織損傷時(shí)檢測出（CRP>10mg/L）,但是,不能很好地檢測出低水平(0.1～10mg/L)的CRP變化。該水平的CRP與心血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系,所以日益受到研究者的關(guān)注。隨著一些高靈敏度檢測方法的出現(xiàn),低水平的CRP

也可以被檢測出來,由于應(yīng)用的檢測方法具有較高的靈敏度,因此,這個(gè)水平的C-反應(yīng)蛋白又被稱為超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)第39頁/共52頁

hsCRP對未來心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)程度的預(yù)測:

近年來,通過很多前瞻性研究,已經(jīng)對hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)性方面的作用有所認(rèn)識(shí)。第40頁/共52頁RidkerPM等報(bào)道,在無明顯癥狀的健康男性中,CRP的升高程度與初次發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性呈正相關(guān),hsCRP濃度處于高值的那部分人群未來發(fā)生中風(fēng)、心肌梗死、周圍血管疾病的危險(xiǎn)分別是低值的2倍、3倍和4倍。并且證實(shí)不受吸煙因素的影響而獨(dú)立于冠心病的其他危險(xiǎn)因子之外。第41頁/共52頁RidkerPM等的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,hsCRP對于女性也是一個(gè)強(qiáng)有力的未來心血管發(fā)病的預(yù)測因子，CRP與冠心病的相關(guān)性最為密切(高水平人群的相對危險(xiǎn)性是低水平人群的4.1倍），對于即使沒有高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病或冠心病家族史的女性,hsCRP的預(yù)測作用也很強(qiáng).第42頁/共52頁hsCRP對于急性冠脈綜合征的診斷也有十分重要的作用。不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高的心肌梗死患者有hsCRP升高,則未來可能會(huì)發(fā)生各種不利事件,如心絞痛的再發(fā)、ST段抬高的心肌梗死或冠心病引起的死亡。在嚴(yán)重不穩(wěn)定型心絞痛患者短期隨訪中,預(yù)測嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生,CRP較ST段的壓低更具有特異性。第43頁/共52頁Marrow等對630例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，入院后14天死亡的不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者血漿CRP為7.21mg／L，而存活者為1.29mg／L，且＜1.55mg／L患者無1例死亡。歐洲研究，觀察了2000例心絞痛患者的CRP水平，2年后發(fā)現(xiàn)，血漿CRP水平增高者較正常者發(fā)生非致死性心肌梗死或猝死要高1.81倍。而且，血漿CRP的濃度大于3.6mg／L時(shí)冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)性增加兩倍。第44頁/共52頁CRP和燒傷

CRP水平和燒傷面積、深度和感染程度有關(guān)，根據(jù)CRP含量可以估計(jì)病人的感染和組織破壞程度。第45頁/共52頁CRP與外傷在急性外傷及外傷手術(shù)后繼發(fā)感染的診斷中，

CRP可作為并發(fā)癥的出